FATORES I MUNOGENÉTI COS ASSOCI ADOS AO
DI ABETES M ELLI TUS
DO TI PO 1
Ana Paula Mor ais Fer nandes1
Ana Em ilia Pace1 Mar ia Lúcia Zanet t i2
Milt on Cesar Foss3 Eduar do Ant onio Donadi4
Fer nandes APM, Pace AE, Zanet t i ML, Foss MC, Donadi EA. Fat or es im unogenét icos associados ao diabet es
m ellit us do t ipo 1. Rev Lat ino- am Enferm agem 2005 set em bro- out ubro; 13( 5) : 743- 9.
O diabet es m ellit us do t ipo 1 t em sido considerado um a doença aut o- im une órgão- específica, decorrent e da dest r uição selet iv a das células bet apancr eát icas. Apr esent a pat ogenia com plex a, env olv endo a par t icipação
d e v á r i o s f a t o r e s, d e n t r e e sse s a su sce p t i b i l i d a d e i m u n o g e n é t i ca co m f o r t e a sso ci a çã o a o s g e n e s d e hist ocom pat ibilidade ( HLA) , ev ent os am bient ais e r espost a aut o- im une com pr esença de aut o- ant icor pos e/ ou
lin f ócit os au t o- r eat iv os, cu lm in an d o em an or m alid ad es m et ab ólicas. Nest e est u d o, a r ev isão d a lit er at u r a d e s c r e v e o s m e c a n i s m o s p e l o s q u a i s d e t e r m i n a d o s f a t o r e s c o n f e r e m s u s c e p t i b i l i d a d e p a r a o s e u desencadeam ent o e, adicionalm ent e, as inov ações na pr edição dessa desor dem que, cer t am ent e, cont r ibuir ão
par a a assist ência de enfer m agem aos pacient es por t ador es do diabet es t ipo 1.
DESCRI TORES: diabet es m ellit us t ipo I ; im unogenét ica; enfer m agem
I MMUNOGENETI C FACTORS ASSOCI ATED W I TH TYPE 1 DI ABETES MELLI TUS
Type 1 diabet es m ellit us has been consider ed an or gan- specific aut oim m une disease der ived fr om t he
select ive dest ruct ion of pancreat ic bet a cells. I t present s a com plex pat hogenesis, involving t he part icipat ion of sev er al fact or s, including t he im m unogenet ic suscept ibilit y w it h st r ong associat ion t o hist ocom pat ibilit y genes ( HLA) , environm ent al event s and aut oim m une response wit h t he presence of aut oant ibodies and/ or aut oreact ive
lym phocyt es, culm inat ing in m et abolic abnor m alit ies. I n t his st udy, t he lit erat ure review describes m echanism s t h r ou gh w h ich som e f act or s cau se su scept ibilit y t o it s appear an ce an d, addit ion ally , pr edict ion in n ov at ion s
r egar ding t his disor der , w hich w ill cer t ainly cont r ibut e t o nur sing car e for pat ient s w it h t ype 1 diabet es.
DESCRI PTORS: t y pe I diabet es m ellit us; im m unogenet ics; nur sing
FACTORES I NMUNOGENÉTI COS ASOCI ADOS A LA DI ABETES MELLI TUS TI PO 1
La Diabet es Mellit us t ipo 1 ha sido consider ada una enfer m edad aut oinm une ór gano- específica debido a la dest r ucción select iv a de las células bet a pancr eát icas. Pr esent a una pat ogenia com plej a, inv olucr ando la
part icipación de varios fact ores, ent re esos la suscept ibilidad inm unogenét ica con fuert e asociación a los genes de hist ocom pat ibilidad ( HLA) , ev ent os am bient ales y r espuest a aut oinm une con pr esencia de aut o- ant icuer pos
y / o lin f ocit os au t o- r eact iv os, cu lm in an do en an or m alidades m et abólicas. En est e est u dio, la r ev isión de la lit er at u r a descr ibe los m ecan ism os por los cu ales det er m in ados fact or es r esu lt an en su scept ibilidad par a su desarrollo y, adicionalm ent e, las innovaciones en la predicción de ese desorden que, por ciert o, van a cont ribuir
par a la at ención de enfer m er ía a los pacient es por t ador es de la diabet es t ipo 1.
DESCRI PTORES: diabet es m ellit us t ipo I ; inm unogenét ica; enfer m er ía
1 Professor Doutor, e- m ail: anapaula@eerp.usp.br; 2 Professor Associado. Escola de Enferm agem de Ribeirão Pret o, da Universidade de São Paulo, Cent ro
Colaborador da OMS para o desenvolvim ent o da pesquisa em enferm agem ; 3 Professor Titular; 4 Professor Associado. Faculdade de Medicina de Ribeirão
I NTRODUÇÃO
O
d i a b e t e s m e l l i t u s d o t i p o 1 ( D M1 ) , con sid er ad a d oen ça au t o- im u n e ór g ão- esp ecíf ica, r e su l t a d a d e st r u i çã o se l e t i v a d a s cé l u l a s b e t a p a n cr e á t i ca s, p r o d u t o r a s d e i n su l i n a , p e l a i n f i l t r a çã o p r o g r essi v a d e cél u l a s i n f l a m a t ó r i a s, p ar t icu lar m en t e p or lin f ócit os T au t o- r eat iv os. As m anifestações clínicas do distúrbio m etabólico surgem quando cerca de 80% das células bet a t enham sido dest ruídas( 1).Considerada com o um a das doenças crônicas m ais com uns ent re crianças e adult os j ovens, o DM1 pode se desenvolver em qualquer faixa et ária, sendo m ais freqüente antes dos 20 anos de idade. Acom ete cerca de 0,3% das populações caucasianas, com pico
de início da doença entre os 11 e 12 anos de idade( 1).
Em bora a etiologia do DM1 sej a extensam ente est u d ad a, os m ecan ism os p r ecisos en v olv id os n a iniciação, pr ogr essão e dest r uição aut o- im une das células bet a perm anecem não t ot alm ent e elucidados. Div er sos f at or es est ão im p licad os, d en t r e esses, f a t o r e s g e n é t i co s, i m u n o l ó g i co s e a m b i e n t a i s. Corroborando esse aspect o, est udos epidem iológicos r ealizados en t r e gêm eos m on ozigót icos r ev elar am concor dância par a a doença em cer ca de 50% dos casos, sugerindo que, além de fat ores genét icos, os a m b i e n t a i s e o s i m u n o l ó g i co s t a m b é m e st ã o pr esent es( 2).
Dada a com plexidade da etiologia do DM1, o pr esent e est udo t em com o obj et ivo descr ever, com b a se n a l i t e r a t u r a d i sp o n ív e l so b r e o t e m a , o s m e ca n i sm o s p e l o s q u a i s d e t e r m i n a d o s f a t o r e s im u n og en ét icos con f er em su scep t ib ilid ad e p ar a o desencadeam ento da doença e inform ações adicionais sob r e as n ov as p er sp ect iv as p ar a su a p r ed ição e p r ev en ção.
FONTE DE DADOS E MÉTODO DE SELEÇÃO
Foi realizada pesquisa eletrônica da literatura utilizando, as bases de dados MEDLI NE, LI LACS, NLM, NCBI e COCHRANE LI BRARY. Ut ilizou- se os seguint es t e r m o s: HLA ( a n t íg e n o s l e u co ci t á r i o s h u m a n o ) , diabet es m ellit u s, I DDM - diabet es m ellit u s insulino
dependent e, DM t y p e 1 - d iab et es m ellit u s t ipo 1,
pr edict ion - predição. Os pesquisadores fizeram um a seleção a part ir dos t ít ulos dos art igos encont rados inicialm ent e e, quando disponív eis, dos r esum os a
par t ir da busca elet r ônica. Os cr it ér ios de inclusão for am ar t igos or igin ais, pr ocedên cia in t er n acion al, publicação em periódicos indexados; aut ores que são r efer ên cias in t er n acion ais n o assu n t o in v est igado; publicados até o m ês de agosto de 2004, nas línguas inglesa e portuguesa, e que avaliassem as associações e n t r e o s d i v e r so s f a t o r e s a sso ci a d o s n o desencadeam ent o do DM1 t ais com o os am bient ais, i m u n o l ó g i co s e g en ét i co s, a l ém d a s est r a t ég i a s ut ilizadas para a predição e prevenção. Os crit érios d e e x cl u sã o f o r a m e st u d o s q u e i n v e st i g a sse m d iab et es m ellit u s do t ipo 2, diabet es gest acional e
intolerância à glicose. Em relação ao diabet es m ellit us
do t ipo 1, os pesquisadores excluíram as publicações n a f or m a de com u n icação br ev e, r elat os de caso, com ent ários de art igos cient íficos, cart as ao edit or e editorial. I dentificou- se inicialm ente 83 artigos ( n= 83) . Desses for am selecionados 1 5 ar t igos ( n= 1 5 ) que at ender am os cr it ér ios de inclusão. Cabe r essalt ar qu e esses ar t igos est av am in dex ados em m ais de um a base de dados. Desse m odo, os pesquisadores, após discussão e consenso final, opt aram pela base de dados MEDLI NE, considerando que é um a base de dados am pla em relação a outras bases de dados da ciência biológica, que esse t em a t em sido obj et o de i n v e st i g a çõ e s i n t e n sa s n a ú l t i m a d é ca d a p e l o s pesquisadores da área das ciências biológicas, e que conhecim ent os inovadores t êm sido disponibilizados
nessa base de dados( 3). Em seguida os pesquisadores
procederam a seleção dos art igos a part ir da leit ura e registravam os dados obtidos em form ulário próprio const ruído pelos pesquisadores visando a sínt ese e a análise dos dados.
SÍ NTESE DOS DADOS
Fatores am bientais com o indutores de respostas auto-im u n es
Agent es am bient ais com o infecções v ir ais, especialm ent e pelos ent erovírus, em part icular pelo Coxsackie B, est ão associados com o processo aut o-im une de lesão das células bet a. Est udos realizados para det ecção do RNA viral no sangue periférico de pacient es diabét icos, r ecent em ent e diagnost icados, revelam que de 42 a 64% desses pacientes possuem
o genom a viral para Coxsackie B4 ou B3( 4).
t em sid o p r op ost o. A h ip ót ese est á b asead a em evidências epidem iológicas, clínicas e experim ent ais da associação ent re a presença do agent e infeccioso com o surgim ento da doença e, ainda, com a reação cruzada ent re ant ígenos próprios e os det erm inant es ant igênicos m icrobianos. Um provável m ecanism o de d e st r u i çã o t e ci d u a l é a g e r a çã o d e l i n f ó ci t o s T cit ot óxicos ( CTL) aut o- reat ivos e de aut o- ant icorpos q u e r e co n h e ce m , d e m a n e i r a cr u za d a , o s
det erm inant es próprios sobre as células- alvo( 4).
Outro m ecanism o que pode induzir a resposta aut o- im une é a própria infecção viral local, causando destruição direta das células das ilhotas e conseqüente liber ação de aut o- ant ígenos, capazes de est im ular linfócit os T aut o- reat ivos. Esse m ecanism o revela a fort e associação da infecção pelo vírus Coxsackie B4 com o desenvolvim ent o do DM1 em hum anos. Além de infecções pelos ent erovírus, out ros vírus t am bém t êm sido associados ao surgim ent o do DM1, com o o
da rubéola, o da parot idit e e o cit om egalovírus( 4).
Fat ores im unológicos
Vá r i o s m e ca n i sm o s i m u n o l ó g i co s, t a n t o celu lar es qu an t o h u m or ais, t êm sido r elat ados n a pat ogen ia do DM1 . Dos m ecan ism os celu lar es, as participações de várias células constituintes do sistem a
im une, t ais com o os linfócit os T ( CD4+ e CD8+) , os
linfócit os B e as células apresent adoras de ant ígenos ( APC) , com o m acr ófagos e células dendr ít icas, t êm sido definidas. Dent r e os m ecanism os hum or ais, a p ar t icip ação d e au t o- an t icor p os, esp ecíf icos p ar a antígenos das ilhotas pancreáticas, e as citocinas pró-inflam atórias são as m ais relevantes. Adicionalm ente, as m olécu las d e h ist ocom p at ib ilid ad e ( HLA) e as m oléculas co- est im ulat ór ias t am bém par t icipam na p a t o g e n i a d o D M1 . A se g u i r, sã o r e l a t a d o s o s p r i n ci p a i s a ch a d o s r e f e r e n t e s a e sse s f a t o r e s im unológicos.
Mecanism os celular es
O processo auto- im une, que resulta no DM1, pode ser vist o com o um a falha no desenvolvim ent o e/ ou m anut enção da t oler ância aos aut o- ant ígenos, expressos nas células beta, das ilhotas de Langerhans d o p â n cr e a s. No r m a l m e n t e , d u r a n t e o d esen v olv im en t o e m at u r ação d os lin f ócit os T n o t im o, as células reat ivas aos aut o- ant ígenos sofrem depleção ou aner gia clonal, com post er ior r em oção
dessas células do conj unt o de linfócit os T m aduros e cir culant es.
Em m od elos an im ais, cam u n d on g os NOD ( n o n o b e s e d i a b e t i c ) sã o u sa d o s p a r a est u d a r a pat ogen ia do DM1 , pois a doen ça n esses an im ais
m im et iza aquela obser v ada em hum anos( 5). Assim ,
análises im uno- hist oquím icas de t ecido pancr eát ico revelam que os prim eiros tipos celulares a infiltrarem nas ilhot as de Langerhans, prom ovendo a insulinit e, são as célu las d en d r ít icas e os m acr óf ag os( 4 ). A ap r esen t ação d e au t o- an t íg en os, esp ecíf icos d as célu las b et ap an cr eát icas, p elos m acr óf ag os e/ ou célu las d en d r ít icas p ar a os lin f ócit os T CD4+, em associação com as m oléculas de hist ocom pat ibilidade de classe I I , const it ui- se com o o prim eiro event o no desenvolvim ent o da aut o- im unidade no DM1.
Macr ófagos at iv ados secr et am su bst ân cias q u e co n f e r e m a r e sp o st a p r ó - i n f l a m a t ó r i a , q u e induzem a m igração e estim ulam vários tipos celulares a secr et ar em r adicais livr es que são ext r em am ent e t óx icos par a as célu las bet apan cr eát icas. Du r an t e
esse processo, os linfócit os T- CD8+ são considerados
o tipo celular m ais im portante envolvido na destruição aut o- im une. Tais linfócit os, após reconhecim ent o do aut o- ant ígeno pancreát ico ligado à m olécula HLA de classe I , realizam a dest ruição das células bet a por cit ólise, at ravés da liberação de perforina e granzim a e, adicionalm ente, por induzir apoptose celular. Dessa
m aneira, m acr ófagos, linfócit os T- CD4+ e linfócit os
T- CD8+ at u am sin er g icam en t e n a d est r u ição d as
células bet apancr eát icas( 6).
Linfócitos B tam bém participam da patogenia d o D M1 , a p r e se n t a n d o a u t o - a n t íg e n o s, preferencialm ent e do aut o- ant ígeno ácido glut âm ico
descarboxilase (glut am ic acid decarboxylase- GAD) ou,
a i n d a , co m o p l a sm ó ci t o s, se cr e t o r e s d e a u t o -ant icorpos( 7).
Mecanism os hum or ais
A d et ecçã o d e au t o - an t i co r p o s d en o t a o desenvolvim ent o da reação aut o- im une, efet ivam ent e u t i l i za d a co m o m a r ca d o r d a p r e se n ça d a a u t o -im u n id ad e con t r a as ilh ot as p an cr eát icas. Am p la v ar iedade de aut o- ant icor pos, específicos cont r a os antígenos das células beta das ilhotas de Langerhans, t e m si d o r e l a t a d a e co n f i r m a d a p o r v á r i o s inv est igador es.
d o s p a ci e n t e s d i a b é t i co s, r e ce n t e m e n t e diagnost icados, sendo m ais com uns ent r e cr ianças do que ent re j ovens e adult os. O papel da insulina com o auto- antígeno ainda não é conhecido, tam pouco o l o ca l o u co m o a i n su l i n a é p r o ce ssa d a e apr esent ada( 1).
Áci d o g l u t â m i co d e sca r b o x i l a se ( GAD ) , principal aut o- ant ígeno na pat ogenia do DM1, é um a enzim a que cataliza a form ação do ácido gam a am ino butírico ( GABA) , transm issor neuroinibidor do sistem a nervoso central, a partir do L- glutam ato. Duas form as sã o r e co n h e ci d a m e n t e e x p r e ssa s n o s t e ci d o s hum anos: GAD65 e GAD67. Ant icor pos ant i- GAD65 são detectados em cerca de 50 a 80% dos pacientes
r ecent em ent e diagnost icados( 5).
Ou t r o s a u t o - a n t i co r p o s, d e t e ct a d o s n o s pacient es diabét icos com diagnóst ico recent e, são as ant icélulas das ilhot as, que r econhecem r ecept or es d e m e m b r a n a d o t i p o PTP ( p r o t e i n t y r o s i n e phosphat ases) das células bet a, ou sej a, o ant ígeno
I CA512 (islet cell ant igen 512) ou I A- 2 (islet ant igen
2 ) . A d et ecção d esses au t o - an t i co r p o s p o d e ser r ealizada após o apar ecim en t o do an t icor po an t i-GAD6 5 e p r at icam en t e con f ir m a o d iag n óst ico d a doença auto- im une, ocorrendo em cerca de 50 a 70%
dos pacientes. O auto- antígeno I A- 2 beta (islet ant igen
2 bet a) ou I AR ( islet ant igen r ecept or ), recept or de
m em br an a das célu las bet apan cr eát icas, pode ser r e co n h e ci d o p o r a u t o - a n t i co r p o s a n t i - i l h o t a s e
det ect ado em cerca de 50% dos pacient es( 5,7).
A l i b e r a çã o l o ca l d e ci t o ci n a s p r ó -inflam at órias, decorrent es de infecção viral, const it ui papel cent r al na per da da t oler ância funcional aos au t an t íg en os e n a at iv ação d e lin f ócit os au t o-reat ivos, induzindo o início da reação aut o- im une. A associação ent re os processos de inflam ação e aut o-im unidade tem sido estudada por m eio da identificação de cit ocinas pr ó- inflam at ór ias liber adas no local da lesão e, t am bém , pela capacidade dessas cit ocinas
em recrutar e ativar APC e linfócitos T auto- reativos( 8).
Est udos anat om opat ológicos do pâncreas, de crianças que foram a óbito por ocasião do diagnóstico da doença, revelam que o event o im unológico inicial no desenvolvim ento da doença parece ser a produção d e i n t e r f e r o n - g a m a ( I FN-γ) p e l a s cé l u l a s b e t a produtoras de insulina. A secreção dessa citocina está associada à hiper ex pr essão das m oléculas HLA de classe I e à expressão aberrant e das m oléculas HLA de classe I I na super fície de células bet a. A par t ir desses ev ent os, a apr esent ação de aut o- ant ígenos
pelas células bet apancreát icas aos linfócit os T aut o-r eat iv os pode ocoo-r o-r eo-r, induzindo a aut o- im unidade. Além do m ais, tem sido descrito que a produção inicial
de I FN-γ pode ser decorrente da infecção viral nessas
cél u l a s p a n cr eá t i ca s co m co n seq ü en t e i n íci o d a cascat a de pr ocessos in flam at ór ios cu lm in an do n a insulinit e( 8).
Moléculas de superfície celular
As m oléculas HLA de classe I e I I têm papel cent ral na indução e regulação das respost as im unes co n t r a i n f e cçõ e s m i cr o b i a n a s, e n v o l v i d o s n a apresent ação de pept ídeos ant igênicos aos linfócit os
T- CD8+ e - CD4+, respectivam ente. Relativo ao padrão
de ex pr essão, o das m olécu las HLA de classe I é con st it u t iv a e am p la e, em con t r ap ar t id a, o d as m o l é cu l a s HLA d e cl a sse I I t e m su a e x p r e ssã o const it ut iva rest rit a, prim ariam ent e, as APC, ou sej a, lin f ócit os B, célu las den dr ít icas e m acr óf agos. No entanto, vários tipos celulares podem ser induzidos a ex p r essar as m olécu las HLA d e classe I I , ap ós a
exposição de determ inadas citocinas( 9), especialm ente
os int erferons ( I FN) .
Fat ores genét icos
A a l t a i n ci d ê n ci a f a m i l i a r d o D M1 , particularm ente entre parentes de prim eiro grau, bem com o a m aior concordância para o aparecim ent o da doença ent re gêm eos m onozigót icos, em relação aos dizigót icos, in dicam qu e os f at or es gen ét icos t êm
grande im port ância na pat ogenia do DM1( 2).
Considerada doença com herança poligênica com plexa, o DM1 apresent a cerca de 20 grupos de genes associados à suscept ibilidade à doença, m as a p e n a s 1 3 g r u p o s a p r e se n t a m e v i d ê n ci a s est at ist icam ent e significant es de associação. A m aior cont r ibuição v em da r egião onde est ão localizados o s g e n e s d o Co m p l e x o Pr i n ci p a l d e Hist ocom pat ibilidade ( CPH) , sit uados no crom ossom o 6 p 2 1 , co n t r i b u i n d o e m ce r ca d e 4 0 % n a
su scept ibilidade à doen ça ( gen es I DDM1 - i n su l i n
-dependent diabet es m ellit us gr oup 1) . Cont ribuições d e m e n o r r e l e v â n ci a sã o co n f e r i d a s p o r g e n e s
alocados fora do CPH( 2,10).
codif ica a in su lin a. I den t if icados com o r egiões de núm eros variáveis de repet ições de nucleot ídeos em
t andem (v ar iable n u m ber of t an dem r epeat s- VNTR)
r icos em C e G, apr esent am 3 classes de VNTR. A VNTR de classe I tem o m enor núm ero de repetições e est á associada com a pr edisposição ao DM1, em cont r ast e, a de classe I I I t em o m aior núm er o de r ep et i çõ es e co n f er e r esi st ên ci a à d o en ça. Um a hipót ese que t em sido av ent ada é que a pr ot eção sej a devida ao aum ento dos níveis do RNA m ensageiro de insulina no t im o, em quant idades suficient es para in d u zir a seleção n eg at iv a d os lin f ócit os T au t
o-reat ivos, result ando na t olerância à insulina( 2).
Pr e se n t e n o cr o m o sso m o 2 q 3 3 , r e g i ã o co d i f i ca d o r a p a r a o s g e n e s CTLA- 4 ( p r o t e ín a 4 a sso ci a d a a o l i n f ó ci t o T ci t o t ó x i co ) e CD 2 8 , o m ar cador I DDM12 t am bém m ost r a associação com a doença dev ido à r egulação negat iv a da at iv ação dos linfócit os T( 2).
Ou t r o s m ar cad o r es g ên i co s asso ci ad o s a diabetes, do I DDM3 ao I DDM13, estão localizados em diversos crom ossom os, m uitos deles são polim órficos,
com graus variáveis de associação com a doença( 2).
Est u d o s f a m i l i a r e s, e n t r e i r m ã o s a f e t a d o s p e l a doença, confir m am que alguns desses m ar cador es est ão em d eseq u i l íb r i o d e l i g ação , o u sej a, são her dados em conj unt o, com o no caso dos I DDM12 ( r eg ião cr om ossôm ica 2 q 3 3 ) , I DDM7 ( 2 q 3 1 - q 3 3 ) , I D D M6 ( 1 8 q ) , I D D M1 0 ( 1 0 p 1 3 - q 1 1 ) e I D D M1 3 ( 2q33)( 2).
O papel dos genes da região do CPH ( I DDM1) na susceptibilidade ao DM1 foi prim eiro indicado pelas associações com os ant ígenos HLA- B8 e HLA- B1 5 . Post er ior m ent e, foi obser v ado que os genes DRB1, d a r eg ião d o CPH d e classe I I , q u e cod if icam os a n t íg e n o s HLA- D R3 e HLA- D R4 e st a v a m , co n si st e n t e m e n t e , a sso ci a d o s co m a d o e n ça . O ant ígeno HLA- DR3 est á em desequilíbr io de ligação com HLA- B8 e, adicionalm ent e, o ant ígeno HLA- DR4 com o HLA- B15. At ualm ent e, os genes HLA- DR são co n si d e r a d o s r e g u l a t ó r i o s n a su sce p t i b i l i d a d e à doença, e em desequilíbrio de ligação com os genes
pr incipais, os HLA- DQB1 e - DQA1( 2). O HLA- DR* 04
e st á e m d e se q u i l íb r i o d e l i g a çã o co m o HLA-D QB1 * 0 3 0 2 q u e , a t u a l m e n t e , é co n si d e r a d o o p r in cip al g en e d e su scep t ib ilid ad e à d oen ça( 2 , 1 0 ). Estudos realizados em pacientes brasileiros com DM1, da região nordeste do Estado de São Paulo, m ostram que as especificidades HLA- DRB1 * 0 3 , - DRB1 * 0 4 e HLA- DQB1* 0302 t am bém confer em suscept ibilidade
ao desenvolvim ent o da doença nessa população( 11).
Ou t r ossim , t êm sid o d escr it os g en es q u e conferem resist ência ao DM1, com o HLA- DRB1* 1501 ( DR2) , * 11 ( DR5) , * 13 e - DQB1* 0602 e * 0301. O alelo HLA- DQB1* 0301, que confere resist ência, t em o r e síd u o á ci d o a sp á r t i co ( Asp ) n a p o si çã o 5 7 , d i f e r en ci a n d o - se d o a l el o HLA- D QB1 * 0 3 0 2 , q u e confere suscept ibilidade apenas pela subst it uição do r esíd u o d a p osição 5 7 p elos am in oácid os alan in a ( Al a ) , se r i n a ( Se r ) o u v a l i n a ( Va l ) . A si m p l e s substituição de um resíduo de am inoácido na m olécula HLA de classe I I pode alt erar a afinidade de ligação ao p ep t íd eo d iab et og ên ico. Cer ca d e 8 5 - 9 0 % d e pacientes diabéticos, com m enos de 17 anos, possuem n a cad eia b et a d a m olécu la HLA DQB1 * 0 2 0 1 , -* 0 3 0 2 , ou - -* 0 1 0 1 u m r esíd u o d if er en t e d o ácid o aspárt ico na posição 57. Adem ais, a suscept ibilidade ao DM1 tam bém está associada à perda do Asp nessa
posição nas cadeias bet as das m oléculas HLA- DR( 12).
Al ém d o s g en es d e h i st o co m p a t i b i l i d a d e clássicos, t am bém for am ident ificados out r os genes secu n dár ios associados com a su scept ibilidade ao
DM1. Os genes LMP2 e LMP7 (lar g e m u lt if u n cion al
pr ot ease 2 e 7) que codificam duas subunidades do p r o t e a sso m a , p r o t e ín a s r e sp o n sá v e i s p e l a degr adação das pr ot eínas cit osólicas e ger ação de peptídeos a serem apresentados pelas m oléculas HLA
de classe I aos linfócit os T- CD8+. Nas subunidades
LMP2 e LMP7 est ão o s sít i o s d as p r o t eases q u e for necem pept ídeos com r esíduos car box it er m inais a d e q u a d o s p a r a o a n co r a m e n t o d o p e p t íd e o à m olécula HLA de classe I . Tais genes, que codificam essas subunidades do prot eassom a, são polim órficos. D e sse m o d o , d i f e r e n t e s a l e l o s p o d e m p o ssu i r diferent es especificidades para clivagem de prot eínas com conseqüent e geração de pept ídeos variados. Os alelos LMP2- R/ R e LMP7- A/ B est ão associados com a su scept ibilidade à diabet es, e em desequ ilíbr io de l i g a çã o co m o h a p l o t i p o H LA- B1 5 / D RB1 * 0 4 /
DQB1* 0302( 2).
Os genes TAP1 e TAP2 ( t ransport er- associat ed
a n t i g e n p r o c e s s i n g ) t a m b é m f a ze m p a r t e d o s m arcadores I DDM1. São polim órficos e codificam as su b u n i d a d e s d e q u e t r a n sl o ca m o s p e p t íd e o s citosólicos, gerados pelo com plexo proteassom a, para o i n t e r i o r d o r e t ícu l o e n d o p l a sm á t i co , a se r e m acoplados às m oléculas de HLA de classe I e posterior
apr esent ação aos linfócit os T- CD8+. O polim or fism o
afinidades de ligação aos peptídeos gerados, e resultar
na seleção de pept ídeos a serem apresent ados( 12). O
gene TAP1- C est á associado com suscept ibilidade à doença, e em desequilíbrio de ligação com os genes LMP2- R/ R, LMP7- A/ B, HLA- DR* 04, HLA- DQB1* 0302 e HLA- B15. O gene TAP2- B est á em desequilíbrio de l i g a çã o co m H LA- D R* 0 3 e H LA- B8 , e t a m b é m
associado com a suscept ibilidade ao DM1( 2,10).
Est rat égias ut ilizadas para a predição e prevenção
O ent endim ent o dos fat ores et iopat ogênicos, associados ao desenv olv im ent o da aut o- im unidade d o D M1 , o f e r e ce p e r sp e ct i v a s f u t u r a s p a r a in t er v en ções q u e su b sid iam m ed id as cu r at iv as e pr ev en t iv as às pessoas su scept ív eis a doen ça, ou sej a, p or t ad or es d e m ar cad or es im u n og en ét icos, com o alelos HLA de susceptibilidade e auto- anticorpos. A predição para o desenvolvim ent o do DM1 em hum anos e sua prevenção em m odelos anim ais j á é u m a r e a l i d a d e . Assi m , a d e t e cçã o d e d et er m i n ad o s al el o s HLA, p r i n ci p ai s m ar cad o r es im unogenét icos associados com a suscept ibilidade ao DM1 , p od e ser r ealizad a p ar a av aliar o r isco d e d e se n v o l v i m e n t o d o D M1 , p r i n ci p a l m e n t e e m indivíduos que apresentam história fam iliar da doença. Modelos m atem áticos baseados em estudos fam iliares e ent re gêm eos t êm indicado que os alelos HLA são os principais com ponentes genéticos responsáveis em
até 30 a 60% de associação com a doença( 13).
Otim ism o acerca da prevenção e cura do DM1 t em sido descrit o por vários aut ores. Nesse sent ido,
t riagens de pacient es apresent ando alt o risco para o desen v olv im en t o do DM1 , ou sej a, por t ador es de alelos HLA associados com a susceptibilidade à doença e presença de aut o- ant icorpos circulant es, t êm sido i m p l em en t ad as em al g u n s p aíses. Pr o t o co l o s d e p esq u isas t êm u t ilizad o in su lin a ou p ep t íd eos d a insulina, ou ainda rem oção de com ponentes da dieta, com o pr ot eínas do leit e de vaca, par a a pr evenção da DM1 e retardo/ inibição na progressão da destruição d a s cé l u l a s b e t a p a n cr e á t i ca , e m p e sso a s
recent em ent e diagnost icadas( 14- 15).
I n d u b i t a v e l m e n t e , o e n t e n d i m e n t o d o s m ecan i sm o s i m u n o g en ét i co s asso ci ad o s à m o r t e cel u l a r n o D M1 é f u n d a m en t a l p a r a est a b el ecer p o ssív e i s e st r a t é g i a s i m u n o t e r a p ê u t i ca s p a r a pr edição, pr ev enção e cur a da doença e, acim a de t u d o , co n st i t u i i m p o r t a n t e i n st r u m e n t o p a r a f u n d am en t ar a assist ên cia aos p or t ad or es d essa desor dem .
CONSI DERAÇÕES FI NAI S
Nest e co n t ex t o , é r el ev an t e i n v est i g ar a produção do conhecim ento de fatores im unogenéticos a sso ci a d o s a o d e se n ca d e a m e n t o d o D M1 , d a s est rat égias ut ilizadas para a predição e prevenção, a f i m d e se r v i r co m o p a r â m e t r o s p a r a o d e se n v o l v i m e n t o d e n o v a s p e sq u i sa s e co m o p o ssi b i l i d a d e d e i n t e r câ m b i o ci e n t íf i co e n t r e o s pesquisadores e as diferentes áreas do conhecim ento em div er sas localidades.
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