IN ICU CLINICAL PRACTICE
Capítulo 4- Infecção grave e posologia antibiótica Resumo
5. Estudo clínico
caracterização da PK dos antibióticos nos doentes críticos, a existência de informação dispersa e muitas vezes obtida num número muito pequeno de doentes, foi realizada uma revisão sistemática dos estudos publicados sobre a PK dos β-lactâmicos nesta população.
João Gonçalves Pereira, Pedro Póvoa. Antibiotics in Intensive Care Unit – A Systematic Review of the Pharmacokinetics of β-Lactams. Critical Care 2011, 15:R206.
Artigo publicado no Critical Care (editor: Prof J.L.Vincent; fator de impacto 4.6) classificado como “highly accessed”. Nomeado para Faculty of 1000 (Post- Publication Peer Review) F1000 (article factor – 6)
Este estudo foi feito em 2011 com recurso ao motor de busca PubMed. Foram selecionados os artigos publicados entre Janeiro de 1966 e Dezembro de 2010. Em complemento desta estratégia, foi revista a bibliografia de todos os artigos selecionados bem como das revisões publicadas até à mesma altura referentes a esta temática, de forma a identificar o máximo número de artigos com informação sobre este tema.
No estudo foram usados os seguintes termos de busca: (‘antibiotic’ or ‘carbapenem’ or ‘penicillins’ or ‘cephalosporins’), and (‘intensive care’ or ‘critically ill’ or ‘critical care’ or ‘severe sepsis’ or ‘septic shock’), and (‘pharmacokinetics’ or ‘pharmacodynamics’). A pesquisa foi limitada a artigos publicados em língua inglesa que descrevessem as características PK de antibióticos β-lactâmicos em doentes sépticos críticos, quando utilizados em indivíduos infectados, com intenção terapêutica. Foram excluídos os estudos referentes a profilaxia antibiótica, casos clínicos e ensaios de PK em indivíduos sem infecção.
Nesta análise foram igualmente excluídos os estudos que avaliaram doentes a receber substituição renal pois, nestes doentes, a PK é fundamentalmente dependente da técnica de depuração e não da própria doença crítica. Para ser possível a análise conjunta dos estudos, optou-se por selecionar apenas aqueles que se referissem a 1
antibiótico que fosse estudado em pelo menos 6 publicações diferentes.
O estudo da PK centrou-se na avaliação do Vd e da Cl por serem as características PK que mais influenciam a concentração dos antibióticos e que mais alteradas estão na doença crítica.
Foram identificados 71 estudos dos quais 57 foram selecionados, de acordo com os critérios referidos acima. Estes 57 estudos abordavam as características PK in vivo de 6 antibióticos β-lactâmicos diferentes: dois carbapenemos (meropenem e imipenem), 3 cefalosporinas (ceftazidima, cefepime e cefpirome) e uma penicilina (piperacilina- tazobactam).
A análise efetuada permitiu confirmar a ideia prévia de que o Vd e a Cl estão habitualmente duas a três vezes aumentados nos doentes críticos. No entanto, este estudo permitiu também excluir qualquer correlação entre esta variação e as características clínicas ou laboratoriais dos indivíduos doentes. A PK dos β- lactâmicos é largamente imprevisível nos doentes sépticos graves, tal e qual a sua curva concentração-tempo e, logo, a sua eficácia.
Esta análise também incluiu estudos que avaliaram a penetração tecidular dos β- lactâmicos (quer por microdiálise quer através dos fluidos). Demonstrou-se que esta é também habitualmente inferior ao descrito (ou medido) em voluntários, embora nenhum estudo referisse correlação entre esta baixa concentração tecidular e a eficácia clínica. Em alguns dos trabalhos revistos foram desenvolvidos modelos de PK para calcular a probabilidade de eficácia de diferentes posologias antibióticas usadas na prática clínica, de acordo com os objetivos PK/PD (probability of target attainment, PTA). Para estes modelos consideraram-se as CIMs dos agentes efectivamente isolados ou, em alternativa, o limiar de sensibilidade da Pseudomonas aeruginosa. De acordo com esta metodologia, a perfusão prolongada e a PC dos antibióticos β-lactâmicos aumentaram sempre a PTA. Nenhum estudo demostrou correlação entre a concentração sérica (ou o T>MIC) e os resultados clínicos, quer a duração do internamento, a necessidade de ventilação invasiva ou a mortalidade.
Neste trabalho foram identificadas limitações dos estudos de PK que dificultam a sua análise e as conclusões:
1. Na generalidade dos estudos foram incluídos poucos doentes (menos de 20) e habitualmente pouco graves;
2. Muitas das infeções estudadas estavam mal documentadas, não havendo isolamento microbiológico ou, mesmo quando este existia, determinação da CIM. As CIMs reais, quando referidas, eram habitualmente inferiores às usadas nos modelos populacionais (os limiares superiores de sensibilidade);
3. Foram muitas vezes excluídos doentes com alterações ligeiras a moderadas da função renal, mesmo que não submetidos a técnicas de substituição renal, embora essa população seja largamente representativa da população crítica;
4. Os alvos PK/PD foram definidos de forma arbitrária e empírica, não sendo clara a sua correlação com os resultados clínicos. Vários estudos não referem sequer esses mesmos resultados clínicos;
5. A variabilidade da PK ao longo do tempo de terapêutica é analisada de forma pouco frequente, sendo apenas realizada uma avaliação, geralmente no início da terapêutica;
6. Na maioria dos estudos não é determinada a Fu, sendo por vezes assumida uma percentagem fixa para todos os doentes.
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Artigo 3
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