E D IT O R IA L
A N E M I A D A E S P L E N O M E G A L IA
M A L Á R IC A H IP E R R E A T IV A
R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l ' 2 5 ( 1 ) : l - 5 , j a n - m a r , 1 9 9 2
A anem ia d a m alária é devido prim ariam ente à destruição dos eritrócito s parasitados, ainda que em b oa parte resulte de outras consequências da infecção aguda - o aum ento esplénico e a ativação dos m acrófag os encurta a sobrevida das células não in fecta das, e a resposta m edular está deprim ida pelo fato r d e necrose tum oral (FN T ) - induzida por h ip oplasia o u displasia eritróide4. E m contraste, a a n e m ia c rô n ic a d a e s p le n o m e g a lia m a lá ric a h ip erreativa (E M H )1 ju n to com a leucopenia e a trom bocitopenia concom itantes, parecem ser devido prim ariam ente à presença de um baço aum entado
p e r s e 21.
A ceita-se correntem ente q u e a E M H se origina com o resultado de falha de regulação da célu la T na resposta do anticorpo ao estím ulo antigênico da m alária recorrente, em bora o m ecanism o exato do
d istúrbio a nív el celu lar ainda não tenha sido definid o2. A consequência é a superprodução de Ig M 13 e em m enor extensão de IgG 11, com elevação desp roporcional de am bos os nív eis de anticorpos antim aláricos IgG e IgM . A concentração total de
IgM no soro eleva-se m uito , havendo p resença de com plexos im unoglo bulínicos circulantes de alto p e so m o le c u la r, co m au m e n to p e rs is te n te e frequentem ente progressiv o do baço, acom panhado das alterações hem atológicas de hiperesplenism o21. C ontu do, a aq uisição de im unidade à m alária está prejudicada. A ssim , quando a síndrom e está bem desenvolvida (usualm ente n a segunda década da v ida) a parasitem ia m alárica é rara e de baixa in tensidad e, e a sintom atolo gia é extrem am ente infrequente.
E m indiv íduos co m E M H , a passagem das hem ácias através da p olpa verm elha esplénica, grandem ente ex pandid a, as expõe a dificuldades m etabólicas am bientais, de baixa concentração de oxigênio e glicose, p o r até um a hora21. A lgum as hem ácias norm ais sucum bem a esta tensão. Em geral, quanto m aio r a esplenom egalia, m aiores o retardo , as d ificuldades m etabólicas e a proporção de eritrócito s destruíd os e m enor a so brevida das
A d d r e s s f o r c o r r e s p o n d e n c e : D r . G . G . C r a n e . D ir e c to r , D e p a r tm e n t o f H a e m a t o lo g y , C o n c o r d H o s p ita l, C o n c o r d N S W 2 1 3 9 , A u str a lia .
R e c e b id o p ara p u b lic a ç ã o e m 1 8 /0 7 /9 1 .
T H E A N A E M IA O F H Y P E R R E A C T IV E
M A L A R IO U S S P L E N O M E G A L Y
T h e anaem ia o f m alaria is due p rim arily to the d e s tru c tio n o f p a ra s itiz e d re d c e lls , a lth o u g h s i g n i f i c a n t c o n t r i b u t i o n s r e s u l t f r o m o t h e r co n seq u en ces o f th e ac u te in fe c tio n - sp le n ic enlargem ent and m acrophage activ atio n sho rten the survival o f uninfected cells, and th e m a rro w response is depressed by tum our necrosis facto r (T N F )-in duced erythro id hypo p lasia o r dysplasia4. By c o n trast, the c h ro n ic a n a e m ia o f h y p e r r e a c t iv e m a la r io u s splenom egaly (H M S )1, to g eth er w ith th e com m on a c c o m p a n im e n ts o f l e u c o p e n i a a n d th rom bocytopenia, appears due. p rim arily to the presence o f an enlarged spleen p e r s e2 i, .
It is currently believed th a t H M S arises as a result o f failu re o f T cell regu lation o f th e an tib od y response to the antigenic stim ulatio n o f recu rren t m alaria, though th e precise d isturb ance at a cellu lar
level has yet to be clearly d efined2. T h e consequence is o verproduction o f Ig M 13 and to a lesser extent o f Ig G 11, w ith d isp ro po rtio nate elev atio n o f fcot|i IgG and IgM antim alarial an tib ody levels5. T o ta l §eninj
Ig M c o n c e n tra tio n s a re g ro s s ly e le v a te d 7 23, circulating h ig h t m olecular w eig h t iih m u no g lo bu lin c o m p le x e s a re p re s e n t* , p e r s is te n t ,an d , o fte n progressive splenic enlargem ent o ccu rs, accom panied by the haem atological featu res o f hypersplenism -’1. H ow ever, the acq uisition o f im m unity to m alaria is unim paired. So, by the tim e th at th e sy n d ro m e is fully developed (usually in th e second decade o f life), m alarial parasitaem ia is in freq u en t and lo w in density, and clinical m alaria is extrem ely uncom m on8.
In subjects w ith H M S , th e passage o f red cells th rou g h the greatly expanded red pulp o f th e spleen e x p o s e s th e m to a m e t a b o l i c a l l y s t r e s s f u l environm ent, low in oxygen and glu cose co ntent, for
hem ácias e m ais severa a anem ia3. A destruição pode ser pela desintegração intra-esplênica com fagocitose im ediata dos restos liberados, m as frequentem ente é p o r fagocitose das células verm elhas íntegras pelos m acrófagos eplênicos.
U m a segunda consequência d a esplenom egalia é a sequestração de grande núm erò de hem ácias na p olpa verm elh a expandida. A té 40% do total das hem ácias p od em ser rem ovid os da circulação nos casos com grande esplenom egalia. Contudo, na ausência de in filtração m edular, em consequência da deficiência de folato ou devido à deficiência de ferro , a m é d u la ó s s e a p r o d u z v ig o r o s a r e s p o s ta com pensatória - tão eficiente que frequentem ente o aum ento na produção de células verm elhas com pensa largam ente o encurtam ento total da sobrevida de hem ácias, e m esm o a hipersequestração21.
O te rc e iro fa to r, fre q u e n te m e n te o m ais im portante, é a hem odiluição. H á expansão do v olum e plasm ático, com o ocorre na esplenom egalia d e q ualquer causa, nas derivações arteriovenosas e n a fase final da gravidez. Com o em todas estas condições h á sem elhantes distúrbios hem odinâm icos, o m e c a n ism o , a in d a d e sc o n h e c id o , p o d e ser sem elhante21. C ontu do, no caso da E M H a expansão do volum e plasm ático éacentuada pelo efeito oncótico d o excesso de IgG e IgM . T em sido estim ado que a superprodução de im unoglo bulinas pode alcançar a 70% do total d o aum ento do volum e plasm ático.
E p is ó d io s h e m o U t ic o s a g u d o s n a E M H
E m alg uns pacientes episódios súbitos de severa anem ia podem superim por-se ao estado hem olítico c r ô n ic o c o m p e n s a d o . T a is e p is ó d io s fo ra m inicialm ente descrito s na associação de gravidez e grande esplenom egalia16, m as eles não se lim itam à g r a v i d e z e p u e r p é r i o 2 e n e m a g r a n d e esplenom egalia14. E m alguns casos, o episódio tem sido preced id o p or doença febril aguda, cuja causa g e ra lm e n te n ã o se e sta b e le c e . A q u e d a da
h em oglo bin a é, indiscu tivelm ente, devido a grande aceleração d a hem ólise. Os níveis de hem oglobina pod em descer a 3 g/dl. ou m enos, e tais episódios provavelm ente contrib uem p ara a m ortalidade da E M H . A transfusão de sangue geralm ente produz pouca elevação da hem oglo bin a, e tem às vezes
precipitado a hem oglo binúria aguda. A resposta aos cortic osteróides tem sido m uito variável - em alguns pacientes a p red n ison a tem pro duzid o a correção
A second consequence o f the splenom egaly is sequestration o f a larg e n um b er o f red cells in the expanded red p ulp. U p to 40% o f th e total red cell m ass m ay be effectively rem oved from the circulation in cases o f g ross splenom egaly. H o w ev er, in the absence o f m arrow in filtratio n , secondary folate deficiency o r com plicating iro n d eficiency, the bone m arro w m ounts a v ig oro u s com pensatory response - so effective th at freq u en tly th e increase in red cell p ro d u ctio n la rg ely com pensates fo r the shortened total red cell su rv iv al, and even fo r the
h yp ersequestration21.
The th ird facto r, often th e m ajo r o n e, is haem odilution. Plasm a v olum e ex pan sion occurs, as it does in sp len o m egaly o f an y cause, in arterio venous shunts and in la te p re g n a n c y . Since in all these conditions th ere a re sim ilar haem odynam ic disturbances, th e m echan ism , w h ich is unk n o w n , m ay b e sim ilar21. H o w ev er, in th e case o f H M S plasm a v olum e expansion is augm ented by the oncotic effect o f th e excessive IgG and IgM . It has b e e n e s t i m a t e d t h a t t h e im m u n o g l o b u l i n overproductio n m ay account for up to 70 % o f the to tal p lasm a v o lu m e in crease12.
A c u te h a e m o l y tic e p i s o d e s in H M S
In som e patien ts sudden episodes o f p ro fo u n d anaem ia m ay be superim posed on this ch ro n ic,
largely com pensated, haem olytic state. Such episodes w ere first repo rted in association w ith preg n an cy in subjects w ith g ross sp len o m egaly 16, b u t they are confined n eith er to pregnancy and the p u erp eriu m 2
E d ito r ia l. C r a n e G G . T h e a n a e m ia o f h y p e r r e a c ti v e m a la r io u s s p le n o m e g a ly . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic a l 2 5 : 1 - 5 , j a n - m a r , 1 9 92 .
rápida e com pleta do estado hem olítico agudo14; em outros a resp o sta é parcial e m ais lenta, e outros não apresentam q ualquer m elhora21. 0 uso profilático de ácido fó lico e de an tim alárico s não acelera a recuperação15.
Os exam es de lab orató rio não esclarecem a causa a n ão ser d e m o n stra n d o su a base hem olítica. E sferocito se ou outras anorm alidades diagnosticas das hem ácias não ocorrem , e os testes diretos de C oom bs geralm ente são negativos21, ain da que estes não tenham sido repetidos usando-se os reagentes m odernos altam ente sensíveis e específicos para C oom bs. A excelente resp osta de alguns pacientes à prednisona sugere um a base auto-im une, mas na ausência d e confirm ação sorológica isto perm anece especulativo14. A s recentes descrições das “barrier c e lls” n o b aço 24, e a d efinição de seu papel f u n d a m e n ta l m o d ific a n d o o c o m p o rta m e n to hem olítico em v árias condições infecciosas, fornece um possível m ecanism o para a hem ólise aguda da E M H o qual d eve ser in vestigado. É possível que a doença febril, que precede o episódio hem olítico agudo, desencadeie o aparecim ento das “barrier ce lls” , form ação sincicial que acentua a destruição das hem ácias pelo m esm o m ecanism o que tem sido dem onstrado n a m alária aguda23; porém ainda não h á in vestigações relevantes n a E M H .
I m p li c a ç õ e s te r a p ê u ti c a s
C om o a anem ia crônica na E M H é devido à esplenom egalia p e r s e , sua correção acom panhará a redução do tam anho do baço através d a quim ioterapia antim alárica prolo ngada ou da. esplenectom ia17 20. A p ro filax ia an tim alárica p roduz regressão gradual da esplenom egalia e a redução n a superprodução de im unoglo bulina, m elhora a sobrevida das hem ácias, regride a anem ia p or diluição e eleva progressivam ente os nív eis da hem oglo bin a6. A esplenectom ia elim ina im ediatam ente o sítio onde as hem ácias são lesadas e destruíd as e rem ove o m aior local de produção de im u n og lo b ulinas, p o r isso p ro d u z rápida e acentuada m elhora dos níveis de hem oglobina e das condições gerais de saúde17 20. A pesar dos riscos operatórios e d a suscetibilid ade adicional às infecções bacterianas e m alárica, a esplenectom ia é com patível com um a expectativ a norm al de vid a e p ode ser útil quando a pro filaxia antim alárica pro longada não for exequível.
N o co ntro le dos episódios hem olíticos agudos usa-se a transfusão sanguínea, a prednisona e a p ro filax ia pelo ácido fólico14 15. A terapêutica antim alárica é usualm ente adm inistrada, em bora não
folic acid and an tim a la rials do n o t accelerate reco v ery 14.
L aboratory tests have n o t c larified th e cause b e y o n d d e m o n s tra tin g its h a e m o ly tic b a s is .
Spherocytes or oth er diagnostic red cell abnorm alities do n o t occur, and d irect C o o m b s’tests h ave been generally n egative21; th o ug h these h ave n o t been repeated using m o d em hig hly sen sitiv e and specific C o o m b s ’re a g e n ts . T h e e x c e lle n t re s p o n s e to p red n ison e in som e patien ts h as su g g ested an
autoim m une b asis, b u t in absence o f serolo gical confirm ation this rem ain s sp ecu lativ e15. T h e recent descrip tions o f b a rrie r cells in th e spleen24, and the d efinitio n o f th e ir k ey ro le in m o d ify in g th e h a e m o ly tic c o m p o n e n t in v a r io u s in f e c tiv e conditions, provides a p ossible m echanism for the
a c u te h a e m o ly s is o f H M S w h ic h w a r r a n ts investig ation. It is a p o ssib le th at th e fe b rile illness precedin g the acute haem oly tic ep iso d e pro v id es the trig g er to the appearance o f b a rrie r cells, sy n c itiu m fo rm a tio n w ith e n h a n c e d re d cell d estruction by th e sam e m echanism as has been dem onstrated in acute m alaria 23; b u t no rele vant in vestigatio ns in H M S h ave y et been repo rted .
T h e r a p e u tic im p li c a ti o n s .
Since the chronic anaem ia o f H M S is due to the splenom egaly p e r s e , its co rrectio n w ill follow reduction in spleen size by lo n g term antim alarial chem otherapy2226o r splenect :rn y 1720. A ntim alarial p r o p h y l a x i s c a u s e s g r a d u a l r e g r e s s i o n o f splenom egaly and redu ctio n in im m uno g lo bu lin overp rod u ctio n, red cell su rv iv al im p ro v es, th e dilutional anaem ia recedes and h aem o g lo b in levels p ro g ressively rise6. S plenecto m y, by im m ediately elim inating the site o f red cell dam age and destruction and rem ovin g a m ajor site o f im m u no g lo bu lin pro d u ctio n causes rapid and m arked im p rov em ent in haem oglobin levels and in general h e a lth 17 20. D espite the o perativ e risk s and th e additio nal susceptibility to bacterial and m alarial in fections, splenecto m y is c o m patible w ith a n o r m a l' life expectancy and m ay still h ave a ro le w h ere lo ngterm antim alarial p ro phylaxis is n o t p racticable9 18.
M anagem ent o f acu te h a e m o ly tic episodes in v o lv e s b lo o d tra n s f u s io n , p r e d n is o n e an d
h aja ev idências de sua eficácia. Para os pacientes de alto risco é preferível ap ro filax ia pelo uso prolongado d e an tim aláricos, porq u e reduzindo o tam anho do baço e prevenin do o potencial desencadeam ento da h e m ó lise aguda, pod e-se esp erar a redução da ocorrência e da severidade desta com plicação da E M H , q u e am eaça a vida.
its effectiveness is lackin g. P rev en tio n by lo n gterm antim alarial p ro phylaxis to h ig h risk patien ts is p re fe ra b le , sin ce b y re d u cin g sp leen size and preventing one potential trig g er it m ig h t b e expected to reduce the o ccurrence and sev erity o f this life- threatening com plication o f H M S
10-R E FE 10-R E N C E S
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