Epidemiologia das Infecções em TCTH

Nas últimas décadas, a epidemiologia de isolados bacterianos nas infecções da corrente sanguínea em paciente neutropênico febris tem passado por constante mudança. A partir da evolução dos pacientes neutropênicos febris durante a década de 70, observou-se que os microrganismos mais prevalentes das infecções no início da década eram 70% compostos por Gram negativos (Viscoli et. al.,1994).

Durante os anos 1980 e 1990, os microrganismos Gram positivos, surgem demonstrando um aumento na prevalência de bactérias Gram positivas, provavelmente devido ao aumento do uso de cateteres venosos, que permitiu assim a colonização e a infecção pela microbiota da pele, como Staphylococcus spp., e o uso de profilaxia sistêmica por fluoroquinolonas, que facilitaram a entrada da flora intestinal (Viscoli et. al.,1994; Zinner, 1999; Wisplinghoff et. al., 2003). Outro fator envolvido é o uso de agentes quimioterápicos com maior ação citotóxica, o que leva a um dano extenso das mucosas e permite a translocação bacteriana de agentes como Streptococcus viridans e Enterococcus spp. (Picazo, 2004; Bodey et. al., 1966; Ramphal, 2004; Viscoli et. al., 2002; Pizzo, 1999).

No decorrer destas décadas, o panorama dos agentes etiológicos responsáveis pelas infecções modifica-se e passam a predominar as bactérias

Gram positivas como os principais agentes isolados nestes pacientes (Pizzo, 1984; Schimpff, 1985; Pizzo et. al., 1986; Rubin et. al., 1988).

Atualmente, os Staphylococcus coagulase negativo, continuam sendo o isolado mais comum em hemocultura. No entanto, tem sido observado em vários centros o surgimento de infecções por Enterobacteriaceae, principalmente

Escherichia coli e Klebsiella spp., e patógenos Gram negativos não

fermentadores, como Pseudomonas aeruginosa e S. maltophilia. Em particular, espécies Gram negativas resistentes aos antimicrobianos estão causando um número crescente de infecções em pacientes neutropênicos febris. As espécies de Klebsiella spp. e E. coli com aquisição de genes codificadores de enzimas β-lactamase de espectro ampliado (ESβL), frequentemente mostram uma ampla resistência a uma gama de β-lactâmicos. Esses produtores de ESβL são susceptíveis aos carbapenens, porém, o seu uso pode induzir a seleção de bactérias com padrões de resistência ainda maiores. Dessa forma, a utilização de carbapenens aumenta o risco de infecções por espécies de Klebsiella spp. e

P. aeruginosa produtoras de carbapenemases, que são resistentes aos

carbapenens e a outras classes de antibióticos. Este fenômeno pode representam um problema devastador, com a disseminação de infecções por espécies Gram negativas multirresistentes, considerando-se também que as drogas recentemente adicionadas ao arsenal antibacteriano são orientadas principalmente contra bactérias Gram positivas (Cattaneo et. al., 2008; Oliveira

et. al., 2007; Aubron et. al., 2005; Morris et. al., 2008; Weinstock et. al., 2007;

Wang et. al., 2011; Chong, et. al., 2011; Gudiol, et. al., 2011; Arnan, et. al., 2011; Gudiol, et. al., 2010; Trecarichi, et. al., 2009 e Trecarichi, et. al., 2011).

Um estudo realizado por Cordonnier e colaboradores (2003) relacionou os fatores de risco associados à infecção por cocos Gram positivos em pacientes neutropênicos febris e identificou que os fatores relacionam-se com terapias com

altas doses de citarabina, uso de inibidores de bomba de prótons, descontaminação do trato gastrintestinal com antibiótico colimicina e a presença de calafrios. Os autores concluíram que as infecções por cocos Gram positivos devem originar-se do trato gastrintestinal, e assim o uso de drogas que modificam o pH gástrico, favorece o crescimento e aumento do risco de translocação bacteriana no paciente com prévia alteração na integridade da mucosa.

A bacteremia por cocos Gram positivos, também foi correlacionada por outros autores com a colonização das mucosas e mucosite, e os principais patógenos são Staphylococcus coagulase negativo (SCoN) e Streptococcus

viridans (Paganini et. al., 2003; Bochud et. al., 1994; Costa et. al., 2006). A

mucosite é também descrita como fator de risco para ICS causadas por

Enterococcus spp. resistentes à vancomicina em pacientes com câncer

(Kuehnert et. al., 1999).

Recentemente alguns centros observaram um aumento na proporção de bactérias Gram negativas como causadoras de ICS em pacientes neutropênicos, talvez pela suspensão da profilaxia por quinolonas ou pelo aparecimento de resistência aos antimicrobianos entre estes agentes (Collin et. al., 2001; Ramphal, 2004; Viscoli & Castagnola, 2002).

Um estudo prospectivo em um centro de câncer espanhol realizado em adultos durante o período de 2006-2009 mostrou que cerca de 50% das bacteremias eram causadas por bacilos Gram negativos e 14% deles eram bactérias multirresistente. O mecanismo de resistência mais frequente foi produção ESβL (45%), principalmente em E. coli, seguido de hiperprodução de cefalosporinase tipo AmpC (24%) (Gudiol et. al., 2011). Os pacientes com bacteremias por bacilos Gram negativos multirresistente receberam

antibióticoterapia inicial inadequada (69% versus 9%, p <0,001), e o tempo para terapia adequada (após 48 horas) foi maior neste grupo (Gudiol et. al., 2011).

Uma taxa muito elevada de bactérias Gram negativas resistentes isoladas em pacientes com doenças hematológicas malignas foi observada em um estudo italiano (Trecarichi et. al., 2009). Guidol e colaboradores observou que dos 62 episódios de bacteremia causadas por E. coli, a produção de ESBL e resistência às fluoroquinolonas foram 41,9% e 62,9%, respectivamente. A taxa global de mortalidade de 30 dias foi de 21%, e os preditores significativos de mortalidade foram para terapia antimicrobiana inicial inadequada, na infecção por isolados produtores de ESβL isolados e neutropenia prolongada (Gudiol et. al., 2011).

Um estudo prospectivo de infecções em centros italianos realizados em os pacientes adultos com diagnóstico de doenças hematológicas malignas iniciadas em 2009 mostrou que as bacteremias por P. aeruginosa foram 71% multirresistentes. Em particular, a percentagens de resistência aos carbapenens (Imipenem e meropenem), anti-pseudomonas cefalosporinas (Ceftazidima e cefepime), amicacina e ciprofloxacina foram 60%, 42%, 50% e 66%, respectivamente. Enquanto, que a percentagem de resistência à piperacilina foi de 24%. A mortalidade em até 30 dias após a primeira hemocultura positiva ocorreu em 40% das bacteremias por P. aeruginosa multirresistentes e em 9% dos não multirresistentes. Em uma análise multivariada, a terapia antibacteriana inicial inadequada foi independentemente associada com a mortalidade (p=0,006) (Trecarichi et. al., 2011).

Em um estudo realizado por Quental e colaboradores (2006) em um Hospital São Paulo, de julho de 2003 à de julho de 2005, foram observados 167 episódios de ICS em 107 pacientes. A maioria (67,3%) apresentou apenas um episódio de ICS. Sessenta e três (58,9%) pacientes pertenciam ao sexo

masculino. Em relação à doença hematológica de base, o diagnóstico mais prevalente foi Leucemia Mielóide Aguda (LMA), seguido de Mieloma Múltiplo (MM) e Linfoma não Hodgkin (LNH). Em 31 episódios (18,6%) os pacientes haviam sido submetidos ao TMO.

O estudo reportou que em 93 (55,7%) dos episódios de ICS os pacientes apresentavam neutropenia. Em 82% dos episódios de ICS os pacientes apresentaram febre ou hipotermia, e 70,7% mostrou sepse clinicamente comprovada. Leucocitose ou leucopenia estavam presentes em 68,3% dos episódios. A mortalidade após uma semana da última hemocultura positiva foi 31,8% (34 pacientes) e após 30 dias foi 59.8% (64 pacientes). A maior mortalidade foi relacionada à Pseudomonas spp. com 29 episódios, 13 (44,8%) foram a óbito em sete dias, sendo todos resistentes a carbapenens, e cinco foram a óbito em 30 dias (17%), sendo dois resistentes a carbapenens (Quental

et. al., 2006).

Um estudo clínico prospectivo e de vigilância microbiológica realizado no hospital do câncer do Rio de Janeiro avaliou pacientes pós TCTH em 859 episódios de ICS. A mortalidade geral foi de 25% e a idade média foi de 43 anos. Os doentes com neoplasias hematológicas malignas subjacentes foram responsáveis por 38,2% dos episódios. No total de 1039 microrganismos foram isolados 56% de bacilos Gram negativos, 32% de Gram positivos e 10% de fungos. Os microrganismos Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli foram produtoras de β-lactamase ESβL 37,8% e 8,9%, respectivamente. Altas taxas de resistência a ceftazidima foram detectados em Acinetobacter spp. (40%) e

Enterobacter spp. (51,2%). Os microrganismos E. coli, K. pneumoniae e P.

aeruginosa foram isoladas, mais frequentemente, em pacientes com

neutropenia. Os SCoN predominaram em 73,2% das ICS por Gram positivos. A resistência à oxacilina foi detectada em 18,7% dos Staphylococcus aureus e em

77,5% dos SCoN. Entre os isolados de Candida spp, 79% foram Candida não

albicans, principalmente Candida tropicalis e Candida parapsilosis. (Velasco et. al., 2004).

Em infecções fúngicas, especialmente aquelas causadas por espécies de

Candida spp. e Aspergillus spp., historicamente representam uma das principais

causas de morte em pacientes com câncer, especialmente após a quimioterapia intensiva e recebimento de TCTH (Maschmeyer, 2011; Pagano et. al., 2007; Pagano et. al., 2006). Estudos reportaram episódios de candidemia em 33% dos pacientes submetidos a cirurgias não transplante e 17% em doenças hematológicas malignas (9,8%) e em receptores de TCTH (2,9%). As Candida não-albicans representaram a grande maioria dos isolados, sendo que 72,6% dos isolados foram provenientes de pacientes com malignidades hematológicas, 77,6% em TCTH e 52,4% em tumores sólidos (Horn et. al., 2009; Neofytos et.

al., 2009). Outros estudos reportaram que os microrganismos mais frequentes

em infecções fúngicas em TCTH foram Aspergillus spp. causando na maioria a aspergilose invasiva (59%), seguido por Candida spp. (25%) e outros (14%) (Neofytos et. al., 2009).