Mudança no diagnóstico pela realização do estudo imuno-histoquímico

Setenta e seis pacientes dessa casuística foram analisados novamente levando-se em conta a imuno-histoquímica anterior e a recente; em 22 a imuno-histoquímica não foi realizada (blocos de parafina não-localizados). Os diagnósticos foram alterados ou mais especificados em alguns casos. O diagnóstico mudou em oito crianças, 8,2% (casos número 17, 23, 38, 43, 49, 72, 82, 86), foi aperfeiçoado em 12 pacientes (12,2%: casos 3, 7, 14, 23, 35, 47, 59, 67, 79, 87, 96, 97), não mudou em 19 (19,4%) e manteve-se indeterminado em 37 crianças (37,7%), por não ser possível concluir o diagnóstico com a imuno-histoquímica em dois casos (19 e 98) ou por não haver mais de um exame para comparação (35 casos, 35,7%).

Quando foram considerados apenas os pacientes com a imuno-histoquímica completa, seis mudaram o diagnóstico (11,1%, casos número 17, 38, 43, 72, 80 e 82) e oito aperfeiçoaram-no (14,8%, casos número 7, 23, 47, 59, 67, 79, 87 e 97). Dez crianças (18,5%, casos número 12, 13, 24, 28, 37, 48, 51, 62, 68 e 89) não mudaram o diagnóstico (Tabela 29). Em um paciente não foi possível o diagnóstico de certeza, mesmo com a imuno-histoquímica completa (caso número 19). Em 29 (53,7%) a comparação em relação à mudança não foi realizada por haver somente um exame disponível.

Quando consideradas apenas as crianças com exame de imuno-histoquímica parcial, duas mudaram o diagnóstico (9,1%, casos número 49 e 86) e quatro aperfeiçoaram-no (18,2%, casos número 3, 14, 35 e 96). Nove pacientes não mudaram o diagnóstico (40,9%, casos número 2, 4, 10, 36, 52, 61, 73, 78 e 83). Para uma criança não houve conclusão do diagnóstico (caso número 98) e em seis não foi possível a comparação porque os pacientes não tinham dois exames disponíveis para serem comparados (casos número 9, 32, 40, 54, 55 e 64).

Tabela 29: Comparação entre a mudança no diagnóstico e a imuno-histoquímica completa ou parcial Mudança no diagnóstico Mudou Aperfeiçoou Não mudou Inconclusivo Não comparável Total Imuno-histoquímica Completa Parcial 6 (11,1 %) 8 (14,8 %) 10 (18,2 %) 1 (1,9 %) 29 (53,7 %) 54 (100 %) 2 (9,1 %) 4 (18,2 %) 9 (40,9 %) 1 (4,5 %) 6 (27,3 %) 22 (100 %)

7. DISCUSSÃO

“Porque o que deles se compadece os guiará e os conduzirá aos mananciais das águas. (Livro de Isaías 49:10b)”

7. DISCUSSÃO

O conhecimento do curso clínico de uma determinada doença é importante para que se possa responder a duas questões básicas: (1) qual a melhor conduta diante de uma determinada situação prática; (2) o que informar ao paciente ou aos seus familiares (SACKETT et al., 1985). Vários estudos têm analisados os fatores prognósticos relacionados com a sobrevida livre de eventos para crianças e adolescentes com neoplasias. A literatura é muito ampla em relação à LLA, considerada a neoplasia mais frequente na faixa etária pediátrica. Entretanto, para os LNH, poucos dados são disponíveis e a maioria dos estudos de fatores prognósticos apresenta pequeno número de pacientes. Outro problema encontrado é a falta de uniformidade na classificação histológica o que torna difícil a comparação dos resultados.

Em relação à LLA alguns fatores são classicamente conhecidos como fatores de bom prognóstico, após vários estudos em séries com grande número de pacientes, metodologia adequada, análise estatística impecável e reproduzido em diferentes populações. Vários estudos têm analisado o impacto da idade e sexo nas crianças e adolescentes com LLA (SATHER, 1986; CHESSELLS et al., 1998; PUI et al., 1999). Assim, melhor prognóstico para meninas quando comparado com meninos, é relatado para crianças e adolescentes com LLA (SATHER et al., 1981; PUI et al., 1999). Entretanto, a importância do gênero tem diminuído com os regimes de tratamento mais agressivos (SATHER et al., 1981; PUI et al., 1999, 2004). A idade ao diagnóstico é um importante fator que interfere no prognóstico. Em quatro protocolos de tratamento consecutivos desenvolvidos no St Jude Children’s Research Hospital, no período de 1991 a 2006 com 847 crianças com LLA, crianças com idade entre um e nove anos, apresentaram melhor prognóstico que crianças com idade inferior a um ano e entre os adolescentes (PUI et al., 1998, 2001).

A contagem de leucócitos continua a ser considerada outro forte fator prognóstico. Número elevado de leucócitos ao diagnóstico é considerado como fator de mau prognóstico, principalmente em pacientes com LLA de célula B precursoras (LLA-B) (PUI et al., 1998, 2008). Na LLA de células T (LLA-T), número de leucócitos superior a 100.000/mm3 está associado ao risco aumentado de recaída para o SNC (PUI et al., 2006). Além disso, a presença de leucócitos acima de 400.000/mm3 aumenta o risco de leucostase, com todas as suas consequências como hemorragia pulmonar e no SNC (LOWE et al., 2005).

A avaliação da etnia como fator prognóstico da LLA também tem sido investigada. Estudo desenvolvido entre grupos cooperativos nos Estados Unidos com população americana de negros e hispânicos observou que essas crianças tinham uma evolução mais desfavorável que pacientes brancos (KADAN-LOTTICK et al., 2003). A etnia como fator de risco para a sobrevida pode estar relacionada com a maior incidência de LLA-T e as alterações cromossômicas t(1;19) com fusão do E2A-PBX1 em pessoas não brancas (PUI et al., 2003). Entretanto, outro estudo realizado em uma única instituição no mesmo país concluiu que crianças negras têm a mesma taxa de cura que as crianças brancas quando tinham acesso ao mesmo tipo de tratamento (PUI et al., 2003).

Em relação à imunofenotipagem, LLA-T e LLA de célula B madura que, anteriormente, eram associadas a um pior prognóstico, parecem ter pouca importância com o tratamento atual (SILVERMAN et al., 2001; PUI et al., 2004; ROWE et al., 2005). Quanto à citogenética, ainda não se sabe a verdadeira interferência das alterações do cariótipo no prognóstico dos pacientes, mas algumas informações são relevantes. Dessa maneira tem sido considerado que pacientes com hiperdiploidia (> 50 cromossomos), fusão TEL-AML1, e t(1;19) com fusão E2A-PBX1 apresentam prognóstico favorável, e aqueles com t(9;22) fusão BCR-ABL ou t(4;11) fusão MLL-AF4 o prognóstico é mais reservado.

A resposta ao tratamento é considerada como um dos principais fatores de risco para pacientes com LLA. Ela é determinada por muitos fatores, como características biológicas das células leucêmicas (sensibilidade intrínseca ao fármaco), associada à farmacocinética do medicamento e a farmacogenética do hospedeiro, além da adesão ao tratamento. Assim, o grau de redução precoce do clone de células leucêmicas durante a indução da remissão é um fator prognóstico independente (PUI et al., 2006; PANZER-GRÜMAYER et al., 2000; BRUGGEMANN et al., 2006). A resposta ao tratamento é de extrema importância. Assim os pesquisadores vêm buscando métodos cada vez mais precisos para avaliá-la. Desse modo, o tradicional método de avaliação baseado na morfologia tem-se mostrado pouco preciso e pouco sensível para detectar a citorredução (PUI et al., 2001; COUSTAN-SMITH et al., 2002). Os métodos moleculares e a citometria de fluxo são considerados 100 vezes mais sensíveis que a avaliação morfológica. Apesar dessas considerações, o estudo morfológico da medula óssea ao final da 4a a 6a semana da indução da quimioterapia como forma de avaliar a remissão do clone leucêmico tem grande importância principalmente nos países em desenvolvimento que ainda têm acesso limitado aos métodos mais sofisticados e dispendiosos como os que vêm sendo preconizados.

Para os LNH o impacto dessas variáveis, como as características clínicas, a imuno- histoquímica, citogenética e biologia molecular no prognóstico dos pacientes, ainda permanece incerto.

No presente estudo, conforme demonstrado na figura 22, a pSG para as 95 crianças avaliadas no presente estudo foi de 73% ± 4,6%. Ao final do seguimento, 70 pacientes estavam em remissão clínica e 25 pacientes morreram (25,5%). A infecção secundária à mielossupressão foi a principal causa de óbito (10 pacientes - 40%) e a maioria dos pacientes faleceu no início da quimioterapia. Existem poucos dados quanto ao resultado no tratamento para crianças e adolescentes com LNH no Brasil, e historicamente a sobrevida tem sido inferior àquela observada em pacientes acompanhados em centros de referência dos países desenvolvidos (SANDLUNG et al., 1997; DE ANDREA et al, 1990). O desafio para o Brasil e outros países em desenvolvimento é o planejamento da intensidade do tratamento de modo que a morbidade consequente a ele possa ser contornada, sem diminuir a taxa de sobrevida. Avaliando 53 crianças brasileiras com LNH de células B submetidas ao protocolo BFM-90, a pSLE foi 78%, enquanto que na Alemanha, com o mesmo esquema terapêutico, a pSLE foi de 89% (KLUMB et al., 2004).

Em estudo realizado com uma das maiores casuísticas relatadas, tendo sido seguidas 2.048 crianças de 0 a 18 anos de idade, com todos os tipos histológicos de LNH, a pSLE para o grupo todo foi de 85 ±1% (BURKHARDT et al., 2005). A proporção de óbitos variou de 1% a 9,7% dependendo da idade e do tipo histológico e as principais causas de óbitos identificadas são a toxicidade relacionada ao tratamento e a progressão da doença (PATTE et al., 2001; PILLON et al., 2004; BURKHARDT et al., 2005; WOESMANN et al., 2005).

Na tabela 30 estão resumidas as variáveis que na presente casuística foram associadas ao evento estudado, isto é, ao óbito: o nível sérico do ácido úrico, a dosagem sérica da uréia e o estadiamento.

Cada uma dessas variáveis será abordada mostrando o seu papel no prognóstico de crianças e adolescentes com LNH.

As demais variáveis estudadas que não foram relacionadas ao óbito, como o gênero, idade, estado nutricional, tipo histológico, imuno-histoquímica, dosagem sérica de LDH, tratamento empregado, resposta ao tratamento serão também discutidas pela sua importância já demonstrada na literatura.

Tabela 30: Variáveis associadas ao óbito em 95 pacientes

Variável Número de pacientes

Sobrevida p

Dosagem sérica de ácido úrico < 7 mg/dl ≥ 7 mg/dl 56 18 87% ± 4,6% 33,3% ± 11,1% < 0,001

Dosagem sérica de uréia < 30 mg/dl ≥ 30 mg/dl 55 21 81,5% ± 5,3% 55,2% ± 11,2% 0,03 Estadiamento Localizado Avançado 23 61 95,5% ± 4,4% 67,8% ± 6,5% 0,014

Método para obtenção do espécime histológico Ressecção total Ressecção parcial Outros 19 8 44 100% 71,4% ± 17,1% 64% ± 7,8% 0,03