Leiomiomas uterinos
Os miomas uterinos são tumores hormonodependentes e contêm recetores de estrogénios e de progesterona em maior quantidade do que o miométrio circundante. Após a menopausa os miomas uterinos sofrem uma regressão, associada à redução dos níveis hormonais e que é acompanhada pela atrofia do endométrio.
A TH pode levar a que algumas mulheres na pós-menopausa com leiomiomas uterinos te- nham recorrência dos sintomas. O risco parece depender, em parte, da localização dos nó- dulos miomatosos, sendo que as HUA surgem com maior frequência se existirem miomas submucosos (Akkad, Habiba, Ismail, Abrams, & Al-Azzawi, 1995).
Evidência
O uso de TH e o efeito nos miomas uterinos não tem sido alvo de estudos relevantes. O tama- nho dos miomas pode ser influenciado pelo tipo de hormonas utilizadas em TH, bem como das respectivas doses e vias de administração. A administração por via transdérmica foi, nalguns estudos, associada a crescimento dos miomas (Polatti, Viazzo, Colleoni, & Nappi, 2000; Sener et al., 1996), porém noutros essa situação não se confirmou (Palomba et al., 2001). O facto de terem sido associados progestativos diferentes, em doses também diferentes, pode explicar os resultados obtidos, uma vez que os níveis séricos de estrogénios foram semelhantes. Uma revisão sistemática de cinco estudos randomizados revelou que a TH causou o crescimento dos miomas, mas não aumentou a sintomatologia associada(Ang, Farrell, & Vollenhoven, 2001). Num estudo retrospectivo foi feita análise comparativa entre mulheres com miomas uterinos com e sem TH, sendo o estrogénio administrado via transdérmica ou via oral. Os auto- res concluíram que não houve aumento estatisticamente significativo do volume dos miomas em qualquer um dos grupos de TH (Chang et al., 2013).
A tibolona não tem sido associada a aumento do volume uterino ou dos leiomiomas (Ang et al., 2001; Fedele, Bianchi, Raffaelli, & Zanconato, 2000).
Nível de
Evidência Recomendações Grau
III Os leiomiomas não constituem uma contraindicação para a uti-lização de TH C A TH deve ser suspensa caso se verifique aumento do volume dos miomas ou recorrência da sua sintomatologia GPP
Endometriose
A endometriose é uma doença estrogénio-dependente, caracterizada pela presença de glândulas endometriais e estroma em localizações anómalas, afetando a mulher sobretu- do em idade reprodutiva (Brosens, Gordts, Puttemans, & Benagiano, 2014).
A endometriose pode afetar até 2 a 4% de mulheres na pós-menopausa(Haas et al., 2012; Sasson & Taylor, 2009). Desconhece-se se esta situação resulta da presença de lesões estabelecidas durante os anos reprodutivos ou se aparecem de novo (Bendon & Becker, 2012).
Depois da menopausa em consequência da redução dos níveis de estrogénios circulantes, verifica-se habitualmente uma supressão das lesões de endometriose com melhoria dos sintomas. Cerca de 96,6% das mulheres com endometriose deixam de referir dores pélvi- cas após a menopausa (Brosens et al., 2014).
A utilização de TH após a menopausa, espontânea ou cirúrgica, na mulher com anteceden- tes de endometriose, pode reativar a doença e a sintomatologia a ela inerente. Por outro lado, há ainda que considerar a potencial associação entre a endometriose ovárica e o risco de cancro do ovário, tendo em consideração a eventual influência da TH (SPG, 2015). Evidência
A endometriose sintomática após a menopausa ocorre em mulheres com e sem TH. Num estudo que incluiu 72 mulheres com endometriose sintomática após a menopausa, apenas duas estavam sob TH(Morotti, Remorgida, Venturini, & Ferrero, 2012). Um estudo rando- mizado prospetivo de TH, sequencial, em mulheres com endometriose submetidas a salpin- gooforectomia bilateral, demonstrou um baixo risco de recorrência da doença com a TH (0.9% ao ano nas mulheres sob TH estroprogestativa versus 0% nas mulheres sem TH). Nas mulheres com recorrência foram identificados os seguintes fatores de risco: envolvimento peritoneal superior a três centímetros na cirurgia inicial (2,4% de recorrência ao ano) e cirur- gia incompleta (22,2% de recorrência ao ano) (Matorras, Elorriaga, Pijoan, Ramón, & Ro- dríguez-Escudero, 2002). Estudos retrospetivos de reduzidas dimensões sugerem que a TH é segura em mulheres com endometriose. A recorrência da doença após tratamento cirúrgico é rara e parece ocorrer apenas em doentes sob estrogenioterapia isolada (Rattanachaiya- nont et al., 2003).
Há descrições de casos de carcinoma endometrióide desenvolvido em tecido endometrióti- co residual de mulheres sob TH, só com estrogénios, assim como em mulheres obesas com níveis elevados de estrogénios endógenos, após histerectomia total e salpingooforectomia bilateral para tratamento de endometriose (Areia et al., 2004; Reimnitz, Brand, Nieberg, & Hacker, 1988; Soliman & Evans, 2004; Zanetta, Webb, Li, & Keeney, 2000).
A tibolona tem sido proposta como um tratamento seguro nestas mulheres pelo seu efeito progestativo a nível do tecido endometrial (Fedele et al., 2000).
Em modelos animais, o bazedoxifeno, com ou sem estrogénios equino-conjugados, asso- ciou-se a uma redução das lesões endometrióticas (Naqvi et al., 2014).
Nível de
Evidência Recomendações Grau
I
A TH pode ser recomendada a mulheres em menopausa cirúr- gica, na sequência de endometriose, para tratamento dos sin- tomas vasomotores
A
II
A TH combinada continua, a tibolona e o TSEC constituem as opções mais seguras pelo menor risco de recorrência de lesões e de eventual transformação maligna das mesmas sob efeito da estrogenioterapia isolada
C
Bibliografia
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Tromboembolismo
A TH associa-se a um aumento do risco de tromboembolismo, que duplica em mulheres sob estas terapêuticas. Porém, o risco de base, quer para TEV quer para AVC, é muito baixo no caso de mulheres saudáveis na faixa dos 50-59 anos (Gurney, Nachtigall, Nachtigall, & Nafto- lin, 2014; Martin & Barberieri, 2016).
O risco base de tromboembolismo é acrescido por outros fatores tais como a idade (>60 anos), o IMC (>30Kg/m2), as trombofilias, o tabaco e a imobilização. Os antecedentes de doença tromboembólica constituem fatores de risco major para a ocorrência de um novo evento tromboembólico.
Antes de iniciar uma TH deverá realizar-se uma cuidadosa história clínica no sentido de averi- guar os antecedentes pessoais e familiares de tromboembolismo venoso.
Uma história de TEV de etiologia desconhecida, associada à gravidez, ao uso de CH, ou por alterações da coagulação é uma contraindicação ao uso de qualquer forma de TH, enquanto o TEV associado a antecedente de imobilização, cirurgia ou fratura será uma contraindicação à TH oral, mas não necessariamente à TH transdérmica (Stuenkel, 2015). As guidelines da NICE aconselham as mulheres a parar a TH quatro semanas antes de uma cirurgia; contudo, também adverte que tal não é imprescindível desde que se faça tromboprofilaxia (Goodman et al., 2011; Lima & Borges, 2012; Lobo, 2013; Martin & Barberieri, 2016; RCOG, 2011; Villiers et al., 2016).
Consideram-se trombofilias de alto risco trombótico:
Trombofilias hereditárias: Homozigotia fator V Leiden (risco 15 vezes superior), Homozigotia mutação da protrombina G20210A, défice de antitrombina III e défices combinados (dupla heterozigotia para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A e outros).
Trombofilias adquiridas: Síndrome de Anticorpos anti fosfolípidos (SAAF).
O rastreio de trombofilias deverá ser ponderada antes de iniciar TH nas situações de risco para estas alterações como por exemplo a história pessoal ou familiar da doença.
Em mulheres com risco aumentado de TEV que necessitem de TH, recomenda-se uma via não-oral (transdérmica ou percutânea) e na menor dose eficaz. Em mulheres com útero, reco- menda-se a associação de um progestativo de efeito neutro nos parâmetros da coagulação, como a progesterona micronizada ou a didrogesterona (Canonico, 2015; Stuenkel, 2015). Evidência
Em apenas um estudo não foi detetada uma diferença significativa no risco de TEV, entre mulheres com mutação do fator V de Leyden ou da protrombina G20210A, que usavam estro- génio transdérmico, comparativamente com as que não utilizavam esta terapêutica (Baber, Panay, & Fenton, 2016). Estudos observacionais e meta-análises sugerem que a estrogenio- terapia transdérmica não aumenta o risco de TEV, mesmo em mulheres com trombofilia ou obesidade (IMC >30kg/m2) (Stuenkel, 2015). O estudo multicêntrico caso-controlo ESTHER, de 2007, demonstrou que o risco de TEV em utilizadoras de estrogénios por via oral e
transdérmica quando comparadas com não utilizadoras foi de 4,4 (IC 95% 1,5-11,6) e de 0,9 (IC 95% 0,4-2,3), respetivamente (Canonico et al., 2007).
O risco tromboembólico da TH está ainda dependente:
1. Duração da TH: maior risco no primeiro ano e risco nulo após a interrupção do trata- mento (Santen et al., 2010a)
2. Via de administração: a via oral demonstra mais efeitos negativos nos triglicéridos e fatores de coagulação (Taylor & Manson, 2011). Isto fica a dever-se ao facto da via oral aumentar a produção de fatores de coagulação pelo efeito da primeira passagem hepática, o que é evitado na via transdérmica. Em relação ao risco de tromboembolis- mo, a reposição estrogénica por via transdérmica tem demonstrado ser mais segura que a oral (Mohammed et al., 2015; NICE, 2015; Villiers et al., 2016)
3. Tipo de estrogénio: o 170b-estradiol é considerado menos trombogénico que os es- trogénios equinos conjugados (Santen et al., 2010b; Villiers et al., 2016)
4. Dose e tipo de progestagénio associado: doses mais baixas associam-se a um menor risco de TEV. Estudos observacionais sugerem que a progesterona micronizada e os derivados pregnanos (dihidrogesterona, medrogestona, acetato de ciproterona e ace- tato de medroxiprogesterona) têm menor risco comparados com os não pregnanos (RCOG, 2011; Stuenkel, 2015)
5. Terapia combinada: aumenta o risco de tromboembolismo quando comparado com a monoterapia estrogénica (Villiers et al., 2016)
6. Tibolona: por não activar a a cascata da coagulação, não está associada a um risco aumentado de TEV (Santen et al., 2010a)
7. SERMs: associam-se a um risco aumentado de TEV (RR 2,76 (IC 95% 1,30-5,86) para o raloxifeno (Villiers et al., 2016) e para o bazedoxifeno
Nível de
Evidência Recomendações Grau
I A terapêutica com estrogénios administrados por via oral está contraindicada nas mulheres com antecedentes de TEV A
III Perante a indicação para a TH em mulher com fatores de risco para TEV, deve ser preferida a via transdérmica C
III
A tibolona não está associada a um aumento de eventos trom- boembólicos e poderá ser alternativa em mulheres com factores de risco
Nível de
Evidência Recomendações Grau
IV
Todas as mulheres com maior risco para TEV (como história pes- soal e/ou familiar de TEV ou trombofilia hereditária) devem ser referenciadas a consulta de Hematologia antes de se considerar uma TH
D
III Perante episódio de TEV a TH deve ser descontinuada C
Bibliografia
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