ONCOLOGIA: MASTOCITOMA CUTÂNEO

Identificação do animal: Baby, canídeo de raça indefinida, fêmea ovariohisterectomizada com 9 anos de idade e 10.90 kg de peso.

Motivo da consulta: Referência para mastocitoma cutâneo.

Anamnese: Vivia num apartamento sem coabitantes animais. Ia à rua três vezes por dia com trela mas nunca tinha viajado. Comia ração seca de qualidade superior para cães adultos e não tinha o hábito de comer ou roer nada além disso. Não tinha acesso a lixo ou a tóxicos. Estava correctamente vacinada (DHPPi+LR), desparasitada interna e externamente. Tinha sido sempre saudável até ao aparecimento do mastocitoma cutâneo e consequente exérese cirúrgica no veterinário habitual. Além desta cirurgia só contava com a ovariohisterectomia feita com 7 meses de idade. Não fazia qualquer tipo de medicação. No inquérito aos diversos sistemas o dono apenas referiu as alterações descritas na anamnese dirigida.

Anamnese dirigida: O dono tinha notado há alguns meses um pequeno nódulo cutâneo dorsalmente na mão esquerda. Como esse nódulo cresceu até cerca de 1 cm, consultou o veterinário habitual que o removeu cirurgicamente 9 dias antes da consulta de referência. O resultado histopatológico demonstrou tratar-se de um mastocitoma de grau 2 de Patnaik incompletamente removido. Segundo o relatório médico que acompanhava Baby, o veterinário afirmava não ser possível remover todo o tecido tumoral em profundidade sem comprometer a mobilidade do animal. Baby não tinha outros sinais clínicos associados.

Exame geral: Alerta. Temperamento nervoso. Postura normal em estação (figura 3), movimento e decúbito. Condição corporal normal. Movimentos respiratórios costo-abdominais, com profundidade normal, regulares, rítmicos, relação inspiração:expiração cerca de 1:1.3, frequência de 24 rpm, sem uso dos músculos auxiliares da respiração ou da prensa abdominal

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de apoio. Pulso forte, regular, rítmico, bilateral, simétrico, sincrónico, com frequência de 120 ppm. Temperatura rectal 38.6 ºC, reflexo e tónus anal normais, sem alterações macroscopicamente detectáveis do material aderido ao termómetro nem da região perineal. Mucosas rosadas, brilhantes, húmidas, TRC < 2 seg. Grau de desidratação < 5%. Gânglio linfático pré-escapular esquerdo maior que o contralateral, com consistência firme, esférico, contorno bem definido, móvel, sem alterações de temperatura ou desconforto à palpação. Restantes gânglios linfáticos sem alterações, tal como a auscultação torácica, a palpação abdominal e da cadeia mamária. Ouvidos, olhos e boca normais. Ferida cirúrgica suturada e em processo de cicatrização na face dorsal da mão esquerda, entre o 2º e o 3º dígito (figura 4).

Exames complementares: Hemograma completo e bioquímica sérica (BUN, creatinina, P, Ca,

Na, K, PPT, albumina, ALT, FA, glicose, bilirrubina total, colesterol) – valores dentro dos limites

de referência. Urianálise (cistocentese sem dificuldade) – amarela (amarela); transparente

(transparente); densidade 1.038 (> 1.020); pH 7 (6-7); proteínas 1+ (0-1+); bilirrubina 1+ (0-1+);

sem glucose (0), cetonas (0), sangue (0-1+), cilindros (0-3), células epiteliais (0-1), leucócitos

(0-3), eritrócitos (0-5), cristais (0-alguns estruvite) nem bactérias (0). CAAF do gânglio linfático pré-escapular esquerdo: consistente com metástase do mastocitoma. Radiografias simples do tórax nas projecções ventro-dorsal e laterais, e do abdómen nas projecções ventro-dorsal e lateral direita – sem alterações. Ecografia abdominal e CAAF ecoguiada do fígado e baço –

sem alterações.

Diagnóstico: Mastocitoma cutâneo de grau 2 de Patnaik, estadio e subestadio clínico IIa segundo a WHO.

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Tratamento: Foi proposta a amputação do membro torácico esquerdo e a remoção do gânglio linfático pré-escapular do mesmo lado, seguidas de quimioterapia. Mas o dono recusou este tratamento por ser muito invasivo. A hipótese de substituir a cirurgia por radioterapia também foi excluída por implicar deslocações frequentes a um centro de referência distante. Assim sendo, apenas foi instituído um protocolo quimioterápico com vinblastina (2 mg/ m2 em bólus iv semanal durante 4 semanas, seguido de 4 tratamentos intervalados por 2 semanas) e prednisona (2 mg/ kg po sid durante 1 semana, depois 1 mg/ kg po sid durante 2 semanas, seguido de 1 mg/ kg po sid em dias alternados até terminar o tratamento com vinblastina). Antes de cada sessão de vinblastina seria examinada a mão esquerda e os gânglios linfáticos regionais, repetir-se-ia o exame físico, o hemograma completo, a bioquímica sanguínea, a urianálise, bem como a ecografia abdominal se necessário. Mediante os resultados destes exames complementares o protocolo de tratamento poderia sofrer alterações. Também se prescreveu famotidina (0.5 mg/ kg po bid, diariamente), difenidramina (2 mg/ kg po bid, diariamente) e metoclopramida (0.4 mg/ kg po tid, em caso de náusea ou vómito). As suturas da mão esquerda deveriam ser removidas ao 14º dia após a cirurgia se a ferida estivesse devidamente cicatrizada. Baby deveria usar sempre o colar isabelino até 2 dias após a remoção destas suturas. O dono deveria monitorizar a mão esquerda de Baby quanto a sinais de inflamação, prurido ou feridas. Após cada administração de vinblastina deveria inspeccionar o local de administração quanto a sinais de inflamação. Deveria ainda estar atento a estados de letargia, perda de apetite, vómitos, diarreia ou fezes pretas, contactando de imediato o veterinário caso algumas destas alterações se verificasse.

Prognóstico: Reservado.

Discussão: Baby veio à consulta de referência por remoção cirúrgica incompleta de um mastocitoma cutâneo de grau II de Patnaik localizado na face dorsal da mão esquerda entre o 2º e o 3º dígito. No exame físico as únicas alterações detectadas foram a ferida cirúrgica suturada em processo de cicatrização e a linfadenomegália do gânglio linfático pré-escapular ipsilateral, com consistência firme, forma esférica, contorno bem definido, móvel, sem alterações de temperatura ou desconforto à palpação.

O mastocitoma (MCT) é uma neoplasia muito diagnosticada nos cães e sua apresentação cutânea é tão comum que chega a ser considerado o tumor cutâneo mais frequente nesta espécie. Tem origem na derme ou no tecido subcutâneo e é mais comum na região torácica, no entanto em 25 % dos casos ocorre nos membros. Está mais descrito em cães de raça indefinida mas também nos Boxers, Boston Terriers, Bull Mastiffs e Retrivers. Afecta sobretudo animais velhos, sendo 9 anos a idade média dos cães acometidos5, justamente a idade de Baby.

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Uma vez que os mastócitos possuem grânulos com várias substâncias bioactivas (histamina, heparina, proteases e outros mediadores inflamatórios), os animais com MCTs podem apresentar complicações clínicas locais e sistémicas decorrentes da desgranulação. A libertação local de histamina, heparina e proteases, acompanhada do recrutamento de outras células inflamatórias através da libertação de citoquinas, provoca eritema, prurido e edema dos tecidos circundantes a que se dá o nome de sinal de Darier. Também é frequente a ocorrência de ulceração, hemorragia e atraso da cicatrização. A complicação sistémica mais comum decorrente da libertação de histamina é a estimulação dos receptores H2 das células parietais,

que resulta em hiperacidez e ulceração gastrointestinal, cuja hemorragia é agravada pela libertação de heparina. Outra complicação sistémica é a hipotensão e o choque que resultam da estimulação dos receptores histamínicos H1. Ambos os mecanismos de acção sistémica da

histamina podem conduzir à morte5,3. Para evitar a desgranulação massiva os MCT não devem ser palpados e quando a manipulação é necessária (ex: CAAF, biópsia) deve-se administrar previamente anti-histamínicos. Alguns autores mencionam o uso de sulfato de protamina, um antagonista da heparina, para prevenir as hemorragias intraoperativas5.

O grau histológico dos MCTs pode ser medido por várias escalas mas a que é mais usada é a de Patnaik. Esta é constituída por 3 graus, sendo o grau 1 o mais diferenciado e o 3 o mais indiferenciado. Neste caso Baby tinha um tumor de grau 2, que é por isso de diferenciação intermédia, em que se observam aglomerados de células com limites celulares indistintos, baixo nº de mitoses, quantidade de grânulos e razão núcleo:citoplasma intermédias5. Este grau de diferenciação histológico está correlacionado com a aparência macroscópica e o comportamento metastático dos MCT. Desde modo, tumores de grau 1 são solitários, bem delimitados, de crescimento lento, com 1-4 cm de diâmetro, consistência de goma, não são ulcerados mas podem ser alopécicos, estão confinados à derme e têm capacidade metastática baixa. Pelo contrário, MCT indiferenciados são mal delimitados, tendem a crescer muito rapidamente atingindo grandes dimensões, ulceram com facilidade, por vezes são acompanhados do sinal de Darier, de sinais sistémicos de desgranulação, de pequenos nódulos satélite e têm elevada taxa de metastização. Por último, os tumores com grau intermédio de diferenciação têm, como o nome indica, aparência intermédia entre estes dois graus e capacidade metastática baixa a moderada5,3.

Quanto à metastização dos MCTs esta ocorre primeiro nos gânglios linfáticos regionais e posteriormente no baço e no fígado. Também pode haver envolvimento de outros órgãos viscerais, dos gânglios linfáticos intra-abdominais, da medula óssea e do sangue periférico. A afecção pulmonar é rara5,3.

O diagnóstico de MCT é feito por CAAF utilizando geralmente a coloração de Diff-Quick. Como é um tumor que esfolia facilmente normalmente obtêm-se muito material, predominando

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as células redondas com um número variável de grânulos citoplasmáticos azul-púrpura (metacromasia), com diferentes tamanhos5,3. Nalguns casos os grânulos podem não corar tão facilmente fazendo com que as células tumorais se confundam com células epiteliais ou com macrófagos, sendo por isso preferível fazer-se uma coloração Wright-Giemsa3. Caso a CAAF seja positiva deve-se determinar o grau histológico pelo exame histopatológico de uma biópsia excisional com margens cirúrgicas amplas. Além disso devem-se avaliar as margens quanto à possível contaminação com células neoplásicas5. Quando o local onde se encontra o tumor não permite a remoção cirúrgica com margens amplas, o grau histológico deve ser determinado a partir de uma biópsia incisional.

Para elaborar um plano terapêutico e emitir o prognóstico é necessário conhecer a extensão da neoplasia, a isto chama-se estadiar o MCT5. O protocolo mínimo de exames complementares utilizado para essa finalidade consiste no hemograma completo, bioquímica sérica, urianálise, CAAF dos gânglios linfáticos regionais (ainda que pareçam normais à exploração) e ecografia abdominal5,4. Sempre que se justifique deve-se fazer CAAF ecoguiada do baço/ fígado e esfregaço do buffy coat, no entanto é preciso precaução na interpretação porque é normal encontrarem-se mastócitos nestas citologias, sobretudo quando há inflamação, e não existe um critério de malignidade que permita distinguir mastócitos das células do MCT. Aspirados de medula óssea também podem ser usados para pesquisa de metástases, no entanto a medula óssea só é invadida nos casos de MCTs de grau 3, não sendo por isso aconselhável este exame como abordagem básica a todos os MCTs5,3. Se for considerado pertinente ainda se podem fazer radiografias torácicas ou outros exames que se considerem oportunos5.

Para o estadiamento do MCT de Baby fez-se numa abordagem geral inicial o hemograma total, a bioquímica sérica (BUN, creatinina, P, Ca, Na, K, PPT, albumina, ALT, FA, glicose, bilirrubina total, colesterol) e a urianálise, estando os resultados dentro dos limites de referência. As radiografias abdominais e a ecografia abdominal não evidenciaram alterações. Apesar de alguns autores considerarem desnecessária a realização de CAAFs do baço e do fígado sem indicações ecográficas5, estas foram feitas por precaução e ao estarem normais reforçaram a inexistência de invasão tumoral das vísceras abdominais. Por precaução também se fizeram radiografias torácicas que não revelaram alterações clinicamente significativas. A CAAF do gânglio linfático pré-escapular esquerdo demonstrou invasão metastática do MCT, justificando a linfadenomegália detectada no exame geral. Tendo em conta estes dados e segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (WHO), Baby tinha um MCT de estadio II e como não tinha doença sistémica associada o seu subestadio era IIa5.

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Quanto ao tratamento, os MCTs devem ser removidos cirurgicamente com margens amplas, recomendando-se 2-3 cm de margem lateral, remoção da fáscia em profundidade e se necessário das camadas musculares contíguas.

Nos casos de exéreses de MCTs de grau 1 ou 2, sem células neoplásicas nas margens da exérese e sem invasão metastática, o animal não necessita de qualquer outro tratamento mas apenas de ser acompanhado com regularidade para repetir o exame físico, prestando especial atenção aos gânglios linfáticos. Se nestas consultas de seguimento se detectarem alterações ganglionares ou forem descobertas novas massas cutâneas está indicada a realização de CAAF, e na suspeita de disseminação tumoral dever-se-á repetir a ecografia abdominal. Quanto à frequência destas consultas, a primeira deve ser feita 1 mês após a cirurgia e as restantes visitas serão trimestrais até aos 18 meses, altura em passam a ser semestrais5.

Os MCT incompletamente removidos têm uma recorrência de cerca de 30%, mas este valor é variável dependendo dos estudos2,5, pelo que se recomenda repetir a cirurgia com remoção de margens mais amplas. Quando a localização não permite a remoção completa do MCTs (ex: extremidades distais dos membros) o tratamento deve consistir numa das seguintes hipóteses: radioterapia por feixe externo com doses totais de 40-57 Gray no local do tumor e margens, amputação do membro, cirurgia com remoção da maior parte possível do tumor seguida de radioterapia2,5. Também estão descritas outras terapias locais como a hipertermia com radioterapia, braquiterapia intralesional, terapia fotodinâmica, administração intralesional de corticoesteróides ou de água desionizada, crioterapia e uso de substâncias capazes de inibir mutações nas vias de sinalização do c-kit que poderão estar implicadas na etiologia do MCT. No entanto estas terapias alternativas ainda não estão suficientemente estudadas ou não conferem vantagens em relação aos tratamentos convencionais acima enumerados2,5.

O MCT de Baby tinha grau intermédio, tinha sido incompletamente removido e apresentava disseminação regional, o que o convertia num MCT de elevado risco. Este grupo inclui MCTs de qualquer grau com metástases nos gânglios linfáticos regionais, MCTs das membranas mucosas e MCTs de grau 3. Nestes casos além do tratamento local acima descrito está indicada uma abordagem sistémica, como a quimioterapia, que actua sobre eventuais micrometástases 2,4,5.

Ao longo do tempo têm sido usados vários agentes quimioterápicos, entre os quais a prednisona, a vincristina e a lomustina. No entanto vários estudos sobre a resposta dos MCT caninos à quimioterapia sugerem melhores resultados com protocolos de agentes combinados e para o caso específico dos MCTs de grau intermédio incompletamente removidos a combinação de prednisona e vinblastina parece proporcionar maior tempo de sobrevida quando usada segundo o seguinte esquema:

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• vinblastina, 2 mg/ m2 iv, uma vez por semana durante 4 semanas, passando depois a uma vez por quinzena durante 4 quinzenas;

• prednisona, 2 mg/ kg po sid, durante uma semana, depois apenas 1mg/ kg po sid durante 2 semanas, e por último 1mg/kg po qod até terminar o tratamento com vinblastina2,4,5.

No caso de Baby foi proposta amputação do membro torácico esquerdo, remoção cirúrgica do gânglio linfático pré-escapular ipsilateral e o protocolo quimioterápico com vinblastina e prednisona acima indicado. Este tratamento permitiria a abordagem local e sistémica indicada para o caso, mas uma vez que o dono o recusou, Baby apenas foi sujeita ao tratamento quimioterápico.

Antes de cada administração de vinblastina, Baby teria uma consulta para determinar de grosso modo o estadio do MCT, monitorizar o estado geral e as reacções adversas ao tratamento, nomeadamente mielossupressão, hiperadrenocorticismo iatrogénico e distúrbios gastrointestinais1. Eventuais alterações detectadas nesta consulta poderiam modificar o tratamento e consequentemente o prognóstico.

O dono foi instruído para inspeccionar o local de administração da vinblastina quanto a inflamação pois esta tem efeito vesicante severo1 e monitorizar a ocorrência de naúsea e de vómitos1, que deveriam ser tratados com metoclopramida (0.4 mg/ kg po tid). Caso estes não desaparecessem, surgisse letargia, perda de apetite ou de peso, diarreia ou melena, deveria contactar imediatamente o veterinário pois estes sinais poderiam resultar do tratamento, da desgranulação massiva dos mastócitos ou de invasão metastática intestinal3,5.

Nos casos de MCTs é comum a administração de bloqueadores dos receptores de histamina do tipo H1 e H2 para prevenir as consequências da libertação sistémica de histamina.

Por vezes também se usa um inibidor da bomba de protões para reduzir a acidez gástrica na eminência de ulceração. No entanto, segundo alguns autores, o uso destes fármacos deve ser reservado para os casos em que há presença de sinais locais/ sistémicos de desgranulação, ou previamente à manipulação tumoral (ex: cirurgia) ou ainda quando o tumor não removido é sujeito a tratamento não cirúrgico (ex: radioterapia ou quimioterapia). Este último caso é válido para Baby que por isso foi medicada com difenidramina (2 mg/ kg po bid, diariamente) que bloqueia os receptores H1 e famotidina (0.5 mg/ kg po bid, diariamente) que bloqueia os

receptores H2.

Para evitar a auto-mutilação foi utilizado um colar isabelino que deveria ser mantido até 2 dias após a remoção das suturas e o dono foi advertido para monitorizar sinais locais de desgranulação e atraso na cicatrização da ferida cirúrgica.

Quanto ao prognóstico dos cães com MCTs, sabe-se que depende de vários factores entre os quais o grau histológico e o estádio clínico, já abordados. A localização do MCT nas

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mucosas é um indicador de prognóstico negativo, tal como crescimento tumoral rápido, grandes dimensões tumorais, a existência de sinais sistémicos e a recorrência após cirurgia. Cães mais velhos e machos também parecem ter pior prognóstico. Os boxers (e possivelmente outras raças braquicéfalas) apesar de estarem mais predispostos a terem MCTs, estes geralmente são de grau 1 ou 2, pelo que têm melhor prognóstico. A elevada vascularização tumoral e taxa de proliferação celular, a aneuploidia e a mutação das vias de sinalização do c-

kit são outros factores de prognóstico negativo5.

Baby não tinha outra doença concomitante nem indícios de doença sistémica. O seu MCT era de grau 2, localizado na extremidade distal de um membro. Pela descrição do dono era pequeno e tinha crescido lentamente. Todos estes factores são de prognóstico positivo, no entanto Baby já tinha 9 anos, o seu MCT não tinha sido completamente removido e já apresentava metastização num gânglio linfático regional. Para agravar, o esquema terapêutico mais completo, e ao qual parece estar associado melhor prognóstico, foi rejeitado pelo dono, pelo que Baby apenas foi sujeita ao tratamento quimioterápico. Por tudo isto o prognóstico de Baby era reservado4,5.