Tipo histológico pela classificação WHO

Os LNH são neoplasias linfóides com grande variedade na história natural, no quadro patológico, na célula de origem e na resposta ao tratamento. Assim, vários estudos têm tentado identificar os fatores prognósticos dentro de cada subtipo histológico. Entretanto, dentro dos subgrupos de tratamentos estabelecidos para LNH, como o LNH de células B madura (LNH-B), o LL de células T e célula B precursora e o LGCA, o subtipo histológico não tem impacto adverso no prognóstico, exceto para os LDGCB mediastinal primário e, possivelmente, para a variante linfo- histiocítica dos LGCA (SEIDMANN et al., 2003; BRUGIERES et al., 1998; SCHMITT et al., 2006). Avaliando o tipo histológico como fator prognóstico dentre os pacientes com LNH-B, não houve diferença estatisticamente significativa na pSLE entre os subtipos histológicos. A pSLE para pacientes com LB foi de 92% e para LDGC de 89% (p = 0.59) (PATTE et al., 2001). O tratamento também mostrou ser igualmente eficaz para todos os subtipos histológicos de crianças e adolescentes com LNH - B com possível exceção para LNH de grandes células mediastinal primário, em estudo desenvolvido pelo grupo BFM (WOESSMANN et al., 2005). Entretanto, em estudo realizado na Itália, onde foram avaliados 144 pacientes, aqueles com o subtipo histológico LB ou linfoma de Burkitt-like (LB-like) apresentaram melhor prognóstico que os pacientes com LDGC. Todavia esse achado deve ser analisado com cautela devido ao pequeno número de pacientes com LDGC dessa casuística (PILLON et al., 2004).

Alguns estudos em pacientes com LNH-B têm contribuído para a identificação de alguns fatores de risco, como a carga tumoral, ressecabilidade da massa tumoral, nível sérico de LDH e estadio da doença (CAIRO et al., 2002; PATTE et al., 1990, 2001; REITER et al., 1995, 1999; MAGRATH et al., 1996; MEADOWS et al., 1989; PILLON et al., 2004).

Para o grupo mais frequente de LNH em crianças e adolescentes, os linfomas de Burkitt (LB), muitos estudos de fatores prognósticos têm demonstrado a importância da carga tumoral ao diagnóstico no prognóstico. Atualmente, a carga tumoral é considerada como o segundo fator prognóstico mais importante sendo avaliada principalmente através da dosagem sérica de LDH, como já comentado anteriormente.

Outra variável associada ao prognóstico que mais recentemente tem sido pesquisada em pacientes com LB e LLA-L3 é a presença do polimorfismo no gene que determina a síntese do fator de necrose tumoral (TNF) e a linfotoxina alfa (LT-α). Essas citocinas atuam como proeminentes

mediadores da regulação imune e inflamatória e são codificadas por genes localizados no cromossomo 6p21. A presença de polimorfismo genético determina uma maior ou menor síntese das citocinas. Ao contrário dos achados em pacientes com LL, tem sido relatada uma associação significativa entre haplótipos que aumentam a síntese FNT - 308/LT-α + 252 e um pior prognóstico para crianças com LB e LLA-L3. Além disso, os pacientes com maior nível sérico de LDH ao diagnóstico são portadores de haplotipos que determinam maior síntese do FNT, tornando o prognóstico significativamente pior quando comparado com o daqueles pacientes com haplótipos que sintetiza menos FNT. Em análise multivariada incluindo outros fatores de risco para o óbito, como nível sérico de LDH aumentado, comprometimento do SNC, tempo de infusão de MTX e o haplótipo FNT - 308/LT- α + 252, este foi fator prognóstico significativo (risco relativo para o evento para o hiperprodutor comparado com o hipoprodutor foi de 2,34; p= 0,048). O polimorfismo do FNT - 308/LT- α + 252 não foi associado com o prognóstico para pacientes com LL, LGCA, ou LDGC (SEIDMANN et al., 2005).

Além desses fatores de risco para um prognóstico desfavorável, tem sido também estudada a não-resposta ao tratamento na pré-fase – já mencionada anteriormente – e a presença de aberrações cromossômicas como aquelas observadas no cromossomo 13q37 e 22 (ONCIU et al., 2006).

A metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma importante enzima no metabolismo do folato e na síntese de DNA. Tem sido também sugerido que a MTHFR atua nas células de crescimento rápido. Polimorfismos na enzima MTHFR têm sido associados com algumas doenças como pré-eclampsia, coronariopatias e na patogênese de neoplasias linfóides. Alguns autores têm observado associação do polimorfismo da MTHFR 677 C→T (troca de base na posição 677 que ocasiona a substituição do aminoácido alanina pela valina) com risco aumentado para LLA e LNH. Entretanto, esse polimorfismo parece não influenciar o prognóstico ou a toxicidade da terapêutica empregada em pacientes pediátricos com LNH (SEIDMANN et al., 2005).

Incluído no tipo histológico dos LNH–B, o tipo LDGC se origina principalmente do centro germinativo. A classificação WHO não faz distinção entre forma adulta e pediátrica, entretanto, em pediatria, esses linfomas se apresentam como um subgrupo biologicamente distinto de linfomas de células B do centro germinativo de adulto e têm um excelente prognóstico, ao contrário da forma que ocorre em adulto. Além disso, ao contrário do que tem sido observado em pacientes adultos, a positividade para CD 10 ou BCL6 não tem sido correlacionado com um melhor prognóstico para pacientes pediátricos.

Para o segundo tipo histológico mais frequente de LNH entre crianças e adolescentes, o LL, alguns estudos de fatores prognósticos têm sido desenvolvidos, entretanto, a maioria desses estudos é referente aos LL - T que são os mais comuns. As características clínicas como sexo, idade, estadio, nível sérico de LDH, e o imunofenótipo não influenciaram no prognóstico em uma série de

105 pacientes com LL - T (REITER et al., 2000). Para pacientes com LL - T avançado, a resposta à indução, idade, raça, gênero, presença de massa mediastinal, nível sérico de LDH, acometimento medular ao diagnóstico, também não se correlacionaram com o prognóstico. Embora os pacientes com idade entre 5 e 9 anos apresentassem tendência a um melhor prognóstico, não houve diferença estatisticamente significativa para as crianças com idade entre 0 e 4 anos ou superior a 10 anos (ABROMOWITCH et al., 2008).

Em crianças com LLA-T, a diminuição de blastos em sangue periférico nos primeiros dias de tratamento é o mais importante fator de bom prognóstico, mas para pacientes com LL - T ainda não há um parâmetro confiável de avaliar a resposta ao tratamento (REITER et al., 1994, 2000; ARICO et al., 1995). A monitorização da doença residual mínima é altamente preditiva de resposta ao tratamento de pacientes com LLA-T (VAN DONGEN et al., 1998). Se esta abordagem é aplicável e preditiva em pacientes com LL-T permanece por ser determinada (REITER et al., 2000). Todavia, mais recentemente, a persistência de doença residual mínima na LLA-T, pela citometria de fluxo durante e/ou ao final da indução tem sido considerado com fator de mau prognóstico (COUSTAN-SMITH et al., 2002).

Em relação a alterações citogenéticas, poucos estudos são encontrados na literatura e em geral com pequena casuística, ao contrário dos estudos para pacientes com LLA. Assim, para pacientes com LL avançado, a translocação envolvendo o cromossomo 14q11.2 são uma das mais frequentes (BURKHARDT et al., 2006). Para os pacientes com LL – T, a presença da deleção do cromossomo 6 q54 é fator de mau prognóstico sendo que pacientes com esta alteração citogenética apresentam uma probabilidade de recaída de 46% (BURKHARDT et al., 2006).

Poucos estudos de fatores prognósticos são encontrados na literatura em relação ao LGCA. Entretanto algumas variáveis têm sido identificadas como fator de risco. Em uma grande série de pacientes com LGCA o acometimento visceral, mediastinal e nível elevado de LDH (> 800U/L) foram associados a um pior prognóstico (BRUGIERES et al., 1998). Em outro estudo, também com um número representativo de pacientes, o acometimento pulmonar (p= 0,03), esplenomegalia (p= 0,04) e sintomas B (p = 0,04) foram associados a um prognóstico desfavorável em análise univariada. Na análise multivariada somente a presença de sintomas B foi considerado como fator de risco de mau prognóstico (SEIDMANN et al., 2001). O envolvimento pulmonar e de pele também foram associados a um aumento na taxa de risco, enquanto que a idade superior a 10 anos foi fator de proteção na análise multivariada de estudo de fatores prognósticos em pacientes com LGCA (BURKHARDT et al., 2005).

Mais recentemente foi desenvolvido estudo em conjunto pelos três maiores centros de referência em tratamento de LNH na Europa, a SFOP, BFM e UKCCSG com uma grande casuística de pacientes com LGCA. Com o objetivo de se identificarem fatores prognósticos para pacientes

com esse subtipo histológico, foram avaliadas 225 crianças entre 1987 e 1997. A mediana de seguimento dos pacientes foi de 9,3 anos, e a SG e a SLE em 5 anos foi de 81% e 69%, respectivamente. A presença de sintomas B, acometimento mediastinal, lesões de pele, acometimento visceral (pulmão, baço ou fígado), estadio avançado pelos critérios do St. Jude e Ann Arbor, e LDH elevada aumentaram o risco de progressão da doença e recaída na análise univariada. Na análise multivariada, três variáveis permaneceram significativas de pior prognóstico, acometimento mediastinal, acometimento visceral e lesões de pele. Para os pacientes que não apresentavam estes fatores de risco a sobrevida livre de progressão foi de 89% e de 61% para aqueles pacientes com pelo menos um fator de risco (p<0,001) (LE DELEY et al., 2008). Pacientes com LGCA em geral apresentaram cariótipo complexo e quase sempre envolvendo a t(2;5)(p23;q35), ALK/NPM (LE BEAU et al.1989; ROSENWALD et al., 1999). Tem sido observado que variantes da translocação ALK podem estar associados com diferentes prognósticos (FALINI et al., 1999). Outra alteração citogenética que tem sido identificada em pacientes que apresentam doença progressiva ou recaída é a presença de alterações no cromossomo 1q21 e 10q24, possivelmente envolvendo o gene MCL1 e HOX11/TCL3, respectivamente (LONES et al., 2006). Todavia, o imunofenótipo ALK - positivo não foi considerado como valor prognóstico em estudo desenvolvido pelo grupo BFM (SEIDEMANN et al., 2001).

No presente estudo, os subtipos histológicos mais frequentes foram o LB e o LL-T, representando 51% (51 pacientes) e 33% (13 pacientes), respectivamente da casuística. Os outros dois subtipos histológicos mais frequentes foram o LL – B e LDGC, cada um com 6 pacientes (6,1%). Foram também diagnosticados dois casos de LGCA, ambos de linhagem de célula B. Os outros tipos histológicos identificados foram linfoma cutâneo, linfoma ósseo, LL indeterminado, linfoma hepático (Tabela 19).

Esses achados são semelhantes aos relatados na literatura, uma vez que a grande maioria dos casos de LNH em crianças e adolescentes é do subtipo histológico LB, responsáveis por 40% dos casos, os LL, 30% dos casos, os LDGC, 20% dos casos, seguido pelos LGCA, 10% dos casos (CAIRO et al., 2005).

A pSG para os 79 pacientes avaliados no presente estudo de fatores prognóstico de acordo com o tipo histológico foi de 75,3% ± 6,2%, 100%, 44,4% ± 22,2%, 100%, 75,5% ± 21,7%, 80% ± 12,7%, 50% ± 25%, para os pacientes com LB, LL - B, LDGC, LGCA de célula B, linfoma B indeterminado, LL – T e LL indeterminado, respectivamente. As sete crianças com linfoma cutâneo e as três com linfoma ósseo apresentaram uma pSG de 71,4% ± 17,1% e 66,7% ± 27,2%, respectivamente. Devido ao pequeno número de pacientes em cada subtipo histológico eles foram agrupados em dois grupos, LB versus não Burkitt, para avaliar o impacto do tipo histológico no prognóstico. A pSG para os pacientes com LB foi de 75,3% ± 6,2% e para aqueles do grupo não

Burkitt foi de 71,4% ± 8,6% (p=0,9), não sendo então significativa para predizer o óbito. Analisando a mesma variável, tipo histológico, os pacientes foram posteriormente divididos em três grupos: LNH-B (LB mais LGCB), LL ( LLB e LLT) e os demais. Mais uma vez o tipo histológico não apresentou impacto no prognóstico dos pacientes, sendo que a pSG para os pacientes com LNH-B, LL, e os demais foi de 72,1% ± 6,1%; 84.6% ± 10%; 66,2% ± 15,4% respectivamente (p=0,67). O tamanho da amostra provavelmente não foi suficiente para demonstrar o impacto do tipo histológico na sobrevida dos pacientes com LNH do presente estudo.