Os Tissue Selective Estrogen Complex (TSECs) são um complexo de estrogénio seletivo de tecidos que combina EEC com um SERM, o acetato de bazedoxifeno (BZA). Trata-se de um complexo indicado no tratamento dos sintomas de deficiência de estrogénios em mulheres pós-menopáusicas com útero e que, portanto, necessitam de tratamento coadjuvante com progestativo ou que eventualmente tenham efeitos secundários com este. Isto porque o BZA reduz o risco de hiperplasia do endométrio, atuando como antagonista dos recetores de estro- génio no útero, assim como na mama.
Não devem ser administrados em simultâneo com os TSECs progestativos, estrogénios adicio- nais ou SERMs. Os TSECs não foram estudados no tratamento da IOP.
Muitos dos efeitos adversos e riscos da TH estão relacionados com o componente progestativo, incluindo o risco cardiovascular, de cancro da mama e a hemorragia uterina anómala. Os TSECs são uma opção sem progestativo, estabelecendo-os como um novo paradigma para o tratamento da pós-menopausa (Baber et al., 2016).
As contraindicações são as mesmas da TH. Modo de ação
Com esta alternativa, a proteção do endométrio é conseguida através da modulação dos RE. Assim, a ação do TSEC é baseada nas atividades combinadas seletivas de tecido de ambos os componentes, SERM e estrogénios. A combinação ideal de estrogénio-SERM será a que associa as propriedades positivas de ambos os componentes, com a menor ocorrência de efeitos in- desejáveis. Um TSEC apropriado irá aliviar afrontamentos (Rogerio A Lobo et al., 2009), tratar o SGUM, e proteger contra a perda de massa óssea sem estimular o endométrio ou a mama. Evidência
Sintomas Vasomotores
Nos estudos disponíveis, os TSECs reduziram significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos em comparação com placebo, reduzindo a sua frequência em 74% vs 51% e a gravidade em 54%. Esta redução foi mantida aos 12 meses (Rogerio A Lobo et al., 2009). Como esperado, há uma redução ainda maior dos afrontamentos com uma dose maior de EEC (BZA 20 mg/EEC 0,625 mg em comparação com BZA 20 mg/EEC 0,45 mg).
Osteoarticular
Com os TSECs a perda de massa óssea na coluna lombar e no colo do fémur foi evitada nas mulheres pós-menopáusicas com risco de osteoporose (Lindsay, Gallagher, Kagan, Pickar, & Constantine, 2009), com a redução dos marcadores séricos de remodelação óssea e no reforço da densidade mineral óssea versus placebo (Rogerio A Lobo et al., 2009; Joann V Pinkerton et al., 2014).
Doses crescentes de BZA tendem a atenuar os efeitos benéficos dos EEC sobre a preservação óssea e no alívio dos afrontamentos.
Síndrome génito-urinária da menopausa
Num grupo de mulheres pós-menopáusicas com idades entre os 40 e os 65 anos os TSECs me- lhoraram a maturação vaginal às 12 semanas e tiveram uma menor incidência de dispareunia (Kagan, Williams, Pan, Mirkin, & Pickar, 2010; Rogerio A Lobo et al., 2009).
De um modo geral, assiste-se a uma melhoria da qualidade de vida em termos de saúde e de perturbação do sono e satisfação no tratamento (Abraham et al., 2014; W. Utian et al., 2009). Mama
A incidência de sensibilidade mamária é semelhante ao placebo e menor que os EP (Abraham et al., 2014; Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013).
Após 1 ano de terapêutica, a densidade da mama não foi apreciavelmente diferente do que com o placebo (W. Utian et al., 2009). Os estudos a 2 anos não foram suficientes para avaliar o risco ou benefício em relação ao cancro de mama (Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013). Endométrio
A incidência de amenorreia cumulativa é comparável ao placebo e superior à dos EP (Mirkin, Ar- cher, Taylor, Pickar, & Komm, 2014). A incidência de hiperplasia ou cancro do endométrio não aumentou nos estudos a 2 anos (Pickar, Yeh, Bachmann, & Speroff, 2009; JoAnn V Pinkerton, Utian, Constantine, Olivier, & Pickar, 2009).
O BZA é um SERM que mostrou não estimular o endométrio. Verificou-se que os 20mg de BZA foram a dose mais baixa eficaz para garantir a segurança do endométrio.
Riscos potenciais
Um estudo de osteoporose demonstrou um risco 2 vezes superior de TEV com BZA de 20 mg iso- lado (de Villiers et al., 2011), no entanto, tal não foi demonstrado quando combinado com EEC (Rogerio A Lobo et al., 2009). A doença vascular, incluindo TEV, foi rara, ocorrendo em menos de 1 em cada 1000 pacientes (S Palacios & Mejias, 2015).
Em estudos a 2 anos e em mulheres com idades entre 40 e os 65 anos, as taxas de eventos car- diovasculares, cancro (mama, endométrio ou ovário) e mortalidade foram semelhantes às do placebo (Komm, Thompson, & Mirkin, 2015), mas os estudos não permitem estabelecer conclu- sões definitivas em relação a estes riscos.
Os TSEC foram associados a um aumento da concentração sérica de triglicéridos, pelo que os seus níveis devem ser monitorizados anualmente.
As doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp, intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacaroisomal- tase não devem tomar TSECs.
Dose e vias de administração
Para o tratamento de sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a menor dose eficaz duran- te o menor período de tempo.
Existem duas doses, 0,45 mg EC/20 mg de BZA disponível em Portugal, e 0,625 mg EC/20 mg de BZA. A via de administração é a via oral, de toma diária (J V Pinkerton, Komm, & Mirkin, 2013).
Nível de
Evidência Recomendações Grau
I Os TSEC são eficazes no tratamento da sintomatologia vasomo- tora e podem ser utilizados em mulheres com útero A I O BZA mostrou efeitos favoráveis sobre o osso, metabolismo lipí-
dico, mama e endométrio A
I O BZA, usado em baixa a média dose, tem efeito protetor no en-
dométrio na pós-menopausa A
I Os TSEC previnem a perda de massa óssea associada à meno-
pausa A
Bibliografia
Abraham, L., Pinkerton, J. V, Messig, M., Ryan, K. A., Komm, B. S., & Mirkin, S. (2014). Menopause-specific quality of life across varying menopausal populations with conjugated estrogens/bazedoxifene. Maturitas, 78(3), 212–8. http://doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.04.008
Baber, R. J., Panay, N., & Fenton, A. (2016). 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and meno- pause hormone therapy.
de Villiers, T. J., Chines, A. A., Palacios, S., Lips, P., Sawicki, A. Z., Levine, A. B., … Brown, J. P. (2011). Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, place- bo-controlled phase 3 trial. Osteoporosis International: A Journal Established as Result of Cooperation between
the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 22(2), 567–76.
http://doi.org/10.1007/s00198-010-1302-6
Harvey, J. A., Pinkerton, J. V, Baracat, E. C., Shi, H., Chines, A. A., & Mirkin, S. (2013). Breast density changes in a randomized controlled trial evaluating bazedoxifene/conjugated estrogens. Menopause (New York, N.Y.), 20(2), 138–45. http://doi.org/10.1097/gme.0b013e318271f5e7
Kagan, R., Williams, R. S., Pan, K., Mirkin, S., & Pickar, J. H. (2010). A randomized, placebo- and active-con- trolled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause (New York, N.Y.), 17(2), 281–9. http://doi.org/10.1097/GME.0b013e- 3181b7c65f
Komm, B. S., Thompson, J. R., & Mirkin, S. (2015). Cardiovascular safety of conjugated estrogens plus bazedoxi- fene: meta-analysis of the SMART trials. Climacteric: The Journal of the International Menopause Society, 18(4), 503–11. http://doi.org/10.3109/13697137.2014.992011
complex of bazedoxifene/conjugated estrogens for osteoporosis prevention in at-risk postmenopausal women. Fertility and Sterility, 92(3), 1045–52. http://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.02.093
Lobo, R. A., Pinkerton, J. V, Gass, M. L. S., Dorin, M. H., Ronkin, S., Pickar, J. H., & Constantine, G. (2009). Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic parameters and overall safety profile. Fertility and Sterility, 92(3), 1025–38. http://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2009.03.113
Mirkin, S., Archer, D. F., Taylor, H. S., Pickar, J. H., & Komm, B. S. (2014). Differential effects of menopau- sal therapies on the endometrium. Menopause (New York, N.Y.), 21(8), 899–908. http://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000186
Palacios, S., & Mejias, A. (2015). An update on drugs for the treatment of menopausal symptoms. Expert Opin
Pharmacother, 16(16), 2437–2447. http://doi.org/10.1517/14656566.2015.1085508
Pickar, J. H., Yeh, I.-T., Bachmann, G., & Speroff, L. (2009). Endometrial effects of a tissue selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens as a menopausal therapy. Fertility and Sterility, 92(3), 1018–24. http://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.05.094
Pinkerton, J. V, Harvey, J. A., Lindsay, R., Pan, K., Chines, A. A., Mirkin, S., … SMART-5 Investigators. (2014). Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. The Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, 99(2), E189-98. http://doi.org/10.1210/jc.2013-1707
Pinkerton, J. V, Harvey, J. A., Pan, K., Thompson, J. R., Ryan, K. A., Chines, A. A., & Mirkin, S. (2013). Breast ef- fects of bazedoxifene-conjugated estrogens: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology, 121(5), 959–68. http://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31828c5974
Pinkerton, J. V, Komm, B. S., & Mirkin, S. (2013). Tissue selective estrogen complex combinations with bazedoxi- fene/conjugated estrogens as a model. Climacteric: The Journal of the International Menopause Society, 16(6), 618–28. http://doi.org/10.3109/13697137.2013.810437
Pinkerton, J. V, Utian, W. H., Constantine, G. D., Olivier, S., & Pickar, J. H. (2009). Relief of vasomotor symp- toms with the tissue-selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized, controlled trial. Menopause (New York, N.Y.), 16(6), 1116–24. http://doi.org/10.1097/gme.0b013e3181a7df0d Utian, W., Yu, H., Bobula, J., Mirkin, S., Olivier, S., & Pickar, J. H. (2009). Bazedoxifene/conjugated estrogens and quality of life in postmenopausal women. Maturitas, 63(4), 329–35. http://doi.org/10.1016/j.maturi- tas.2009.06.006
Androgénios
A testosterona é o androgénio mais importante e é produzida em quantidades variáveis, género dependentes, pelos testículos, ovários e suprarrenal. No sexo feminino a concentra- ção plasmática de testosterona é de 0,03mcg/dL, contribuindo de forma igual os ovários, a suprarrenal e a conversão hormonal periférica (Haring et al., 2012).
Aproximadamente 65% da testosterona circulante está ligada à sex hormone-binding glo- buline (SHBG). Os estrogénios e as hormonas tiroideias aumentam a concentração sérica de SHBG enquanto que os androgénios, a hormona de crescimento (somatostatina) e a obesi- dade diminuem os níveis de SHBG. A testosterona circula também ligada à albumina sendo que apenas 2% permanece na forma livre, estando disponível para entrar nas células e ligar- -se aos recetores intracelulares (Ouyang et al., 2009; Sievers et al., 2010).
Na maioria dos tecidos a testosterona é convertida pela 5a-reductase em dihidrotestostero- na, que é o principal androgenio ativo. A transformação de testosterona em estradiol pelo citocromo P450 aromatase ocorre em alguns tecidos, nomeadamente tecido adiposo, fíga- do e hipotálamo (S. Davison et al., 2005).
A principal via de degradação da testosterona ocorre no fígado e leva à produção de subs- tâncias inativas (androsterona e etiocolanolona) que são conjugadas e excretadas na urina. A Androstenediona é produzida maioritariamente pelo ovário e a DHEA e a DHEAS são pro- duzidas pela suprarrenal. Os androgénios da suprarrenal são metabolizados pelas mesmas vias que a testosterona, sendo que estão sujeitas (particularmente a androstenediona) à conversão periférica a estradiol (cerca de 1-5%) (Haring et al., 2012).
Nas mulheres, os níveis de testosterona e pré-androgénios – DHEA e DHEAS, atingem os valores máximos até à quarta década de vida, declinam progressivamente com a idade e abruptamente na perimenopausa (Haring et al., 2012). As causas patológicas da diminuição de testosterona incluem a IOP, a ooforectomia bilateral e a supressão ovárica iatrogénica. Vias de administração
Quando administrada peros, a testosterona é rapidamente absorvida. Contudo, é na sua maioria convertida a metabolitos inativos pelo efeito de primeira passagem hepática e só cerca de 1/6 da sua administrada fica disponível na forma ativa. Derivados de testosterona alquilados na posição 17 (metiltestosterona, fluoximesterona) são igualmente ativos por via oral (Randolph, Zheng, Avis, Greendale, & Harlow, 2015)
A testosterona pode ser administrada por via sistémica, transdérmica ou intramuscular, tem um tempo de absorção mais prolongado e uma maior atividade biológica na forma de éste- res (propionato, enantato, undecanoato ou cipionato) (Susan R Davis & Wahlin-Jacobsen, 2015).
Aplicações clínicas
A testosterona e os seus derivados são usados pelos seus efeitos anabólicos e para tratamen- to da deficiência de testosterona.
Os androgénios podem estar indicados em situações ginecológicas específicas, nomeada- mente na área da medicina sexual mas os efeitos indesejáveis obrigam a extrema prudência. Os androgénios podem ainda ser usados em combinação com estrogénios na terapia da pós- -menopausa para eliminar a hemorragia endometrial e/ou aumentar a líbido (Wierman et al., 2014).
O uso de androgénios foi substituído por outras terapêuticas no tratamento de osteoporose. No anexo III sistematizam-se os androgénios e vias de administrações (Wierman et al., 2014). Efeitos adversos
Os efeitos adversos destes fármacos na mulher advêm sobretudo dos seus efeitos virilizantes. Em mulheres, a administração de mais de 200-300mg de testosterona por mês está associada a hirsutismo, acne, amenorreia, clitoromegália e diminuição da frequência vocal (voz grossa). Estas hormonas têm efeitos negativos sobre o perfil lipídico podendo causar um aumento da suscetibilidade de doença aterosclerótica nas mulheres (S. Davison et al., 2005).
A administração de fármacos com esta estrutura está frequentemente associada com disfun- ção hepática, sendo o nível da alteração proporcional à dose. Os valores de bilirrubina podem aumentar até icterícia colestática clínica. O quadro é reversível com a suspensão da terapêutica (Ouyang et al., 2009).
Os efeitos secundários da terapêutica com testosterona são dose dependente e evitáveis com o uso de formulações e doses apropriadas para mulheres, que não estão disponíveis em Portugal. Evidência
Testosterona
Função sexual
Dois grandes estudos independentes mostraram uma forte correlação entre os níveis de testos- terona total e livre, androstenediona e DHEAS e desejo sexual e entre os níveis de testosterona e a frequência de masturbação, desejo sexual e excitação com um follow-up de 10 anos (Ran- dolph et al., 2015).
Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, evidenciam de forma consistente os bene- fícios da terapêutica contínua com testosterona em mulheres com o diagnóstico de perturba- ção do desejo sexual hipoativo, nomeadamente melhorias estatisticamente significativas no desejo, excitação, prazer e orgasmo. Os benefícios estão presentes nas mulheres com meno- pausa espontânea e cirúrgica, com e sem TH.
Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, com testosterona transdérmica em doses apropriadas não apresentaram efeitos adversos cardiovasculares, metabólicos ou sobre o en- dométrio (Elraiyah et al., 2014). Os estudos disponíveis não relatam aumento do risco do can- cro da mama com o uso de testosterona transdérmica, apesar de nenhum estudo com dimen- sões e seguimento adequados ter sido publicado até à data.
Estudos em fase preliminar indicam que a testosterona pode ser uma alternativa na terapêu- tica da SGUM.
O uso terapêutico da testosterona tem mostrado efeitos favoráveis sobre o metabolismo ós- seo, com estudos observacionais a indicar que níveis altos de testosterona estão associados a redução do risco de fraturas. Estudos clínicos com objetivo de analisar incidência de fraturas em mulheres sob terapia com androgénios não estão publicados.
Estudos observacionais indicam que baixos níveis séricos de testosterona total, livre ou biodis- ponível e os baixos níveis de SHBG, estão associados a uma maior probabilidade de doença aterosclerótica carotídea, eventos cardiovasculares e mortalidade total (Ouyang et al., 2009; Sievers et al., 2010).
O uso de testosterona transdérmica para melhorar a função cognitiva em mulheres na pós- -menopausa tem sido sugerido por alguns estudos que demonstram beneficio modesto (S. L. Davison et al., 2011). Até à data não existe informação suficiente para recomendar o uso de testosterona para a prevenção do declínio cognitivo (B Ayers & Hunter, 2013).
Dehidroepiandrosterona
Nenhum dos estudos mostrou benefícios do tratamento sistémico com DHEA versus placebo, na melhoria da função sexual, do bem-estar ou da saúde metabólica na mulher na pós-meno- pausa (Susan R Davis, Panjari, & Stanczyk, 2011).
Nível de
Evidência Recomendações Grau
I
Os níveis de androgénios diminuem com a idade, mas não con- dicionam per si alterações significativas nas mulheres com me- nopausa espontânea
A
I
Devem ser excluídas outras causas tratáveis de perturbação do desejo sexual, antes de ser considerada a terapêutica com tes- tosterona
A
I O tratamento com testosterona não deve ser mantido se não houver benefícios significativos num período de 6 meses A
Bibliografia
Ayers, B., & Hunter, M. S. (2013). Health-related quality of life of women with menopausal hot flushes and night sweats. Climacteric: The Journal of the International Menopause Society, 16(2), 235–239. Journal Article, Resear- ch Support, Non-U.S. Gov’t. http://doi.org/10.3109/13697137.2012.688078
Davis, S. R., Panjari, M., & Stanczyk, F. Z. (2011). Clinical review: DHEA replacement for postmenopausal women.
The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 96(6), 1642–53. http://doi.org/10.1210/jc.2010-2888
Davis, S. R., & Wahlin-Jacobsen, S. (2015). Testosterone in women--the clinical significance. The Lancet. Diabetes
Davison, S. L., Bell, R. J., Gavrilescu, M., Searle, K., Maruff, P., Gogos, A., … Davis, S. R. (2011). Testosterone impro- ves verbal learning and memory in postmenopausal women: Results from a pilot study. Maturitas, 70(3), 307– 311. Journal Article, Randomized Controlled Trial, Research Support, Non-U.S. Gov’t. http://doi.org/10.1016/j. maturitas.2011.08.006
Davison, S., Thipphawong, J., Blanchard, J., Liu, K., Morishige, R., Gonda, I., … Davis, S. (2005). Pharmacokineti- cs and acute safety of inhaled testosterone in postmenopausal women. Journal of Clinical Pharmacology, 45(2), 177–84. http://doi.org/10.1177/0091270004269840
Elraiyah, T., Sonbol, M. B., Wang, Z., Khairalseed, T., Asi, N., Undavalli, C., … Murad, M. H. (2014). Clinical re- view: The benefits and harms of systemic testosterone therapy in postmenopausal women with normal adrenal function: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 99(10), 3543–50. http://doi.org/10.1210/jc.2014-2262
Haring, R., Hannemann, A., John, U., Radke, D., Nauck, M., Wallaschofski, H., … Brabant, G. (2012). Age-speci- fic reference ranges for serum testosterone and androstenedione concentrations in women measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 97(2), 408– 15. http://doi.org/10.1210/jc.2011-2134
Ouyang, P., Vaidya, D., Dobs, A., Golden, S. H., Szklo, M., Heckbert, S. R., … Gapstur, S. M. (2009). Sex hormone levels and subclinical atherosclerosis in postmenopausal women: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Athe-
rosclerosis, 204(1), 255–61. http://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.037
Randolph, J. F., Zheng, H., Avis, N. E., Greendale, G. A., & Harlow, S. D. (2015). Masturbation frequency and se- xual function domains are associated with serum reproductive hormone levels across the menopausal transition. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 100(1), 258–66. http://doi.org/10.1210/jc.2014-1725 Sievers, C., Klotsche, J., Pieper, L., Schneider, H. J., März, W., Wittchen, H. U., … Mantzoros, C. (2010). Low tes- tosterone levels predict all-cause mortality and cardiovascular events in women: a prospective cohort study in German primary care patients. European Journal of Endocrinology, 163(4), 699–708. http://doi.org/10.1530/ EJE-10-0307
Wierman, M. E., Arlt, W., Basson, R., Davis, S. R., Miller, K. K., Murad, M. H., … Santoro, N. (2014). Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocri-