Estadiamento histológico da DIPID

Os aspectos histopatológicos da DIPID são classificados em estádios distintos, que vão orientar a terapêutica e o prognóstico da doença. Três classificações são descritas na literatura, sendo o estadiamento proposto por Galian et al.92 o utilizado pela maioria dos autores e será descrito a seguir85,159,166,139,200,206,208,230,255.

Estádio histológico A

As alças do intestino delgado com freqüência têm aparência externa normal, mas mostram-se difusa e moderadamente espessadas à palpação. A mucosa revela espessamento grosseiro e perda do padrão circular das pregas. Pequenos nódulos que distorcem a arquitetura da mucosa podem estar presentes. Essas alterações são mais exuberantes nas porções proximais do intestino delgado. Os linfonodos mesentéricos podem estar discretamente aumentados ou formar grandes massas19,43,92,139,175,208,255,256.

Na lâmina própria da mucosa intestinal observa-se denso e homogêneo infiltrado de células plasmáticas maduras e células linfoplasmocitárias de aparência benigna. Outros tipos celulares como linfócitos, polimorfonucleares, principalmente eosinófilos e mastócitos, bem como fibroblastos, estão presentes em freqüência menor e localizam-se nas porções mais profundas. Aspecto importante observado na biópsia transmural é a localização do infiltrado, que está restrito à lâmina própria, com poucas células plasmáticas na superfície da submucosa.

Esse infiltrado leva a distorção do padrão vilositário, com alterações que vão desde atrofia parcial, com vilos alargados, a atrofia total. As alterações das vilosidades são mais acentuadas no duodeno e jejuno proximal e mostram paralelismo com o grau de infiltração da lâmina própria. Os enterócitos variam de aspecto semelhante ao normal à forma cuboidal, com núcleo central, borda em escova pobremente visível e citoplasma eosinofílico. Pode existir aumento dos linfócitos intra-epiteliais. As criptas possuem aspecto morfológico normal, mas achado constante e marcante é a escassez e aumento da distância entre elas19,43,85,92,139,159,166, 175,200,208.

Os linfonodos mesentéricos encontram-se infiltrados pelo mesmo padrão celular observado na mucosa intestinal, podendo ou não haver discreta desorganização na sua arquitetura. Em freqüência menor, o fígado pode apresentar-se infiltrado por células plasmáticas maduras e linfócitos. O infiltrado localiza-se principalmente nos espaços portais; no entanto, pequenos nódulos formados por células plasmáticas maduras podem ser encontrados no interior dos lóbulos hepáticos. Raramente, órgãos como cólon e estômago, podem apresentar infiltração semelhante à observada no intestino delgado. A medula óssea encontra-se sem alterações.

Por meio da microscopia eletrônica pôde-se observar que as células do epitélio intestinal e das criptas apresentam em algumas áreas rarefação e encurtamento das microvilosidades e numerosos corpos intracitoplasmáticos, lembrando o aspecto de lisossomas ou peroxissomas. As células plasmáticas na lâmina própria têm aspecto habitual, com núcleo oval, regular e grumos periféricos de cromatina. O nucléolo é freqüentemente observado. Complexo de Golgi e retículo endoplasmático rugoso são bem desenvolvidos, com cisternas concêntricas e paralelas à membrana plasmática. Estas, geralmente, encontram-se distendidas e contêm quantidades menores ou maiores de material homogêneo. Nenhuma glicoproteína foi identificada através do método de Thiery, no material estudado por Galian et al.92. Há certa rarefação de mitocrôndrias63,73,74,92,117,197,245,265.

Estágio histológico B

As alças intestinais exibem aspecto macroscópio semelhante ao observado no estádio A. Entretanto, o espessamento mucoso torna-se mais evidente e os nódulos mais exuberantes. Lesões ulceradas, às vezes profundas que levam a perfuração intestinal têm sido descritas. A aparência dos linfonodos mesentéricos é semelhante ao descrito para o estádio A19,43,75,92,139, 175,208,255,256.

No epitélio intestinal predomina atrofia vilar, com enterócitos cuboidais. O infiltrado da lâmina própria é muito denso, possui caráter invasivo e é formado por células linfoplasmocitárias maduras, que habitualmente se localizam na superfície do epitélio. No entanto, maior população celular presente nesse estádio, é representada pelas células linfoplasmocitárias atípicas, centrocyte-like cells, que ocupam preferencialmente as

camadas mais profundas da mucosa, sobretudo a submucosa e muscular. Essas células, além de se encontrarem dispostas isoladamente, podem se agrupar em pequenas ilhas, ou mesmo formarem nódulos, dando origem ao infiltrado linfóide nodular da mucosa. A profundidade do infiltrado varia muito ao longo do intestino. Em algumas áreas, pode permanecer confinado à mucosa, exibindo herniações para submucosa superficial, enquanto em outras, invadem a muscular e serosa, chegando perfurar o segmento intestinal. As

centrocyte-like cells podem invadir criptas intestinais, formando lesão linfoepitelial, que é

observada com relativa freqüência nesse estádio da doença19,43,85,92,139,159,166,175,200,208.

O mesmo padrão celular descrito no intestino é encontrado infiltrando os linfonodos e ocasionando completa subversão de sua arquitetura. Em muitos casos, a gordura capsular e pericapsular é invadida e poucos centros germinativos são poupados. Os seios medulares e periféricos podem estar dilatados. No fígado, os espaços portais podem exibir o mesmo tipo de infiltrado presente na mucosa intestinal e lesões nodulares também podem ser encontradas.

A principal característica observada na microscopia eletrônica da mucosa intestinal nesse estádio, são células atípicas, caracterizadas por núcleos grandes e irregulares, contendo múltiplos nucléolos e cromatina marginal. No citoplasma, existe grande número de polissomos formando rosetas ou dispostos em pequenas cadeias. Poucas mitocôndrias estão presentes, bem como o retículo endoplasmático rugoso está praticamente ausente63,92,245,265.

Estágio histológico C

O intestino delgado encontra-se difusamente espessado, endurecido, sem apresentar, na maioria dos casos, massa tumoral circunscrita que, quando presente, localiza-se principalmente no jejuno. Úlceras podem ser observadas, bem como lesões estenosantes e dilatações pseudoaneurismáticas. Variação no tamanho dos linfonodos é descrita com linfonodos que vão de pequenos a grandes massas19,43,85,92,139,175,208,255,256.

A característica histológica mais marcante desse estádio é a transformação para linfoma de alto grau. A proliferação celular invade difusamente todas as camadas da parede intestinal. As células linfoplasmocitárias apresentam aspectos bizarros, freqüentemente são binucleadas e, algumas vezes, assemelham-se às células de Reed-Sternberg. Folículos reativos podem estar presentes em número variado e encontram-se colonizados pelas

centrocyte-like cells, quando em número maior, podem sugerir uma variante do linfoma

folicular19,43,85,92,139,153,159,166,175,200, 208.

Os linfonodos vão apresentar infiltração homogênea, pelas células com características semelhantes às observadas no intestino, levando a subversão total da arquitetura linfonodal. O fígado, baço e medula óssea, bem como cólon e estômago podem encontrar-se infiltrados pelo mesmo padrão celular presente na mucosa intestinal19,43,85,92,139,175,200.

Os aspectos observados na microscopia eletrônica mostraram-se semelhantes às descritas para o estádio B63,92,245,265.

O pleomorfismo celular encontrado nesse linfoma fez com que fossem classificados, ao longo dos anos, das mais variadas formas, como sarcoma imunoblástico, linfomas histiocítico, linfoma de células reticulares, dentre outros. Mais recentemente, em linfoma de baixo, intermediário e alto grau, linfoma de grandes células imunoblásticas ou linfoma do tipo plasmocitóide. Na atual classificação das neoplasias de origem hematopoéticas e linfóides proposta pela OMS, a DIPID e as doenças de cadeia pesada foram consideradas como variante extra-nodal e uma forma especial de linfoma MALT, originadas das células B da zona marginal110. Entretanto, essas classificações não são ideais, uma vez que se baseiam nas características dos linfomas nodais. A recente visão da sua origem MALT impõe a necessidade de mais estudos para melhor compreensão de sua histogênese e,

conseqüentemente, melhor maneira de classificá-

los12,13,19,24,42,61,72,85,92,109,110,122,139,157,159,166,175–177,208,229,256,274.

Característica importante da DIPID é o assincronismo das lesões, quanto ao grau de malignidade. Este, pode variar em segmentos diferentes de um órgão ou em diferentes órgãos, num mesmo indivíduo, no mesmo momento da doença.

Outros estadiamentos histológicos estão sumarizados nos Quadros 2 e 3.

Quadro 2 - Estadiamento histológico proposto pela Organização Mundial de Saúde para DIPID*

mucosa

(i) células plasmáticas

(ii) células linfoplasmocitárias

(b) Semelhante a (a) associada ao linfoma imunoblástico circunscrito, no intestino e/ou nos linfonodos

(c) Linfoma imunoblástico difuso com ou sem demonstrável infiltração linfoplasmocitária benigna

DIPID – Doença imunoproliferativa do intestino delgado, *WHO274

Quadro 3 - Estadiamento histológico proposto por Salem et al. para DIPID* Estádio

0 - Infiltrado linfoplasmocitário da mucosa (ILP) de aparência benigna, sem evidências de malignidade.

I - ILP e linfoma no intestino (Ii) ou nos linfonodos mesentéricos (In), mas não em ambos.

II - ILP e linfoma em ambos intestino e linfonodos mesentéricos III - Envolvimento de linfonodos retroperitoniais e/ou extra-abdominais IV - Envolvimento de tecidos não linfáticos descontínuos a lesão Desconhecido - estadiamento inadequado

DIPID – Doença imunoproliferativa do intestino delgado, *Salem et al227