Caracterização do haloperidol (C21H23ClFNO2) por espectroscopias Raman e infravermelha, cálculos DFT e propriedades vibracionais a altas pressões

(1)

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ CENTRO DE CIÊNCIAS

DEPARTAMENTO DE FÍSICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FÍSICA

RAPHAELA DE ARAÚJO LIMA

Caracterização do haloperidol (C

₂₁

H

23

ClFNO

2

) por

espectroscopias Raman e infravermelha, cálculos DFT e

propriedades vibracionais a altas pressões.

Fortaleza-CE

16 de julho de 2019

(2)

RAPHAELA DE ARAÚJO LIMA

Caracterização do haloperidol (C

21

H

23

ClFNO

2

) por

espectroscopias Raman e infravermelha, cálculos DFT e

propriedades vibracionais a altas pressões.

Dissertação de mestrado submetida ao pro-grama de Pós-Graduação em Física da Uni-versidade Federal do Ceará, como parte dos requisitos para a obtenção do Título de Mes-tre em Física.

Universidade Federal do Ceará Departamento de Física

Programa de Pós-Graduação em Física

Orientador: Prof. Dr. Paulo de Tarso Cavalcante Freire

Fortaleza-CE

16 de julho de 2019

(3)

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação Universidade Federal do Ceará

Biblioteca Universitária

Gerada automaticamente pelo módulo Catalog, mediante os dados fornecidos pelo(a) autor(a)

L71c Lima, Raphaela de Araújo.

Caracterização do haloperidol (C21H23ClFNO2) por espectroscopias Raman e infravermelha, cálculos DFT e propriedades vibracionais a altas pressões. / Raphaela de Araújo Lima. – 2019.

113 f. : il. color.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal do Ceará, Centro de Ciências, Programa de Pós-Graduação em Física, Fortaleza, 2019.

Orientação: Prof. Dr. Paulo de tarso Cavalcante Freire.

1. Haloperidol. 2. altas pressões. 3. polimorfismo. 4. DFT. I. Título.

(4)

RAPHAELA DE ARAÚJO LIMA

Caracterização do haloperidol (C

₂₁

H

₂₃

ClFNO

₂

) por

espectroscopias Raman e infravermelha, cálculos DFT e

propriedades vibracionais a altas pressões.

Dissertação de mestrado submetida ao pro-grama de Pós-Graduação em Física da Uni-versidade Federal do Ceará, como parte dos requisitos para a obtenção do Título de Mes-tre em Física.

Fortaleza-CE, Comissão julgadora:

Prof. Dr. Paulo de Tarso Cavalcante Freire - UFC

Orientador

Prof. Dr. Alexandre Magno Rodrigues Teixeira - URCA

Prof. Dr. Geancarlo Zanatta - UFC

Fortaleza-CE

16 de julho de 2019

(5)

Este trabalho é dedicado à minha família, ao meu noivo ao meu orientador e a todos os professores

(6)

Agradecimentos

Gostaria de agradecer primeiramente a Deus por tudo, a minha mãe (Francisca Ribeiro de Araújo) pela educação, amor e dedicação em todos os momentos da minha vida e:

A meu noivo Josias Valentim Santana, pelo companherismo, incentivo e amor em todos os momentos;

Ao professor Dr. Paulo de Tarso Cavalcante Freire, por sua orientação, pela paciência, motivação e infinita disposição em ajudar;

Aos meus famíliares com os quais pude compartilhar grande parte de toda essa longa caminhada, principalmente ao meu irmão, Paulo Henrique de Araújo Lima, com o qual pude dividir cada etapa dessa caminhada;

Aos meus grandes amigos do departamento de Física pelo contínuo apóio, motivação e pelas conversas que sempre contribuíram para o meu crescimento intelectual;

Agradecer a todos os meus professores aos quais devo grande parte da minha formação;

Ao Departamento de Física da Universidade Federal do Ceará por minha admissão no curso;

(7)

Não é a força, mas a perseverança que realiza grandes coisas.

(8)

Resumo

O haloperidol (HALO), cuja a fórmula molecular é C21H23ClF N O2, é um fármaco antip-sicótico convencional. É também um tranquilizante amplamente usado para tratamentos relacionados a psiquiatria, obstetras e anestesiologia, e sua farmacologia tem sido extensa-mente relatada. Nesse trabalho foi investigada a estabilidade estrutural do cristal HALO, utilizando espectroscopia Raman até pressões próximas de 5,9 GPa. Inicialmente a difração de raios-X obtida da amostra nos confirmou a fase do material em condições ambiente como sendo monoclínica com grupo espacial P 21/b (C2h5 ). Uma análise auxiliar a respeito dos modos normais de vibração do cristal foi realizada através de cálculos baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) utilizando-se o funcional B3LYP em conjunto com as bases gaussianas 6-31G+(d) e análise de distribuição de energia potencial (PED). Esses resultados, juntamente com dados da literatura e medidas de espectroscopia Raman permitiram uma identificação dos vários modos normais de vibração do cristal. Em seguida estudou-se o efeito de alta pressão na estabilidade da fase encontrada. Para submeter o material a altas pressões foi utilizada uma célula de pressão tendo como meio transmissor da pressão hidrostática o óleo mineral, nujol. Os resultados obtidos a partir do espectro Raman apontam transições de fase começando em torno de 2,0 GPa e terminando próximo a 4,2 GPa, como o desaparecimento e surgimento de alguns modos, além de terem sido observadas descontinuidades na evolução das frequências de diversos modos normais de vibração. Tais mudanças envolveram modos localizados na região dos modos externos enquanto outras envolviam modos do esqueleto molecular e modos que participam de ligações de hidrogênio. Em 4,2 GPa as alterações foram relacionadas a pequenas mudanças conformacionais associadas com as ligações de hidrogênio e pequenas deformações nas moléculas do HALO. Em 2,0 GPa verificamos uma mudança brusca correspondente aos modos de rede, caracterizando assim como uma transição de fase estrutural com mudança conformacional.

(9)

Abstract

Haloperidol (HALO), with molecular formula C21H23ClF N O2, is a conventional antipsy-chotic drug. It is also a widely used tranquilizer for treatments related to psychiatry, obstetrics, and anesthesiology, and its pharmacology has been extensively reported. In this study, the structural stability of HALO crystal was investigated by Raman spec-troscopy up to pressures nearly 5,9 GPa. Initially, the X-rays diffraction obtained from the sample confirmed that the material at ambient conditions crystallizes in a monoclinic structure with space group P 21/b (C2h5 )). An auxiliary analysis of normal modes of crystal vibrations was carried out using Density Functional Theory (DFT) calculations with the functional B3LYP and the Gaussian 6-31G+(d) bases as well as an analysis of potential energy distribution ( PED). These results, in accordance with data from the literature and Raman spectroscopy measurements, allowed the identification of most of normal modes of the crystal. The high-pressure effect on the phase stability was studied. In order to subject the material to high-pressures, a pressure cell was used with the mineral oil, nujol, constituting the hydrostatic pressure transmitting medium. The results obtained from the Raman spectrum indicate some changes starting around 2.0 GPa and finishing close to 4.2 GPa, like the disappearance and appearance of some modes, besides discontinuities in the evolution of the frequencies of several vibrational modes. Such changes involved modes located in the region of the external modes while others involved modes of the molecular skeleton and modes participating of hydrogen bonds. At 2.0 GPa we verified a sudden change corresponding to the lattice modes, thus characterizing a structural phase transition. At 4.2 GPa the changes were related to small conformational changes associated with the hydrogen bonds as well as small deformations in the HALO molecules.

(10)

Lista de ilustrações

Figura 1 – Forma estrutural do paracetamol nas fases (a) e (b) monoclínicas (P 21/c) 22 Figura 2 – Forma estrutural do palmitato de cloranfenicol - Grupo espacial triclínico

(P 21) . . . 23 Figura 3 – Forma estrutural carbamazepine (a) monoclínico (P 21/n), (b) triclínico

(P1) e (c) monoclínico (C2/c). . . 24 Figura 4 – Forma estrutural do haloperidol . . . 25 Figura 5 – A figura (a) representa a ilustração para a conformação gauche do Halo,

a figura (b) mostra a conformação trans do Halo e a figura (c) mostra as duas moléculas sobrepostas, a molécula azul representa a conformação trans e a rosa representa a conformação gauche. . . 25 Figura 6 – (a) Espectrômetro Raman LabRAM HR de Jobin Yvon, equipado com

um CCD, (b) Espectrômetro Raman por transformada de Fourier Vertex 70v. . . 27 Figura 7 – Espectrômetro LabRam adaptado para os experimentos de

espectrosco-pia Raman em função da pressão; . . . 28 Figura 8 – Interior do compartimento da montagem feita para as medidas de altas

pressões no cristal de haloperidol quando a pressão estabelecida era de aproximadamente (a) 0,2 GPa e (b) 5,9 GPa. . . 28 Figura 9 – Célula de pressão Diamond Anvil Cell (MDAC), a) corpo, b) pistão, c)

capô, d) célula montada, usada para variar a pressão nos dois experi-mentos realizado no cristal de haloperidol e (e) Esquema representativo da parte interna da célula de pressão utilizada no experimento. . . 29 Figura 10 – Representação esquemática da célula de pressão a extremos de diamante

e fotografia de um adaptador utilizado para segurar a célula sob o microscópio ótico do espectrômetro Raman . . . 30 Figura 11 – Estrutura molecular do cristal haloperidol. . . 31 Figura 12 – Repressentação da célula unitária do cristal de haloperidol na

confor-mação gauche vista de cima e de lado, respectivamente. . . . 32 Figura 13 – Padrão de difração de raios-X por refinamento Rietveld do fármaco

HALO e comparação com o difratograma experimental. . . 37 Figura 14 – Espectro Raman experimental e teórico do HALO na região espectral

de 200 cm−1 a 1700 cm−1 e 2880 cm−1 a 3300 cm−1. . . 40 Figura 15 – Espectro infravermelho experimental e teórico do HALO na região

(11)

Figura 16 – Espectro Raman do fármaco C21H23ClF N O2 à temperatura ambiente no intervalo espectral entre 50 e 600 cm−1. . . 46 Figura 17 – Representação dos deslocamentos atômicos teóricos correspondentes a

alguns modos da região espectral 50-600 cm−1. As linhas pontilhadas servem meramente como auxílio para facilitar a localização dos átomos que contribuem com as vibrações predominates nessa região. . . 47 Figura 18 – Espectro Raman do fármaco C21H23ClF N O2 à temperatura ambiente

no intervalo espectral entre 600 e 1200 cm−1. . . 48 Figura 19 – Representação dos deslocamentos atômicos teóricos correspondentes a

alguns modos da região espectral 2800-3100 cm−1. As linhas pontilhadas servem meramente como auxílio para facilitar a localização dos átomos que contribuem com as vibrações predominates nessa região. . . 53 Figura 24 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 50

cm−1 e 450 cm−1 para diversos valores de pressão (experimento 1) em a) e gráfico do número de onda versus pressão dos modos Raman do haloperidol na mesma faixa espectral em b). . . 55 Figura 25 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 50

cm−1 e 450 cm−1 para diversos valores de pressão (experimento 2) em (a) e Gráfico de número de onda versus pressão dos modos Raman do

haloperidol na mesma faixa espectral em (b). . . 56 Figura 26 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 450

(12)

Figura 27 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 450

haloperidol na mesma faixa espectral em (b). . . 58

Figura 28 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 850 cm−1 e 1300 cm−1 para diversos valores de pressão (experimento 1) em (a) e gráfico de número de onda versus pressão dos modos Raman do haloperidol na mesma faixa espectral em (b). . . 59

Figura 30 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 1500 cm−1 e 1730 cm−1 para diversos valores de pressão (experimento 1) em a) e Gráfico de número de onda versus pressão dos modos Raman do haloperidol na mesma faixa espectral em b). . . 61

Figura 32 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 2800 cm−1 a 3200 cm−1 para diversos valores de pressão (experimento 2) em (a) e gráfico de número de onda versus pressão dos modos Raman do haloperidol na mesma faixa espectral em (b). . . 63

Figura 33 – Espectro Raman do cristal de haloperidol na região espectral entre 50-3200 cm−1 para alguns valores de pressão na compressão em preto e na descompressão em vermelho. . . 64

Figura 34 – Representação da estrutura cristalina bidimensional. . . 80

Figura 35 – Rede tridimensional e célula primitiva. . . 81

Figura 36 – Célula unitária de Wigner-Seitz de uma rede bidimensional. . . 82

Figura 37 – Representação das redes (a) quadrada, (b) hexagonal, (c) retangular, (d) oblíqua e (e) rômbica. . . 82

Figura 38 – Representação das 14 redes de Bravais tridimensionais. . . 84

Figura 39 – Redes cúbicas: semples (cs), de corpo centrado (ccc), e de faces centradas (cfc). . . 85

Figura 40 – Representação das redes tetragonais simples e de corpo centrado, res-pectivamente. . . 85

Figura 41 – Representação da rede ortorrômbica. . . 86

(13)

Figura 43 – Representação da rede triclínica. . . 87 Figura 44 – Método utilizado para a prova do absurdo. . . 96 Figura 45 – Diagrama energético onde se representam as transições entre os estados

energéticos para diferentes interacções luz-matéria. Nos três casos, a frequência da luz incidente é v0. Já as frequências da luz espalhada valem v0, no caso do espalhamento Rayleigh; v0 - vvib, no caso do

espalhamento Stokes; v0 + vvib, no caso do espalhamento anti-Stokes. . 107

Figura 46 – Esquema do espectrômetro micro-Raman. A trajetória do laser é a linha vermelha, a trajetória dos fótons que foram alterados pelo efeito Raman está na linha amarela. A grade do espectrômetro decompõe o feixe alterado no conjunto de comprimentos de onda que são característicos da amostra. . . 109 Figura 47 – Esquema de um interferômetro de Michelson. . . 111 Figura 48 – Representação do interferograma . . . 112 Figura 49 – Evolução da banda 5029 cm−1 do rubi em função da pressão em GPa

para o experimento 1. . . 113 Figura 50 – Evolução da banda 5029 cm−1 do rubi em função da pressão em GPa

(14)

Lista de tabelas

Tabela 1 – Fármacos e número de formas polimórficas. . . 20 Tabela 2 – Valores dos comprimentos de ligação da molécula de haloperidol,

con-forme cálculos DFT. . . 33 Tabela 3 – Valores dos ângulos formados pelos àtomos da molécula de haloperidol,

conforme cálculos DFT. . . 34 Tabela 4 – Ângulos diedrais da molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT. 35 Tabela 5 – Valores x, y e z (Ângstroms) descrevendo as coordenadas atômicas da

molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT. . . 36 Tabela 6 – Tabela de caracteres do grupo C5

2h. . . 39 Tabela 7 – Números de onda calculados e escalados e os números de onda Raman

e IR experimentais (em unidades por centímetro) e classificação dos modos vibracionais do dipéptido AF com PED (%) . . . 42 Tabela 8 – Tabela de classificação e dos coeficientes de pressão dos modos Raman

observados no cristal de Haloperidol (experimento 1) à pressão ambiente (ωexp) e parâmetros obtidos a partir do ajuste linear (ω = ω0 + αP) e do ajuste parabólico (ω = ω0 + αP + βP2) aos pontos experimentais . Os valores de pressão (P) estão em GPa. Os valores de ωexp e ω0 estão em cm−1. . . 67 Tabela 9 – Tabela de classificação e dos coeficientes de pressão dos modos Raman

observados no cristal de Haloperidol (experimento 2) à pressão ambiente (ωexp) e parâmetros obtidos a partir do ajuste linear (ω = ω0 + αP) e do ajuste parabólico (ω = ω0 + αP + βP2) aos pontos experimentais . Os valores de pressão (P) estão em GPa. Os valores de ωexp e ω0 estão em cm−1. . . 68 Tabela 10 – Representação da transição de energia em cada região do espectro

(15)

Lista de abreviaturas e siglas

DFT Teoria da Densidade Funcional HALO Haloperidol

B3LYP Função de base introduzida por Axel Becke nos parâmetros Lee-Yang-Parr

PED Distribuição de Energia Potencial

HCL Cloridrato

UFC Universidade Federal do Ceará

CCD Dispositivo de Carga Acoplada. Do inglês Charge-Coupled Device FTIR Infravermelho por Transformada de Fourier

MDAC Célula de pressão Diamond Anvil Cell PCM Modelo de Polarizabilidade Contínua OM Orbital Molecular

(16)

Lista de símbolos

v Estiramento vs Estiramento simétrico vas Estiramento antisismétrico δ Bending δs Bending simétrico δas Bending antissímetrico τ Torção ω Wagging r Rocking δ Scissoring

δip Vibração no plano

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Sumário

INTRODUÇÃO . . . 18

1 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA . . . 20

1.1 POLIMORFISMO EM FÁRMACOS . . . 20

1.2 HALOPERIDOL . . . 24

2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS E COMPUTACIONAIS . . 26

2.1 Método para obtenção da amostra . . . 26

2.2 Descrição dos equipamentos utilizados nas medidas de espectrosco-pia Raman e infravermelho . . . 26

2.3 Medidas por Difração de Raios X . . . 27

2.4 Medidas de Espectroscopia Raman à Altas Pressões . . . 27

2.5 Método computacional . . . 30

3 PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E VIBRACIONAIS DO HALO-PERIDOL . . . 31

3.1 Análise Estrutural . . . 31

3.2 Teoria de Grupo . . . 37

3.3 Análise Vibracional . . . 39

3.3.1 Região espectral entre 50 cm−1 e 600 cm−1 . . . 45

4 ESPECTROSCOPIA RAMAN DO HALOPERIDOL SOB ALTAS PRESSÕES . . . 54

4.1 Região espectral entre 50 cm−1 e 450 cm−1. . . 54

4.6 Discussão . . . 69

5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS . . . 71

(18)

APÊNDICE A – ESTRUTURAS CRISTALINAS . . . 80

A.1 Estruturas Cristalinas em Duas e Três Dimensões . . . 80

A.1.1 Redes Cristalinas . . . 80

A.1.2 Redes de Bravais . . . 82

A.1.2.1 Redes cúbicas . . . 84

A.1.2.2 Redes tetragonais . . . 85

A.1.2.3 Redes ortorrômbicas . . . 85

A.1.2.4 Redes monoclínicas . . . 86

A.1.2.5 Redes triclínicas . . . 86

A.1.2.6 Redes trigonais. . . 87

A.1.2.7 Redes hexagonais . . . 87

APÊNDICE B – METODOLOGIA COMPUTACIONAL . . . 88

B.1 Aproximação de Born-Openheimer . . . 88

B.2 Teoria do Orbital Molecular . . . 90

B.3 Método de Hartree e Hartree-Fock . . . 92

B.4 A Teoria do Funcional da Densidade (DFT) . . . 95

B.4.1 Os teoremas de Hohenberg-Kohn . . . 96

B.4.2 A abordagem de Kohn-Sham . . . 98

B.4.3 As equações de Kohn-Sham . . . 99

B.5 Os termos de Troca-Correlação . . . 101

B.5.1 Aproximação da Densidade Local - LDA . . . 101

B.5.2 Aproximação do Gradiente Generalizado . . . 102

B.5.3 Funcionais Híbridos . . . 103

B.6 Método Tight Binding baseado na Teoria do Funcional da Densi-dade [DFTB+_] _{. . . 103}

APÊNDICE C – ESPECTROSCOPIA VIBRACIONAL . . . 106

C.1 Espectroscopia Raman . . . 107

C.1.1 Instrumentação necessária . . . 108

C.2 Espectroscopia no Infravermelho . . . 109

C.2.1 Instrumentação necessária para medidas de infravermelho . . . 111

(19)

18

Introdução

O processo de pesquisa e desenvolvimento de fármacos é complexo, longo e de alto custo. O impacto do uso de medicamentos na sociedade tem várias facetas. Por um lado, os fármacos podem aumentar a expectativa de vida das pessoas, tratar certas doenças, trazendo assim benefícios sociais e econômicos; por outro lado, podem aumentar os custos da atenção à saúde se utilizados inadequadamente e levar à ocorrência de reações adversas [1].

A descoberta de novos medicamentos tem suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. Os avanços expressivos da físico-química e biologia e a melhor compreensão de vias bioquímicas fisiológicas tornaram possível a descoberta de formulações terapêuticas notáveis. A física e a química, em perticular, podem fornecer importantes informações sobre os fármacos, auxiliando no entendimento da interação entre essas moléculas e as moléculas alvos do corpo humano. Além disso, é possível entender a conformação dessas moléculas sobre diferentes condições termodinâmicas. Podemos citar alguns exemplos de fármacos, onde algumas propriedades físicas já foram investigadas: haloperidol, captopril, paracetamol, cimetidina e os benzodiazepínicos.

O haloperidol (HALO), C21H23ClF N O2, é um medicamento antipsicótico que contribui para o progresso e revolução dos cuidados psiquiátricos. Ele foi sintetizado pela primeira vez em 1958 por Bert Hermans e estruturalmente está relacionado à família das butirofenonas. Sua origem partiu do processo de pesquisa ligado à melhora da atividade analgésica central de petidina [2].

Neste trabalho foi realizado um estudo das propriedades vibracionais do HALO. Em sua forma cristalina, o HALO forma uma estrutura monoclínica, grupo espacial P 21/b (C_2h5 ) contendo quatro moléculas por célula unitária [3].

Embora não existam relatos na literatura de estudos investigando as propriedades vibracionais do haloperidol, encontramos diversas pesquisas relatando a importância do mesmo do ponto de vista farmacológico e alguns estudos investigando as propriedades eletrônicas do haloperidol [3,4]. Esse trabalho trás como pespectiva entender, sob condições ambiente, o comportamento desse fármaco através de espectroscopia Raman e classificar os modos normais de vibração dos policristais por meio do método da Teoria do funcional da densidade (DFT) e da comparação com moléculas de estruturas semelhantes.

Com o objetivo de obter mais informações e acessar as propriedades estrutural e vibracionais desse fármaco, foi desenvolvido um estudo através de difração de raio-X via espectroscopia Raman dos cristais, submentendo-os a condições extremas de pressão.

(20)

INTRODUÇÃO 19

Nesse sentido, apresentaremos no capítulo 2 os procedimentos experimentais utilizados nessa pesquisa, o capítulo 3 versará sobre uma revisão da estrutura molecular e cristalina do haloperidol, bem como a classificação dos modos normais de vibração e nos capítulos seguintes iremos expor os resultados e discussões dos estudos de espectroscopia Raman em condições extremas de pressão. O capítulo final enfatizará as conclusões e perspectivas.

(21)

20

1 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

1.1 POLIMORFISMO EM FÁRMACOS

Sabe-se desde meados do século XVIII que muitas substâncias poderiam ser obtidas em mais de uma forma cristalina [5]. Entretanto, o tema do polimorfismo em fármacos recebeu uma mais ampla atenção acadêmica e industrial desde os primeiros relatórios de Aguiar e colegas em Parke-Davis quando mostraram o efeito do polimorfismo na dissolução e biodisponibilidade para o palmitato de cloranfenicol [6, 7]. É um fato bem conhecido que a natureza da estrutura adotada por um dado composto na cristalização teria um profundo efeito nas propriedades de estado sólido do sistema. Descobriu-se que vários polimorfos podem exibir diferentes solubilidades e taxas de dissolução, e essas diferenças, às vezes, levam à existência de biodisponibilidades não equivalentes para diferentes formas.

Polimorfismo é a capacidade de materiais sólidos existirem em duas ou mais formas cristalinas com diferentes arranjos ou conformações dos constituintes na rede cristalina [8]. Pseudopolimorfismo é um termo que se refere a formas cristalinas com moléculas de solvente como parte integrante da estrutura [9]. Eles são muito comuns entre os medicamentos e são responsáveis por diferenças em muitas propriedades.

Tabela 1 – Fármacos e número de formas polimórficas.

Fármaco Número de formas polimórficas

Paracentamol 5 Chloramphenicol Palmitate 3 Mefanamic acid 2 Oxytetracycline 2 Carbmazepine 4 Phenyl butazane 5 Sulfapyridine 7 Nabumetone 2 Terfenadine 3 Spiranolactone 6 Ritonavil 2 Lamivudine 2 Enalapril maleate 2 Ranitidine HCL 2 Terazosin HCL 3

(22)

Capítulo 1. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 21

Fármaco Número de formas polimórficas

Tolsemide 2

Warfarin VA 2

Cefurozime Axetil 2

Metaprotol tartarate paracetamol 2

2-Amino 5-Nitropyridine 3

Prednisolone tetra butylacetate 2

Primidone 2

Eztrene 3

Probucel 2

Ampicillin 3

Fonte: Retirada da referência [10].

Um cristal ideal é construído pela repetição espacial regular de unidades estruturais idênticas. Nas estruturas das moléculas orgânicas, diferentes modificações podem surgir de duas maneiras principais distintas. Um comportamento é denominado como polimorfismo de empacotamento, quando as moléculas exibem um agrupamento rígido de átomos que podem ser empilhados em diferentes formas para ocupar os pontos de diferentes redes. O outro comportamento é denominado como polimorfismo conformacional no qual a molécula não é rigidamente construída e pode existir em estados conformacionais distintos, de modo que cada uma dessas modificações conformacionalmente distintas pode cristalizar em sua própria estrutura de rede [11].

Embora os materiais possam coexistir em duas ou mais formas polimórficas, so-mente uma delas é a forma termodinamicaso-mente mais estável a uma dada temperatura e pressão. As demais formas cristalinas, termodinamicamente instáveis naquelas condições, tendem a se converter com o passar do tempo à forma mais estável [12,13]. Nesse caso duas questões importantes a serem consideradas são: 1. Qual é a sua estabilidade termodinâmica relativa ou a condição e direção na qual uma transformação pode ocorrer, e 2. Quanto tempo levará a transformação para alcançar equilíbrio. A principal abordagem usada para avaliar as relações de estabilidade termodinâmica do polimorfismo é baseada nas regras termodinâmicas de acordo com Burger e Ramberger [14] e diagrama de temperatura de mudança de energia livre. O primeiro distingue entre sistemas monotrópicos e enantiotró-picos, enquanto o posterior, além disso, permite o cálculo da temperatura de transição.A fase estável está associada com o mínimo de energia livre sobre condições termodinâmicas específicas [13].

O paracetamol é um exemplo de fármaco que apresenta várias fases com diferentes propriedades. Por exemplo, a fase I (monoclínica) necessita de alguns aditivos e proces-sos alternativos para que sejam formados tablets, já a fase II (ortorrômbica) pode ser comprimida diretamente [15]. Além dessas duas fases citadas, o paracetamol apresenta

(23)

outras três formas polimórficas, das quais uma é metaestável (forma III) [16]. Um ex-perimento de difração de raios-X foi realizado para comparar os efeitos de pressão nos polimorfos I (monoclínico) e II (ortorrômbico); no experimento, a pressão nas amostras foram elevadas até aproximadamente 4 GPa [15, 16]. Na figura 1 temos a representação de duas fases do paracetamol. Ambas monoclínicas, grupo espacial P 21/c e parâmetros de rede a=14.683(4)Å, b=7.860(2)Å, c=10.729(2)Å, α= 90◦, β=99.456(18)◦, γ=90◦ e a=6.9620(17)Å, b=9.177(5)Å, c=11.5564(19)Å, α=90◦ β=98.82(2)◦ γ=90◦, respectiva-mente.

Figura 1 – Forma estrutural do paracetamol nas fases (a) e (b) monoclínicas (P 21/c)

Fonte: produzida pelo autor utilizando o software Mercury

Outro exemplo interessante é o palmitato de cloranfenicol (Chloramphenicol

Pal-mitate). Ele é um pró-fármaco do cloranfenicol com propriedades antibióticas [17]. O

palmitato de cloranfenicol existe em três formas polimórficas: (A, B, C) [18, 19], a forma estável A (modificação biologicamente inativa), a forma metaestável B (modificação ativa) e instável C. As três formas cristalinas também foram chamadas α, β e γ [20, 21]. A forma B (β) dissolve-se mais rapidamente que a forma A (α) e tem uma solubilidade muito maior [22] [23] [24]. Em virtude disso, podemos dizer que o polimorfo A é termodinâmicamente estável, entretanto sua absorção em humanos é significativamente menor que a do polimorfo B [25], pois este tem uma solubilidade muito maior [26]. Na figura 2 temos a representação da estrutura do palmitato de cloranfenicol na sua forma triclínica, com parâmetros de rede: a=7.805(3)Å ,b=52.503(15)Å ,c=7.414(2)Å, α=90◦, β=90◦, γ=90◦.

(24)

Figura 2 – Forma estrutural do palmitato de cloranfenicol - Grupo espacial triclínico (P 21)

A carbamazepina é utilizada no tratamento da epilepsia e nevralgia do nervo trigêmeo também conhecida como neuralgia do trigêmeo. Essa síndrome é um distúrbio neuropático do nervo trigêmeo que causa episódios de dor intensa nos olhos, lábios, nariz, couro cabeludo, testa e mandíbula.

Diferentes formas polimórficas foram descritas [79-91]. Quatro polimorfos anidros foram caracterizados: I, II, III e IV, respectivamente identificados como como triclí-nico, trigonal, monoclínico e monoclínico [27]. Na figura 3 listamos algumas estruturas análogas da carbamazepine. A 5H-Dibenz(b,f)azepine-5-carboxamide é apresentada nas suas três formas cristalinas: (a) monoclínico, com parâmetros de rede: a=7.537(1)Å, b=11.156(2)Å, c=13.912(3)Å, α=90◦, β=92.86(2)◦, γ=90◦; (b) trigonal, com parâme-tros de rede: a=5.1705(6)Å, b=20.574(2)Å, c=22.245(2)Å, α=84.124(4)◦, β=88.008(4)◦,

γ=85.187(4)◦; e (c) monoclínico com parâmetros de rede: a=26.609(4)Å, b=6.9269(10)Å, c=13.957(2)Å, α=90◦, β=109.702(2)◦, γ=90◦.

(25)

Figura 3 – Forma estrutural carbamazepine (a) monoclínico (P 21/n), (b) triclínico (P1) e (c) monoclínico (C2/c).

Nesse trabalho iremos relatar resultados de espectroscopia Raman a altas pressões, infravermelho e cálculos DFT aplicadas ao haloperidol.

1.2 HALOPERIDOL

O haloperidol é um fármaco utilizado como neuroléptico, pertencente ao grupo das butirofenonas. Pode ser utilizado também para evitar enjoos e vômitos, para o controle de agitação, agressividade, estados maníacos, psicose esteroidea e para tratar distúrbio de Gilles La Tourette [2].

O haloperidol, 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-(4-fluorophenyl)-butan-1-one, foi sintetizado pela primeira vez em 1958 por Bert Hermans nos laboratórios de pesquisa da Janssen Pharmaceutica [28, 29]. Estruturalmente está relacionado à família das butirofenonas e sua origem partiu do processo de pesquisa ligado à melhora da atividade analgésica central da petidina (meperidina)[30].

(26)

Figura 4 – Forma estrutural do haloperidol

Fonte: produzida pelo autor.

É importante salientar que há um estudo interessante envolvendo espectroscopia vibracional que diz respeito à conformação gauche-trans pertencente ao haloperidol. A otimização das duas geometrias conformacionais do HALO mostram uma conformação gauche (o ângulo de torção C12-C13-C14-C15 sendo cerca de 60o) e uma trans (o ângulo de torção C12-C13-C14-C15 é de cerca de 180o). Essas conformações foram estudadas experimentalmente por Reed e Schaefer [3] e por Datta et all [31], respectivamente representadas na figura 5.

Figura 5 – A figura (a) representa a ilustração para a conformação gauche do Halo, a figura (b) mostra a conformação trans do Halo e a figura (c) mostra as duas moléculas sobrepostas, a molécula azul representa a conformação trans e a rosa representa a conformação gauche.

Fonte: Produzida pelo autor utilizando o software Materials Studio.

Na conformação gauche previamente calculada, o ângulo de torção 023-C9-C1-C6 é (+ 16.4o) enquanto o ângulo é (- 16.1o) na conformação trans otimizada, conforme mostramos na figura 5. A configuração absoluta de todas as conformações calculadas (gauche, trans) é idêntica à configuração observada experimentalmente por Datta et al [31]. Na figura 5, temos as confomações da molécula do HALO com dados obtidos de [32].

(27)

26

2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS E

COMPUTACIONAIS

Neste capítulo apresentaremos os métodos experimentais e teóricos utilizados para obtenção dos dados ao longo do trabalho. Faremos inicialmente uma descrição do processo de cristalização do haloperidol (HALO). Para fazer uma comparação teórico-experimental, foram realizadas medidas de espectroscopia Raman, espectroscopia no infravermelho e difração de raios-X à temperatura ambiente. Fizemos também experimentos de espectroscopia Raman à altas pressões. Todos os experimentos foram realizados no Departamento de Física da Universidade Federal do Ceará-(UFC).

2.1 Método para obtenção da amostra

A amostra utilizada nos experimentos de espectroscopia vibracional foi gentilmente cedida pelo Departamento de Farmácia da UFC. Elas possuiam grau farmacêutico, ou seja, de alta pureza, conforme foi confirmado por medidas de difração de raios-X.

2.2 Descrição dos equipamentos utilizados nas medidas de

espec-troscopia Raman e infravermelho

A amostra fornecida foi levada para análise no espectrômetro Raman. Utilizou-se o espectrômetro LabRAM HR Evolution Jobin Yvon, equipado com um CCD (dispositivo de carga acoplada), como mostra a figura 6(a). Para focalizar o laser na superfície da amostra ultilizou-se um equipamento emitindo no comprimento de onda de 632,6 nm. Os espectros foram gerados a partir de 2 acumulações de 60 segundos cada.

As medidas de espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) foram realizadas através de um espectrômetro Bruker, modelo Vertex 70v, ilustrado na figura 6(b)). A região espectral analisada foi de 130-4000 cm−1. As amostras foram registradas à temperatura ambiente utilizando o acessório de reflectância total atenuada (PLATINUM ATR). O espectro foi registrado por transmitância da radiação. Todas as

(28)

Capítulo 2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS E COMPUTACIONAIS 27

Figura 6 – (a) Espectrômetro Raman LabRAM HR de Jobin Yvon, equipado com um CCD, (b) Espectrômetro Raman por transformada de Fourier Vertex 70v.

2.3 Medidas por Difração de Raios X

Após obter os cristais realizamos um experimento de difração de raios X à tempera-tura ambiente em monocristais do haloperidol, tendo como objetivo a confirmação da sua estrutura cristalina. Os difratogramas foram obtidos pelo difratômetro de raios-X (modelo D8 Advance, da Bruker Optics), operando com radiação monocromática de cobalto Co (λ=1.7890100Å) e geometria de aquisição de dados do tipo Bragg-Brentano.

2.4 Medidas de Espectroscopia Raman à Altas Pressões

O experimento de espectroscopia Raman em função da pressão foi realizado à temperatura ambiente, usando um espectrômetro LabRam HR-Horiba, ilustrado na figura 7, com um aparato adaptado para este fim. O espectrômetro trabalhou com uma resolução típica de ± 2 cm−1.

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Figura 7 – Espectrômetro LabRam adaptado para os experimentos de espectroscopia Raman em função da pressão;

Para estudar as propriedades vibracionais do haloperidol foram realizados dois diferentes experimentos utilizando-se uma célula de pressão que será descrita mais abaixo. No experimento 1 atingiu-se pressões de até 5,9 GPa, quando a gaxeta escorregou para a borda do diamante e o líquido escapou, figura 8, não sendo, portanto, possível realizar a descompressão. No experimento 2 atingiu-se pressões de 5,7 GPa sendo possível realizar a descompressão até 0,25 GPa.

Figura 8 – Interior do compartimento da montagem feita para as medidas de altas pressões no cristal de haloperidol quando a pressão estabelecida era de aproximadamente (a) 0,2 GPa e (b) 5,9 GPa.

(30)

o pistão, c) o capô (tampa com membrana) e em d) a célula montada. Para a montagem da célula, apresentada na figura 9(d) , uma gaxeta é posta sobre o diamante do corpo, em seguida são colocados a amostra de haloperidol e uma pequena amostra de rubi em um orifício de 120 µm de diâmetro em uma gaxeta de aço inoxidável pré-indentada, onde usamos como meio transmissor de pressão o óleo mineral (Nujol). Após toda essa preparação, é colocado o pistão por cima do corpo e por fim a célula é fechada torcendo-se o capô sobre o pistão.

Figura 9 – Célula de pressão Diamond Anvil Cell (MDAC), a) corpo, b) pistão, c) capô, d) célula montada, usada para variar a pressão nos dois experimentos realizado no cristal de haloperidol e (e) Esquema representativo da parte interna da célula de pressão utilizada no experimento.

Fonte: Adaptado da referência [33].

Na figura 10(a) podemos ver o aparato adaptado para os experimentos com variação de pressão, e nas figuras [9(e), 10(b)] o esquema de uma célula de pressão do tipo bigorna de diamantes utilizada na realização do experimento. A detecção utilizada foi um sistema CCD refrigerado a nitrogênio líquido. Utilizamos um laser de He/Ne emitido no comprimento de onda 632, 8nm.

(31)

Figura 10 – Representação esquemática da célula de pressão a extremos de diamante e fotografia de um adaptador utilizado para segurar a célula sob o microscópio ótico do espectrômetro Raman

Fonte: Adaptado da referência [33].

2.5 Método computacional

Os modos vibracionais utilizados no fármaco haloperidol (C21H23ClF N O2) foram calculados usando a teoria do funcional da densidade (DFT). Os cálculos DFT foram realizados utilizando o pacote Gaussian 09W [34], com funcional B3LYP [35] e o conjunto de base gaussiana 6-31++G(d,p). A solvatação também foi incorporada para atribuição usando o modelo de polarizabilidade contínua (PCM).

Os cálculos foram realizados para uma molécula isolada, pois o código Gaussian não calcula frequências vibracionais no cristal. Em virtude disso, os cálculos DFT foram estabelecidos para uma única molécula da célula unitária do cristal. A estrutura molecular otimizada foi submetida a estrutura conformacional pelo cálculo do potencial da superfície de energia (varredura) do ângulo do dipeptídeo de torção e, finalmente, calcula-se a freqüência dos modos vibracionais para esta molécula (3N-6). A partir do arquivo de saída foram obtidas a estrutura otimizada e as frequências vibracionais harmônicas.

Usando o programa VEDA [36] para visualização molecular e cálculos de distribuição de energia potencial (PED), as atribuições vibracionais dos modos normais foram obtidas. No presente trabalho nós consideramos apenas valores com contribuições de pelo menos 10%. Para uma melhor correspondência entre os espectros teóricos e experimentais, utilizamos os fatores de escala sugerido pela referência [37] de 0.977 para os modos de vibração menores que 1800 cm−1 e 0,955 para modos vibracionais maiores que 1800 cm−1.

(32)

31

3 PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E

VI-BRACIONAIS DO HALOPERIDOL

Neste capítulo vamos apresentar informações sobre a estrututura geométrica e cris-talina da amostra estudada, bem como os resultados relativos às propriedades vibracionais do fármaco haloperidol e a identificação dos modos vibracionais através de cálculos de primeiros princípios. As classificações desses modos foram realizadas tomando como base principal as referências [3] e [38].

3.1 Análise Estrutural

A figura 11 representa a estrutura molecular do cristal e sua númeração para fins de cálculo DFT. A molécula é composta por dois anéis aromáticos planares e uma piperidina, amina heterocíclica com um anel de seis membros contendo cinco átomos de carbono e um átomo de nitrogênio, representada pelos seguintes átomos C(21)-C(18)-C(17)-C(14)-C(11)-N(46). A figura 11 apresenta uma conformação gauche e o ângulo de torção formado pelos átomos C(24)-C(27)-C(30)-C(33) é de 66, 05◦_.

Figura 11 – Estrutura molecular do cristal haloperidol.

Fonte: Produzida pelo autor ultilizando o softwares Materials Studio.

Na figura 12 temos a representação da célula unitária de haloperidol onde pode-se obpode-servar quatro moléculas por célula. A ligação de hidrogênio intermolecular entre O(47) e N(46) também é mostrada na figura 12. Este padrão de ligação de hidrogênio envolve o nitrogênio do anel de piperidino com o oxigênio da face exposta, isto é, na orientação envolvendo interações axiais mínimas de hidrogénio. De acordo com Camerman e Camerman (1972) e Chothia e Pauling (1969) existe uma relação entre a conformação molecular e a atividade biológica de várias aminas farmacologicamente ativas. A ênfase

(33)

Capítulo 3. PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E VIBRACIONAIS DO HALOPERIDOL 32

desses estudos tem sido direcionada para determinar quais semelhanças espaciais existem entre várias moléculas de fármacos que são geralmente muito diferentes quimicamente, mas podem provocar uma resposta biológica similar, como (1) atividade anticonvulsivante, (2) inibição da acetilcolinesterase, e (3) atividade psicotrópica.

Figura 12 – Repressentação da célula unitária do cristal de haloperidol na conformação

gauche vista de cima e de lado, respectivamente.

Fonte: Produzida pelo autor ultilizando o software Mercury.

A análise conformacional da estrutura otimizada do haloperidol (C21H23ClF N O2) pode ser verificada nas tabelas 2-5.

(34)

Tabela 2 – Valores dos comprimentos de ligação da molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT.

Átomos comprimento (Å) Átomos comprimento (Å)

C1-C2 1,39499 C24-C27 1,53478 C1-C9 1,39217 C24-H25 1,09651 C1-Cl44 1,7669 C24-H26 1,10607 C2-C4 1,39579 C24-N46 1,46903 C2-H3 1,08442 C27-C30 1,53326 C4-C6 1,40547 C27-H28 1,09375 C4-H5 1,08556 C27-H29 1,09562 C6-C17 1,53572 C30-C33 1,52304 C6-C7 1,40108 C30-H31 1,09702 C7-C9 1,39889 C30-H31 1,09702 C7-H8 1,08387 C30-H32 1,09894 C9-H10 1,08459 C33-C34 1,49885 C11-C14 1,53115 C33-O49 1,22984 C11-H13 1,09492 C34-C35 1,4072 C11-N46 1,46875 C34-C42 1,40639 C14-C17 1,54557 C35-C37 1,39204 C14-H15 1,09776 C35-H36 1,08425 C14-H16 1,09447 C37-C39 1,39142 C17-C18 1,54283 C37-H38 1,08444 C17-O47 1,4394 C39-C40 1,38922 C18-C21 1,53067 C39-F45 1,36121 C18-H19 1,09475 C40-C42 1,39536 C18-H20 1,09586 C40-H41 1,08432 C21-H22 1,09319 C42-H43 1,08366 C21-H23 1,10606 O47-H48 0,968325 C21-N46 1,47006 ——-

(35)

Tabela 3 – Valores dos ângulos formados pelos àtomos da molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT.

Átomos Ángulos (◦) Átomos Ángulos (◦) Átomos Ángulos (◦) H15-C14-C11 109,869 C17-C6-C7 121,206 C39-C37-C35 118,035 H12-C11-H13 107,156 C14-C11-N46 111,099 C40-C39-C37 122,967 H13-C11-C14 108,95 N46-C24-H26 110,966 C42-C40-C39 118,163 H16-C14-H15 106,879 H31-C30-C27 110,481 H43-C42-C34 120,782 H12-C11-C14 109,953 C18-C17-C14 109,086 F45-C39-C37 118,483 C24-N46-C11 111,316 H8-C7-C6 119,607 H26-C24-C27 110,006 O47-C17-C14 109,433 H31-C30-C33 109,21 H32-C30-H31 105,381 H15-C14-C17 109,324 H23-C21-N46 110,625 O47-C17-C18 105,332 H13-C11-N46 108,473 H8-C7-C9 118,921 H10-C9-C1 120,551 H16-C14-C11 108,792 N46-C21-C18 111,316 H38-C37-C39 120,184 C6-C17-C14 111,61 C17-C6-C4 120,88 C24-N46-C21 112,266 H48-O47-C17 109,091 H10-C9-C7 120,383 Cl44-C1-C2 119,399 H25-C24-H26 106,724 C34-C33-C30 118,886 H19-C18-C17 108,807 N46-C24-H25 107,373 H29-C27-C24 108,309 H5-C4-C2 118,02 H12-C11-N46 111,093 C2-C4-C6 121,516 H3-C2-C4 120,456 F45-C39-C40 118,55 C33-C34-C42 122,566 N46-C24-C27 113,36 C24-C27-C30 112,702 C1-C2-C4 118,995 H29-C27-C30 108,639 C17-C14-C11 112,402 H5-C4-C6 120,464 H23-C21-C18 109,8 C11-N46-C21 109,87 C9-C1-C2 121,044 H3-C2-C1 120,549 C21-C18-C17 112,596 C6-C7-C9 121,471 H20-C18-C17 108,815 H41-C40-C42 121,585 C7-C9-C1 119,066 H28-C27-C24 110,863 H25-C24-C27 108,118 C4-C6-C7 117,907 C33-C30-C27 114,846 H41-C40-C39 120,252 Cl44-C1-C9 119,557 C6-C17-C18 110,66 C6-C17-O47 110,519 C37-C35-C34 121,077 H22-C21-N46 109,091 H16-C14-C17 109,418 C35-C34-C42 118,898 C33-C34-C35 118,536 H43-C42-C40 118,358 C34-C42-C40 120,86 H38-C37-C35 121,781 O49-C33-C30 121,039 H36-C35-C34 118,876 O49-C33-C34 120,059 H36-C35-C37 120,047 H32-C30-C27 109,851 H19-C18-C21 109,203 H32-C30-C33 106,583 H28-C27-C30 108,962 H22-C21-H23 107,227 H20-C18-C21 109,833 H28-C27-H29 107,191 ———- —— H19-C18-H20 107,449 H22-C21-C18 108,67 ———- ——

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Tabela 4 – Ângulos diedrais da molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT. Átomos Ángulo (◦) Átomos Ángulo (◦)

C4-C2-C1-H3 -179,9922939 C27-C24-C11-C6 44,6534683 H5-C4-C2-C1 179,7454356 H28-C27-C24-C11 -78,1425915 C6-C4-C2-C1 -0,0106242 H29-C27-C24-C11 39,1972921 C7-C6-C4-C2 0,3768109 C30-C27-C24-C11 159,4204992 H8-C7-C6-C4 179,0329038 H31-C30-C27-C24 -46,8302521 C9-C1-C2-C4 -0,2569256 H32-C30-C27-C24 -162,671041 H10-C9-C1-C2 -179,7188521 C33-C30-C27-C24 77,2245112 C11-C6-C4-C2 -163,6184547 C34-C33-C30-C27 -171,9860565 H12-C11-C6-C4 172,6184276 C35-C34-C33-C30 178,7633911 H13-C11-C6-C4 46,6848616 H36-C35-C34-C33 -0,2436324 C14-C11-C6-C4 60,9175313 C37-C35-C3-C33 179,8496326 H15-C14-C11-C6 129,6810851 H38-C37-C35-C34 179,823897 H16-C14-C11-C6 -113,6336599 C39-C37-C35-C34 -0,2034001 C17-C6-C4-C2 179,4241227 C40-C39-C37-C35 0,050159 C18-C17-C6-C4 -65,9772262 H41-C40-C39-C37 -179,9091496 H19-C18-C17-C6 51,3261762 C42-C40-C39-C37 0,1288743 H20-C18-C17-C6 -65,4626302 H43-C42-C40-C39 -179,9334658 C21-C18-C17-C6 172,5327579 Cl44-C1-C9-C7 -179,9659884 H22-C21-C18-C17 -176,1875626 F45-C39-C37-C35 -179,9735852 H23-C21-C18-C17 66,8181211 N46-C11-C6-C4 -73,9312865 C24-C11-C6-C4 -81,2630171 O47-C17-C6-C4 177,734006 H25-C24-C11-C6 153,2998077 H48-O47-C17-C6 -75,402252 H26-C24-C11-C6 -101,0634497 O49-C33-C30-C27 9,4697403

(37)

Tabela 5 – Valores x, y e z (Ângstroms) descrevendo as coordenadas atômicas da molécula de haloperidol, conforme cálculos DFT.

X Y Z X Y Z C(1) 7,186352 -0,151991 -0,270072 H(26) -1,657356 0,444498 0,653248 C(2) 6,282373 -1,211954 -0,342068 C(27) -1,948526 -1,341007 -0,55826 H(3) 6,625222 -2,213826 -0,576331 H(28) -1,737512 -0,886894 -1,530732 C(4) 4,928877 -0,964002 -0,10814 H(29) -1,550925 -2,361649 -0,584374 H(5) 4,238756 -1,799535 -0,172378 C(30) -3,467319 -1,411683 -0,360497 C(6) 4,460284 0,325359 0,197203 H(31) -3,707057 -1,701858 0,669934 C(7) 5,395767 1,366914 0,253271 H(32) -3,889425 -2,205421 -0,992599 H(8) 5,062427 2,374957 0,47087 C(33) -4,218193 -0,133168 -0,708722 C(9) 6,756917 1,139081 0,024439 C(34) -5,677431 -0,038059 -0,379705 H(10) 7,466145 1,958203 0,073937 C(35) -6,357872 1,156267 -0,680587 C(11) 0,8828 -0,217197 1,68605 H(36) -5,807718 1,971807 -1,136521 H(12) 0,603377 0,793782 2,038875 C(37) -7,713752 1,300943 -0,400572 H(13) 0,539514 -0,929838 2,44315 H(38) -8,248753 2,217143 -0,625027 C(14) 2,404807 -0,323455 1,557096 C(39) -8,379298 0,227096 0,182579 H(15) 2,879424 -0,060212 2,511277 C(40) -7,751333 -0,972126 0,494796 H(16) 2,668989 -1,36466 1,34735 H(41) -8,313264 -1,781369 0,947547 C(17) 2,966023 0,584205 0,439084 C(42) -6,391001 -1,096783 0,210109 C(18) 2,156899 0,351091 -0,853725 H(43) -5,898209 -2,031265 0,451336 H(19) 2,415614 -0,632184 -1,259516 Cl(44) 8,902827 -0,454621 -0,560498 H(20) 2,452764 1,101098 -1,595909 F(45) -9,705482 0,358387 0,459831 C(21) 0,645361 0,418235 -0,621681 N(46) 0,220879 -0,534773 0,41398 H(22) 0,13651 0,177948 -1,558912 O(47) 2,742281 1,963458 0,784609 H(23) 0,354057 1,4489 -0,34567 H(48) 3,023702 2,110457 1,699436 C(24) -1,239534 -0,57602 0,567604 O(49) -3,652216 0,800484 -1,274655 H(25) -1,454874 -1,085597 1,514296

Fonte: Produzida a partir de dados teóricos.

O padrão de difração de raios-X em condições ambientes foi obtido utilizando fonte radiação Co (1.7890100 nm). A estrutura cristalina do fármaco HALO foi confirmada usando o programa EXPO [63], com os parâmetros de rede iniciais relatados em um estudo anterior [41] a=7,816 Å, b=8,995 Å, c=28,344 Å, por meio do método de refinamento Rietveld. As variáveis que avaliam a concordância entre as intensidades observadas e calculadas no método Rietveld apresentam uma boa concordância com os dados experimentais, que são respectivamente a=7,812 Å, b=8,984 Å, c=28,321 Å, com valor de Rp = 9,00 % e Rwp = 11,75 %. Assim, a razão entre esses valores, o goodness of fit (S) possui valor igual a 1,30. O padrão de difração de raios X da amostra em associação com o método de Rietveld são mostrados na figura 13.

(38)

Figura 13 – Padrão de difração de raios-X por refinamento Rietveld do fármaco HALO e comparação com o difratograma experimental.

Fonte: Produzida pelo autor.

3.2 Teoria de Grupo

O HALO (C21H23ClF N O2) cristaliza-se em uma estrutura monoclínica (2/m), com grupo espacial P 21/b (C2h5 ).

Sua molécula é composta por 49 átomos e os parâmetros de rede para sua célula unitária são: a=7.816 Å, b=8.995 Å, c=28.344 Å, β=106o34’ e Z=4 [3], onde Z é a quantidade de moléculas existentes.

O número de modos normais (N) para o cristal pode ser obtido pela expressão N = 3·n·Z, onde n representa o número de átomos na molécula. Para 49 átomos, temos:

N = 3 × n × Z = 3 × 49 × 4 = 588, (3.1)

(39)

[38], temos que os possíveis sítios de simetria ocupados são:

C_2h5 (P 1121/b) = ∞[eC1(4)] + (d + c + b + a)C2hCi(2) (3.2)

Pela expressão acima percebe-se que existem infinitos sítios cristalográficos não equivalentes com simetria C1 e Ci, com multiplicidade 4 e 2, respectivamente. Em outras

palavras, existem quatro átomos equivalentes ocupando o sítio C1 e 2 átomos equivalentes no sítio Ci. Consultando a tabela 5A da referência [38], observamos que os sítios de simetria

C1 e Ci dão origem aos modos vibracionais de rede listados abaixo:

3Ag+ 3Au+ 3Bg+ 3Bu

3Au+ 3Bu

Como existem 196 átomos na célula unitária e estes são distribuídos nos sítios de simetria C1 com multiplicidade 4, teremos 49 contribuições, ou seja,

ΓCristal = 147Ag+ 147Au+ 147Bg + 147Bu (3.3)

Dos 588 modos vibracionais, citados acima, 3 são modos acústicos e 585 são modos óticos. Os modos óticos Ag ativos no Raman e os modos Au ativos no infravermelho [38],

estão representados abaixo:

ΓAcústicos = Au+ 2Bu, (3.4)

Γ_Ópticos = 147Ag+ 146Au+ 147Bg+ 145Bu, (3.5)

Visto que existem Z(3N − 6) modos internos, para o cristal temos 564 modos internos [38]. Portanto,

Γint= 4 × (3 × 49 − 6) = 564 (3.6)

Como os modos da rede são dados pela diferença entre os modos ópticos e os modos internos, temos que são esperados 21 modos de rede para o cristal de haloperidol. Ou seja:

(40)

Tabela 6 – Tabela de caracteres do grupo C5 2h. C2h E C2z i σh Ag 1 1 1 1 Rz axx, ayy, azz, axy Au 1 1 -1 -1 Tz Bg 1 -1 1 -1 Rx, Ry axz, ayz Bu 1 -1 -1 1 Tx, Ty XT 3 -1 -3 1

Fonte: Produzida a partir de dados da referência [38].

3.3 Análise Vibracional

Nesta seção, apresentamos a identificação dos modos normais de vibração do fármaco HALO (C21H23ClF N O2) que foi realizado por meio do espectro vibracional. A molécula tem 49 átomos e foi possível observar 141 modos normais de vibração. O cálculo DFT pode fornecer uma descrição aproximada dos tipos de vibrações associadas às diversas bandas observadas nos espectros vibracionais. Isso ocorre porque ele é feito para uma molécula, ou seja, as interações intermoleculares como as ligações de hidrogênio são completamente desconsideradas. Os tipos de vibrações seguem a simbologia descrita em anexo com a numeração dos átomos mostradas na tabela 7.

(41)

Figura 14 – Espectro Raman experimental e teórico do HALO na região espectral de 200 cm−1 a 1700 cm−1 e 2880 cm−1 a 3300 cm−1.

(42)

Figura 15 – Espectro infravermelho experimental e teórico do HALO na região espectral de 200 cm−1 a 1700 cm−1 e 2880 cm−1 a 3300 cm−1.

Vale destacar ainda que as bandas observadas abaixo de 200 cm−1 também devem ter contribuição de modos externos, isto é, modos translacionais e libracionais. Esses modos devem estar acoplados com aqueles descritos na tabela 7. Essa descrição completa não é expressa na tabela pelo fato do cálculo ter sido realizado numa única molécula como descrito anteriormente.

(43)

Tabela 7 – Números de onda calculados e escalados e os números de onda Raman e IR experimentais (em unidades por centímetro) e classificação dos modos vibraci-onais do fármaco HALO com PED [%]. Cálculos realizados na conformação

gauche.

ωcalc ωescal ωRaman ωIR Classificação dos modos normais de vibração com PED(%)

11 11 τ [C34C33C30C27 − esqueleto](12) + τ [C30C27C24N 46 − esqueleto](46) 12 12 τ [C34C33C30C27](27) + τ [C30C27C24N 46](29) 25 24 τ [C34C33C30C27](29) + τ [C27C24N 26C21](11) + τ [C27C24N 46C21](23) 31 31 τ [C42C34C33C30](46) + τ [C33C30C27C24](10) 36 36 τ [C42C34C33C30](11) + τ [C18C17C6C7](48) 61 60 58 τ [C42C34C33C30](29) + τ [C33C30C27C24](11) + τ [C18C17C6C7](11) + τ [C27C24N 46C21 − anel − N ](10) 68 66 τ [C2C1C9C7](21) + τ [C4C2C1C9](11) + τ [C18C17C6C7](26) + γout[C17C7C4C6](15) 98 95 90 δ[C34C33C30](11) + τ [C40C42C34C33](12) + τ [C27C24N 46C21](14) 107 104 102 τ [C37C39C40C42](11) + τ [C40C42C34C33](39) 115 112 125 227 δ[C17C6C4](12) + τ [C33C30C27C24](24) + τ [C21C18C17C6](16) 145 141 143 δ[C42C34C33](16) + δ[C34C33C30](16) + τ [C24N 46C21C18](11) 172 168 175 δ[C18C17C6](29) + γout[Cl44C9C2C1](19) + γout[C17C7C4C6](10) 188 184 δ[C42C34C33](10) + δ[C17C6C4](10) 199 195 200 200 δ[Cl44C1C2](10) 230 224 τ [N 46C21C18C17](18) + τ [C14C11N 46C21](15) 249 243 247 δ[C33C30C27](10) 278 272 δ[C21N 46C24](11) 292 285 288 τ [C37C39C40C42](16) + τ [C40C42C34C33](23) +

γout[O49C30C34C33](11) + γout[F 45C37C40C39](25)

299 293 δ[O49C33C30](21) + δ[C42C34C30](16) + δ[F 45C39C40](25) 313 306 δ[Cl44C1C2](29) + δ[047C17C14H](29) 333 325 329 δ[C21N 46C24](14) + τ [C1C9C7C6](10) + γout[Cl44C9C2C1](23) 344 336 δ[Cl44C1C2](12) + τ [047C17C14H](11) 367 359 346 347 δ[C21N 46C24](14) + δ[C30C27C24](11) 370 362 373 τ [O47C17C14H](66) 387 378 384 δ[F 45C39C40 − anel − F ](24) 406 397 402 410 δ[F 45C39C40](29) 422 412 τ [C42C40C39H](11) + τ [C39C40C42C34](15) + τ [CC37C39C40C42](21) + τ [C35C37C39C40](32) 424 414 τ [C1C9C7C6](22) + τ [C2C1C9C7](13) + τ [C4C2C1C9](23) 426 416 415 428

449 439 437 γout[Cl44C9C2C1](11) + γout[O47C14C6C17](28)

458 448 458 454 ν[Cl44C1](17) 488 477 477 δ[C34C33C39](10) + δ[C6C17O47](14) 495 483 τ [C35C37C39C40H](10) + γout[F 45C37C40C39 − anel − F ](27) 502 490 488 497 ν[Cl44C1](13) + δ[C34C33C30H](15) 515 503 512 δ[N 46C21C18 − anel − N ](20) + δ[C21C18C17](19) + γout[O47C14C6C17](13) 548 535 534 546δ[C9C1C2H](14) + γout[F 45C9C2C1](10) + γout[C17C7C4C6](20) 567 554 551 γout[O49C30C34C33](13)

591 578 574 587 δ[O49C33C30](14) + γout[O49C30C34C33](13)

612 598 609 615 δ[O49C33C30](10) + δ[C37C39C40](13)

(44)

Tabela 7 (Continuação). Números de onda calculados e escalados e os números de onda Raman e IR experimentais (em unidades por centímetro) e classificação dos modos vibracionais do fármaco HALO com PED [%]. Cálculos realizados na conformação gauche.

643 628 δ[CCC − anel − Cl](57) 700 684 ν[O47C17](12) + δ[C21C18C17H](12) 706 690 694 ν[C33C30](18) + τ [C27C30C33H](19) 720 704 706 706 τ [C39C40C42C34](34) + τ [C37C39C40C42](18) + τ [C35C37C39C40](24) 728 712 τ [C1C9C7C6](33) + τ [C2C1C9C7](16) + τ [C4C2C1C9](19) 742 725 731 743 ν[Cl44C1](12) + δ[CCC − anel − Cl](23) 799 781 ν[N 46C21](20) + τ [C18C21N 46H − anel − N ](13) 807 788 784 τ [C14C17C18H](12) 809 790 827 808 800 806 τ [C37C39C40H](18) + τ [C40C42C34H](41) + τ [C42C40C39H](27) 836 817 τ [C2C4C6H](47) + τ [C4C2C1H](34) 838 819 νs[CCC − anel − F ](31) + ν[F 45C39 − anel − F ](12) 842 823 τ [C7C9C1H](34) + τ [C9C1C2H](44) 846 827 826 840 ν[C35C37C39H](18) + τ [C37C39C40H](22) + γout[F 45C37C40C39](12) 892 871 895 ν[C27C24](15) + τ [C30C33C34H](20) + γout[O49C30C34C33](14) 923 902 ν[C18C17](13) 951 929 920 ν[C14C11](14) + ν[C21C18](12) 966 944 ν[O47C17](23) 970 948 τ [C40C42C34H](15) + τ [C42C40C39H](26) + τ [C39C40C42C34](10) 974 952 952 τ [C2C4C6H](13) + τ [C4C2C1H](23) 978 956 ν[C33C30](10) 987 964 967 τ [C2C4C6H](10) + τ [C4C2C1H](14) + τ [C7C9C1H](33) + τ [C9C1C2H](23) 992 970 τ [C35C37C39H](49) + τ [C37C39C40H](28) 1004 981 ν[N 46C24](13) + ν[C21C18](12) + δ[C11N 46C21](10) 1020 997 δ[CCC − anel − Cl](75) 1027 1003 1001 1001 δ[CCC − anel − F ](77) + δ[C37C39H](10) 1029 1006 1006 τ [C11N 46C21H](13) 1034 1010 1022 ν[C33C30](12) + ν[C30C27](11) + [C30C33C34H](20) 1054 1030 1036 ν[C14C11](16) + ν[C21C18](11) + ν[C18C17](10) 1068 1044 1052 1058 ν[C27C24](29) + δ[C30C33H](13) 1097 1071 ν[30C27C](16) 1099 1073 ν[C1C9](20) + ν[C2C1](27) + ν[C44C1](13) 1102 1077 1082 ν[C14C17](17) + δ[O47C17H](17) 1124 1098 1098 1103 ν[C35C37](11) + ν[C40C42](13) + δ[C35C37H](23) + δ[C37C39H](18) + δ[C40C42H](15) 1127 1101 1126 δ[C2C4H](10) + δ[C7C9H](11) 1140 1113 1127 1133 ν[N 4624C](35) 1150 1123 ν[N 46C11](11) 1156 1129 1137 δ[C27C30H](10) + δ[C30C33H](10) 1176 1149 1147 1151 δ[C37C39H](10) + δ[C40C42H2](41) 1199 1171 1170 1172 δ[C14C11H](15)

(45)

1204 1177 δ[C4C2H2](31) + δ[C7C9H](17) + δ[C9C1H](10) 1223 1194 1188 ν[C34C33 − anel − F ](11) + δ[C11C14H − anel − F ](11) 1228 1200 δ[C30C33H](14) + τ [C30C33C34H](19) 1232 1204 1205 ν[F 45C39](23) + ν[C17C6](13) 1233 1204 ν[F 45C39](17) + ν[C17C6](18) 1256 1227 1225 1227 ν[C34C33](11) 1277 1247 1244 1255 δ[C21N 46H](10) + δ[CH](11) 1294 1264 δ[C18C21H](15) + τ [C18C21N 46H](13) 1319 1288 1287 1277 δ[O47C17H](12) + δ[C14C11H](11) + δ[C21N 46H](11) + τ [C18C21N 46H](14) 1323 1292 δ[C35C37H](20) + δ[C37C39H](18) + δ[C42C40H2](45) 1327 1296 W ag[C2C4H2](40) + δ[C7C9H](20) + δ[C1C9H](23) 1328 1298 ν[C2 = C1 − anel − Cl](14) + ν[C7 = C6 − anel − Cl](18) 1335 1305 1304 δ[C21N 46H](10) + δ[C27C30H](11) + τ [C24N 46C11H](17) 1343 1312 1314 δ[C17O47H](12) + δ[C14C11H](10) 1351 1320 1319 δ[C24N 46H](21) + τ [C21N 46C11H](13) 1356 1325 1323 νas[C37 = C39 = C35 − anel − F ](35) + νas[C40 = C42 = C34 − anel − F ](37) 1374 1343 1334 δ[O47C17H](13) + δ[C11C14H](17) + τ [C14C17C18H](15) 1382 1350 τ [C21N 46C11H3− anel − N ](42) 1390 1358 1354 1356 W ag[C27C30H](13) + δ[C30C33H](12) + W ag[C30H2](12) + τ [C30C33C34H](12) 1394 1362 τ [C14C17C18H](11) + τ [C18C21N 46H](13) 1412 1379 1386 δ[C24N 42H](10) + τ [C21N 46C11H2](32) 1425 1393 1391 ν[C4C2](16) + ν[C9C7](18) + δ[C9C1H − anel − Cl](10) 1432 1399 τ [C11C24N 46H2](29) + τ [C11C21N 46H](16) 1440 1407 1401 1409 ν[C35C37](22) + ν[C40C42](19) + δ[C40C42H](11) 1453 1419 1417 δ[C30H2](70) + τ [C30C33C34H](13) 1466 1433 1431 δ[C14H2](15) + δ[C18H2](74) 1477 1443 δ[C14H2](11) + δ[C27H2](60) + δ[C24H2](14) 1479 1445 1446 1453 δ[C14H2](58) + δ[C27H2](14) 1491 1457 δ[C11H2](43) + δ[C21H2](37) 1497 1463 1462 δ[C27H2](10) + δ[C21H2](25) + δ[C24H2](39) 1511 1477 1480 δ[C11H2](31) + δ[C21H2](17) + δ[C24H2](23) 1521 1486 1496 δ[C2C4H2 − anel − Cl](36) + δ[C7C9H − anel − Cl](13) + δ[C9C1H − anel − Cl](17) 1536 1501 1527 δ[C35C37H − anel − F ](16) + δ[C39C37H − anel − F ](15) + δ[C42C40H2− anel − F ](33) 1614 1577 1565 ν[C1C9](30) + ν[C7C6](20) + δ[CCC − anel − Cl](12) 1631 1594 1592 ν[C39C40 − anel − F ](39) + ν[C35C37 − anel − F ](11) + δ[CCC − anel − F ](10) 1635 1597 ν[C4 = C2 − anel − Cl](32) 1637 1600 1632 νas[CCC −anel −F ](36)+νas[CCC −anel −F ](38)+δ[C42H](11) 1717 1678 1673 1713 ν[C33 = O49](83) 2932 2800 ν[C11H](87) + ν[C24H](10) 2939 2807 ν[C21H](42) + ν[C24H](52)

(46)

2943 2811 2816 ν[C21H](55) + ν[C24H](35) 3033 2897 2896 νs[C30H2](96) 3040 2903 2908 νas[C14H2](87) 3056 2918 2917 νs[C18H2](82) 3056 2919 ν[C27H](28) + ν[C24H](51) 3058 2920 2918 νs[C27H2](57) + ν[C24H](35) 3073 2935 νas[C30H2](93) 3075 2937 ν[C11H](92) 3094 2955 2945 2941 ν[C21H](82) 3098 2958 2953 νas[C14H2](95) 3104 2964 2961 νas[C18H2](92) 3110 2970 νas[C27H2](78) + ν[C21H](12) 3197 3053 3053 3055 ν[C2H](10) + ν[C4H](90) 3212 3067 3061 ν[C7H](40) + ν[C9H](60) 3217 3072 3072 3070 ν[C35H](42) + ν[C37H](51) 3219 3074 ν[C2H](89) 3220 3075 ν[C40H](61) + ν[C42H](33) 3227 3081 ν[C7H](75) + ν[C9H](23) 3228 3083 ν[C35H](53) + ν[C37H](44) 3232 3087 ν[C40H](34) + ν[C42H](63) 3794 3623 ν[O47H](100)

Pode-se observar (Tabela 7) que alguns modos ωesc coincidem exatamente com

o valor experimental do espectro Raman. Porém, nem todos os modos são ativos no espectro Raman. Logo abaixo fizemos uma análise comparativa entre os modos teóricos e experimentais de espectroscopia Raman, separado por regiões.

3.3.1 Região espectral entre 50 cm

−1

e 600 cm

−1

O espectro Raman obtido será dividido em regiões para facilitar sua análise. A primeira delas está compreendida entre 50 cm−1 e 600 cm−1. A a mesma é apresentada na figura 16, sendo o espectro em preto criado a partir dos dados obtidos experimentalmente e o espectro em vermelho criado a partir dos dados teóricos. Nos cristais orgânicos a região com frequência inferior a 200 cm−1 é geralmente denominada região dos modos da rede ou modos externos.

Nesta região podemos observar 22 modos vibracionais, alguns bem intensos no espectro teórico, com os seguintes números de onda: 58, 90, 102, 125, 143, 175, 200, 247, 288, 329, 346, 384, 402, 415, 437, 458, 477, 488, 512, 534, 551, 574 cm−1_{. Analisando a tabela 7} vemos que nessa região espectral temos, além de bandas associadas à deformações, vibrações de torção no plano e fora do plano. Os modos desta região são bastante misturados, com diferentes tipos de vibrações.

(47)

Figura 16 – Espectro Raman do fármaco C21H23ClF N O2 à temperatura ambiente no intervalo espectral entre 50 e 600 cm−1.

Na figura 17 estão ilustrados alguns modos vibracionais dessa região espectral e os vetores indicam a direção do movimento dos átomos. Em 58 cm−1, temos uma torção do esqueleto da molécula. Em 102 cm−1, temos uma torção do anel CCCC ligado ao átomo de cloro. A vibração do tipo deformação envolvendo os carbonos do anel aromático, ligado ao átomo de cloro (CCCC - anel - Cl), é observada em 477 cm−1_{, nessa mesma região} temos uma deformação no grupo (CC=O). Em 534 cm−1, temos uma deformação no grupo CCCH, e duas torções fora do plano, uma envolvendo os átomos de carbono do anel aromático ligado ao flúor (CCCC - anel - F) e outra envolvendo o grupo CCCF.

(48)

Figura 17 – Representação dos deslocamentos atômicos teóricos correspondentes a alguns modos da região espectral 50-600 cm−1. As linhas pontilhadas servem mera-mente como auxílio para facilitar a localização dos átomos que contribuem com as vibrações predominates nessa região.

Fonte: Produzida pelo autor utilizando os softwares Chemcraft e Microsoft Office Visio 2007.