JPediatr(RioJ).2014;90(6):529---532
www.jped.com.br
EDITORIAL
Growth,
bone
health,
and
later
outcomes
in
infants
born
preterm
夽
,
夽夽
Crescimento,
saúde
óssea
e
resultados
mais
recentes
em
neonatos
prematuros
Nicholas
Embleton
a,∗e
Claire
L.
Wood
baNewcastleHospitals,NHSFoundationTrust,Newcastle,ReinoUnido
bInstituteofHealthandSociety,NewcastleUniversity,Newcastle,ReinoUnido
A cada ano, um em cada 10 bebês, em todo o mundo, nasceprematuro,emaisde90%delesnascemempaísesde baixaemédiarendas,comooBrasil.1Melhoriasnocuidado
intensivoneonataleaumentodasobrevidadeneonatos
pre-maturoslevaramaumaumentonosimpactosdelongoprazo
sobrenascimentosprematuros,especificamentearespeito
dosresultadosmetabólicos,comodensidademineralóssea
(DMO)eépocaeextensãodocrescimentoderecuperac¸ão
(‘‘catch-up’’).
Doenc
¸a
óssea
metabólica
da
prematuridade
Osneonatosprematuros sãoparticularmentesuscetíveisà doenc¸a ósseametabólica por dois motivosprincipais: pri-meiro,80%doacúmulomineralósseofetalocorremdurante oúltimotrimestredegravidez,comumaumentoda trans-ferênciaplacentária de cálcio, magnésio e fósforo parao
DOIssereferemaosartigos:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.002,
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedp.2014.03.002
夽 Comocitaresteartigo: EmbletonN,Wood CL.Growth,bone
health,andlateroutcomesininfantsbornpreterm.JPediatr(Rio J).2014;90:529---32.
夽夽VerartigodeQuintaletal.naspáginas556-62.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:Nicholas.embleton@ncl.ac.uk(N.Embleton).
neonato.2Umneonatoprematuroforadoúterodevefazer
oacúmulomineralósseoduranteesseperíodosemoauxílio
doambienteplacentárionormal,equasetodosesses
neona-tosterãoconteúdomineralósseo(CMO)significativamente
menorqueaquelesnascidosatermo.Segundo,ascondic¸ões
devida fora doútero tornam a movimentac¸ão e o
forta-lecimentode seusossosmaisdifíceis para osneonatos, o
queseriafeitoporelesdentrodoútero.3Bemcomoa
defi-ciênciamineral, a DMOreduzida tambémé consequência
deoutrosfatores,comomedicac¸ão(p.ex.esteroides,
diu-réticosetc.), comprometimentorespiratório4 e infecc¸ão,5
que podem prejudicar o trabeculado ósseo. Apesar de a
doenc¸a óssea metabólica da prematuridade normalmente
serassintomáticae descritacomoautolimitante,6 a
contí-nuapreocupac¸ãoédequeasubmineralizac¸ãoduranteesse
períodocríticopossaaumentaroriscodefraturanainfância.
Talvezaindamaisimportante,dequeelapossaresultarem
reduc¸ãodopicodemassaóssea,7queéumfatorrelevante
depredic¸ãodoriscodeosteoporosenavidaadulta.
Impacto
do
nascimento
prematuro
sobre
resultados
ósseos
metabólicos
tardios
Nesta edic¸ão do Jornal de Pediatria, Quintal et al.8
rea-lizaram um estudo longitudinal abrangente, examinando
amineralizac¸ão óssea e a composic¸ãocorporal utilizando
aabsorciometria com Raios-X de Dupla Energia(DXA) em
530 EmbletonN,WoodCL
14 neonatos prematuros durante os primeiros seis meses
apósonascimento,eoscompararama neonatosatermo.
Issoé importante, jáque estudosdepesquisas anteriores
produziramdadosconflitantesarespeitodoefeitoda
pre-maturidadesobreoDMOposteriormente.Compatívelcomos
dadosdesteestudo,osrealizadosanteriormenteem
neona-tosprematurosmostraramumamenormassaóssea,9CMO7
e DMO4 na idade de termo corrigida, bem como peso e
índice ponderal mais baixos.7 Contudo, vários deles não
conseguiramdemonstrarumaassociac¸ãoentrenascimento
prematuroeresistênciaósseatardia,5,10,11enquantooutros
mostrarammaiorCMOeDMOemcrianc¸asnascidasatermo,
em comparac¸ão às prematuras, no acompanhamento.4,12
Uma possível explicac¸ão para a variac¸ão nos resultados
dos estudos podeser o tempode acompanhamento, pois
arecuperac¸ãonamineralizac¸ãoósseapodeocorrerdurante
todaainfânciaeadolescência.13 Valenotar,contudo,que
no estudo de Quintal et al.8 a mineralizac¸ão óssea da
recuperac¸ão parece terocorrido noinício dainfância,de
forma que os dados dos neonatos prematuros e a termo
foramcomparáveisatéosseismesesdeidade.Issopodeser
atribuívelaosbenefíciospersistentesdosfatoresde
cresci-mentopresentesnoleitematerno,jáque,naacoortede
Quintaletal.,todosforamamamentados,emcomparac¸ão
amuitosdosdadospublicadossobrebebêsalimentadospor
fórmula. O acompanhamento contínuo dessa coorte com
examesadicionaisdeDXAnainfânciaenavidaadultatardia
forneceriainformac¸õesadicionaissobreseupicodemassa
óssea.
Ainfluênciaexatadopeso aonascer sobreaDMO
pos-terior continua incerta. Alguns estudosencontraram que,
apesardeneonatosprematurosseremmaislevesdurantea
infânciaqueseusparesnascidosatermo,suaDMOera
ade-quada paraa estatura. Adultosque nasceram prematuros
continuam, em média, ligeiramentemaisbaixos que seus
paresnascidos a termo. Comoalguns estudos podem não
terfeitoajustesadequadosàestaturaatual,podeserdifícil
determinarseaDMOéadequadaounãoàestatura.Também
existeumacomprovac¸ãodequeneonatoscommuitobaixo
pesoaonascer(MBPN),prematurosounão,atingemumpico
demassaósseaabaixodoidealdevidoàsuabaixaestatura,
mas também sua mineralizac¸ão esquelética subnormal.5
O estudo de coorte de Hertfordshire (que formou a base
deváriosestudosdeBarker)mostrouqueopesoaonascer
estavaindependentementeassociadoàdensidadeósseaaos
60-75anos de idade. Apesar de nenhumoutro estudo ter
encontrado associac¸ão a nascimentoprematuro e pico de
massaóssea,14estavaclarooefeitodeserpequenoparaa
idadegestacional,sugerindoqueaproporc¸ãodemassaóssea
posteriorédeterminadaporeventosqueocorremdentrodo
útero,comocrescimentofetal.
Desafios
da
otimizac
¸ão
da
nutricional
neonatal
O uso de leite materno enriquecido neste estudo e alei-tamento materno exclusivo após alta é recomendável. O leitematerno está associado a vários benefícios nocurto (p.ex. reduc¸ão daincidência deenterocolite necrosante) elongoprazo(p.ex.melhorianoresultadocognitivo).Um estudoporFewtrelletal.15 mostrou queavariávelcomo
maiorefeito sobre a DMO em adultos foi a proporc¸ão da
ingestãodeleitematerno.Considerandoqueoleitematerno
possuiumconteúdomineralmuitoinferioràfórmula,
exi-gindofortificac¸ão paraatender àsexigênciasnutricionais,
osdadosdeFewtrelletal.sugeremumpossívelpapel
bené-ficoparaoscomponentesnãonutricionais,comoosfatores
decrescimento.AcoortedeQuintaletal.8destacaos
desa-fios de fornecer uma nutric¸ãoadequada parapromover o
crescimento em neonatos prematuros. Apesar de,
atual-mente, muitas unidades se esforc¸arem para incentivar a
amamentac¸ão precoce,hoje,anutric¸ãoparenteral(NP)é
comum em grande parte das UTINs e fornecem
nutrien-tesenquantoatolerânciaenteraléatingida:nesteestudo,
apesarde anutric¸ão enteraltersido iniciadalogo após o
nascimento,grandeparte recebeuauxíliodeNPcomuma
durac¸ãomédiadeNPde12dias.
Osneonatos prematuros perdem a importante fase de
acúmulo mineral no terceiro trimestre e, portanto, são
aindamais vulneráveisaosefeitos do fornecimento
mine-ral inadequadono período após o nascimento.Apesar de
as soluc¸ões daNP terem melhorado drasticamente desde
osprimeirosrelatosdeuso neonatalnofinal dosanos 60,
os problemas relacionados ao fornecimento mineral
exis-temporquecálcioefosfatosãoinsolúveisemconcentrac¸ões
elevadas.O aumentodadisponibilidadedesaisorgânicos,
como glicerofosfato desódio, melhoroua solubilidade (e,
portanto,ofornecimentomineral)eoaumentodaingestão
deaminoácidosresultam,provavelmente,em maiormassa
magraeacúmulodemassaósseaquenopassado,porémo
fornecimentodeNPaindanãoforneceumabase
comprova-tóriaeaindaexistemmuitaspreocupac¸ões.16 Emespecial,
a contaminac¸ão poralumínio continuaa serumproblema
comume estáindependentemente associada aCMO
redu-zidonainfânciatardia.15
A deficiência mineral óssea e outros problemas de
crescimento acumulados enquanto a nutric¸ão enteral é
estabelecidanormalmenteaumentamdurantea
permanên-cia na UTIN. A absorc¸ão de minerais fica comprometida
devidoaobaixoconteúdonoleitematernonãoenriquecido
(principalmente fosfato) e a absorc¸ão ineficiente deve-se
a um trato gastrointestinal subdesenvolvido.6 Isso resulta
em umamaiorperdadedensidadeósseaque aobservada
em neonatos a termo e aumenta ainda mais o risco de
doenc¸aósseametabólica.Existeumacomprovac¸ãoatrativa
deque aotimizac¸ãode crescimentoprecoce pormeiode
intervenc¸õesnutricionaisgera efeitospositivose
duradou-rossobreamineralizac¸ãoóssea,10oquepodeparcialmente
neutralizarasdeficiênciasósseasdosprematuros.Em2009,
umaanálisesistemáticafeitaporKusckeleHardingmostrou
queafortificac¸ãodanutric¸ãodebebêsprematurosmelhora
ocrescimentoeoacúmulomineralósseo.17 Asorientac¸ões
internacionaisdegrupos como ESPGHANrecomendam que
aquelesquerecebemleitematernonãoenriquecidodevem
receber suplementac¸ão de vitaminas, ferro, ácido fólico,
fosfatoesódio.18
Vários estudos têm enfatizado a importância do
cres-cimento precoce sobre a saúde óssea tardia,2 então é
encorajador ver, nesteestudo, que os neonatos
prematu-rosapresentaramcrescimentoderecuperac¸ãosignificativo,
comaumentonoescorezdopesomédio,passandode---2,58
às40semanaspara0,49aosseismeses,eaumentonoescore
zdocomprimentomédio,passandode---2,22para---0,59no
Growth,bonehealth,andlateroutcomesininfantsbornpreterm 531
etal.,osmaislevesnoprimeiro anodeidade
apresenta-rammenorCMO.2Emumestudoadicional,oganhodepeso
duranteosdoisprimeirosanosdevidafoipreditivodeDMO
aos9-14anosdeidade.19Fewtrelletal.sugeriramque
neo-natos prematuros com aumento maissubstancial no peso
(comprimento) entre o nascimento e o acompanhamento
apresentaramamaiormassaósseanoacompanhamento.12
Elestambémcomprovaramquesomenteocomprimentoao
nascerfoiumfortepreditivo demassaósseatardia,
suge-rindoqueaotimizac¸ãodocrescimentolinearprecocepode
serbenéficaà saúdeósseatardia.Contudo,o escorez do
pesomédioatermode-2,58noestudodeQuintaletal.8
des-tacaosgrandesdesafiosdepromovercrescimentoadequado
duranteapermanêncianaUTIN.Apesardeosneonatos
apre-sentaremcrescimentoderecuperac¸ãoexpressivoatéosseis
meses de idade, a drástica queda nos percentis de
cres-cimento durante a permanência na UTIN, seguida de um
período de rápida acelerac¸ão no crescimento, representa
um padrãomuito diferente do visto no acompanhamento
degravidezesnormais.Independentementedeessetipode
trajetória de crescimento representar um risco
indepen-dente de resultado metabólico adverso tardio, ele exige
estudoadicional,porémdestacaqueocrescimento,emvez
detamanhoabsoluto,éaprincipalvariávelquedetermina
saúdedeprazosmaislongos.
Uso
do
exame
de
DXA
como
um
complemento
para
a
bioquímica
na
detecc
¸ão
de
doenc
¸a
óssea
metabólica
Quintaletal.8mostraramqueoexamedeDXAéuma
téc-nicaconfiávelebemvalidadaparaestimaroCMOeaDMO.
É muito aceita devido à sua natureza não invasiva e seu
curtotempodedurac¸ão,eosníveisderadiac¸ãoenvolvidos
sãoinferioresaosdebase.OsnovosaparelhosdeDXAcom
resoluc¸ãodeimagemaprimoradapossibilitamocálculo
pre-cisodosíndicesdemassacorporalemassamagra,apesarde
nãoconseguiremdeterminarcomfiabilidadeaproporc¸ãode
tecidoadiposo.Radiografiassimplesemneonatos
prematu-rosnaUTINdemonstramcommaisfrequênciaosteopenia,
porém são marcadorespouco sensíveisde DMO.
Marcado-resbioquímicospodemajudaradeterminarapresenc¸ade
doenc¸a óssea metabólica; por exemplo, níveis elevados
defosfatasealcalinapodemserúteisparaverificarosníveis
decálcioefosfatoséricos.20 Contudo,acomplexidadedos
processosenvolvidosnadoenc¸aósseametabólicada
prema-turidadesignificaqueasmedidasbioquímicas tambémsão
poucosensíveis.O importante nomanejoé concentrar os
esforc¸osqueminimizemsuaocorrênciaatésetornarviável
emambientesdeUTIN,emvezdeaperfeic¸oarmétodosde
detecc¸ãosensíveis.Isso podeserfeitoincentivando o uso
desoluc¸õesdeNPlivresdealumínioesuplementadascom
mineraisdealtaqualidadecomquantidadesadequadasde
aminoácidos, em associac¸ão aouso precocee mantido do
leitematerno,complementadopelousoderotinade
forti-ficantesqueatendamàsnecessidadesnutricionais.
Epigenética
e
metabolismo
ósseo
Muitosdosefeitosdelongoprazosobreasaúdeósseapodem ser devidos à programac¸ão e podem ser modulados pelos
mecanismos daepigenética --- alterac¸ões hereditárias por mitosenopotencialdeexpressãogenéticaquenãosão cau-sadas por alterac¸ões na sequência do DNA. Os exemplos clássicossãometilac¸ãodoDNAeacetilac¸ãodashistonas21e
resultamemdiferenc¸asnaexpressãoetranscric¸ãodegenes,
porémtambémpoderãoenvolverefeitospós-transcricionais
sobreoutrosprocessos, comotraduc¸ão proteica.O
cresci-mentoeasexposic¸õesnutricionaisnoiníciodavidaparecem
afetara‘memóriacelular’eresultamemvariac¸ãonos
fenó-tipos na vida tardia. Muito deste trabalho é preliminar,
porémosdadosiniciaissugeremqueosmecanismos
epige-néticospoderãoserabasedoprocessodeplasticidadedo
desenvolvimentoedeseuefeitosobreorisco da
osteopo-rose.Umdos modelosque forampostuladosé o papel da
vitaminaDdamãeedatransferênciadecálciopós-natal.
Umtrabalhoanteriorsobremetilac¸ão e sobreos
recepto-resdevitaminaDetransportadoresdecálcioplacentários
sugeremque aregulac¸ão epigenética podeexplicar como
osníveis maternos de vitamina D afetama mineralizac¸ão
ósseanoneonato.21Amaiorpartedapesquisaatualé
base-adaemmodelosanimais,porém,casoasmudanc¸aspossam
serreproduzidasem humanos, osbiomarcadores
epigené-ticosououtrosbiomarcadorespodemfornecerferramentas
deavaliac¸ãoderiscoparapossibilitarumaintervenc¸ão
dire-cionadaàquelescommaiorriscodeosteoporose.
Prioridades
futuras
clínicas
e
de
pesquisa
Estudoslongitudinaiscomperdasmínimasdeatritoe prin-cipalmente aqueles conduzidos em ambientes de ensaio clínico controlado e randomizado são necessários, caso precisemos melhorar os resultados de saúde de neonatos prematuros em todo o mundo. Esta pesquisa precisa ser dealtaqualidadeerealizadaempaísesdebaixa,médiae altarendas,paraqueageneralizac¸ãopodesermaximizada. Arelac¸ãorisco-benefíciodasintervenc¸õesmédicassão sen-síveisaoindivíduoeaocontextodosetordesaúde.Contudo, aimportânciadocrescimentoósseoecorporalprecoceno desenvolvimentodedoenc¸asmetabólicas,comoa osteopo-rose,significaqueaotimizac¸ãodanutric¸ãoantesedepois daalta hospitalar deve continuar uma prioridade clínica. Éimportanteressaltarquemaioresesforc¸osdevemser apli-cadosparaajudarnasiniciativasdepesquisaedemelhoria dequalidadedentroeentreospaíses---precisamosmelhorar nossotrabalhocolaborativo!
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.MarchofDimes,PMNCH,SavetheChildren,WorldHealth Orga-nization(WHO).In:HowsonCP,KinneyMV,LawnJE,ed.Born toosoon:theglobalactionreportonpretermbirth.Geneva: WHO;2012.
532 EmbletonN,WoodCL
3.MillerME,HangartnerTN.Temporarybrittlebonedisease: asso-ciationwithdecreasedfetalmovementandosteopenia.Calcif TissueInt.1999;64:137---43.
4.Bowden LS, Jones CJ, Ryan SW. Bone mineralisation in ex--preterminfantsaged8years.EurJPediatr.1999;158:658---61.
5.HoviP,AnderssonS,JärvenpääAL,ErikssonJG,Strang-Karlsson S,KajantieE,etal.Decreasedbonemineraldensityinadults born withvery low birth weight: a cohortstudy. PLoSMed. 2009;6:e1000135.
6.Rigo J, Pieltain C, Salle B, Senterre J. Enteral calcium, phosphateandvitaminDrequirementsandbonemineralization inpreterminfants.ActaPaediatr.2007;96:969---74.
7.AhmadI,NemetD,EliakimA,KoeppelR,GrochowD,Coussens M,etal.Bodycompositionanditscomponentsinpretermand termnewborns:across-sectional,multimodalinvestigation.Am JHumBiol.2010;22:69---75.
8.QuintalVS,DinizEM,CaparboVF,RosaMR,PereiraRM.Bone densitometrybydual-energyX-rayabsorptiometry(DXA)in pre-termnewbornscomparedwithfull-termpeersinthefirstsix monthsoflife.JPediatr(RioJ).2014;90:556---62.
9.De Schepper J, Cools F, Vandenplas Y, Louis O. Whole body bone mineral content is similar at discharge from the hos-pital in premature infants receiving fortified breast milk or preterm formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;41: 230---4.
10.Abou Samra H, Stevens D, Binkley T, Specker B. Determi-nants of bone mass and size in 7-year-old former term, late-preterm, and preterm boys. Osteoporos Int. 2009;20: 1903---10.
11.BootAM,deRidderMA,PolsHA,KrenningEP,deMuinck Keizer-SchramaSM.Bonemineraldensityinchildrenandadolescents: relationtopuberty,calciumintake,andphysicalactivity.JClin EndocrinolMetab.1997;82:57---62.
12.FewtrellMS,PrenticeA, ColeTJ,LucasA. Effectsofgrowth during infancy and childhood on bone mineralization and
turnoverinpretermchildrenaged8-12years.ActaPaediatr. 2000;89:148---53.
13.WoodCL,WoodAM,HarkerC,EmbletonND.Bonemineral den-sityandosteoporosisafterpretermbirth:theroleofearlylife factorsandnutrition.IntJEndocrinol.2013;2013:902513.
14.DalzielSR,FenwickS,CundyT,ParagV,BeckTJ,RodgersA, etal.Peakbonemassafterexposuretoantenatal betametha-sone and prematurity: follow-upof a randomizedcontrolled trial.JBoneMinerRes.2006;21:1175---86.
15.FewtrellMS,WilliamsJE,SinghalA,MurgatroydPR,FullerN, LucasA.Earlydietandpeakbonemass:20yearfollow-upof arandomizedtrialofearlydietininfantsbornpreterm.Bone. 2009;45:142---9.
16.EmbletonND,MorganC,KingC.Balancingtherisksandbenefits ofparenteralnutritionforpreterminfants:canwedefinethe optimalcomposition?ArchDisChildFetalNeonatalEd.2014, pii:fetalneonatal-2013-304061.[Epubaheadofprint].
17.KuschelCA,HardingJE.Proteinsupplementationofhumanmilk forpromotinggrowth inpreterminfants. CochraneDatabase SystRev.2000;(2):CD000433.
18.AgostoniC,BuonocoreG,CarnielliVP,DeCurtisM,Darmaun D,DecsiT,etal.Enteralnutrientsupplyforpreterminfants: commentaryfrom theEuropeanSocietyofPaediatric Gastro-enterology.HepatologyandNutritionCommitteeonNutrition. JPediatrGastroenterolNutr.2010;50:85---91.
19.BhopalS,MannK,EmbletonN,KoradaM,CheethamT,Pearce M.Theinfluenceofearlygrowthonbonemineraldensityatage 9-14yearsinchildrenbornpreterm.JournalofDevelopmental OriginsofHealthandDisease:7thWorldCongresson Develop-mentalOriginsofHealthandDisease.Portland,Oregon,USA: CambridgeUniversityPress;2011.
20.TinnionRJ,EmbletonND.Howtouse.alkalinephosphatasein neonatology.ArchDisChildEducPractEd.2012;97:157---63.
