Modificationdeladisponibilitéintratumoraledumédicament

Dans ce cas, la concentration de la drogue anticancéreuse diminue dans les cellules ou dans la circulation plasmatique. Les doses sont alors trop faibles pour être efficaces et il y a donc apparition de résistance. Il existe 3 mécanismes pouvant fonctionner indépendamment ou en synergie (Figure 2).

Drogue anticancéreuses

I.Influx

II.Efflux

ABCtransporteur III.Biotransformation (ADME)

Cellulecancéreuse

Diffusion

passive Transport actif Transport

facilité Ex:SLC22A1

Transport actif ex:ABCB1

Avecousansactivité anticancéreuse Métabolites

Transport actif

Métabolites

Figure 2 : Mécanismes de résistance intervenant sur la concentration intracellulaire de drogues.

La cellule cancéreuse peut diminuer la concentration intracellulaire de drogues en modulant son entrée (I. Influx), en favorisant sa sortie (II. Efflux) ou en augmentant sa métabolisation (III. Biotransformation).

Adapté de (Rochat, 2009).

37 3.2.2.1. Au niveau de l’influx par diminution de l'entrée de la drogue

Les protéines de la famille des SLC (« solute carrier ») sont principalement impliquées dans cet influx. Plusieurs études ont montré in vitro l’importance de ces protéines. Ainsi, le cisplatine, le carboplatine ou encore l’oxaliplatine pénètrent dans les cellules via le transporteur SLC31A (Holzer et al., 2006). Des cellules transfectées exprimant SLC22A4 se révèlent 4 fois plus sensibles à la mitoxantrone et à la doxorubicine que les cellules contrôles (Okabe et al., 2008). Enfin, certains auteurs ont montré qu’une lignée de cellules de leucémie est résistante au méthotrexate (jusqu’à 3500 fois) lorsque l’influx par SLC19A1 est réduit (Kaufman et al., 2006).

L’influence de ces systèmes est difficile à interpréter in vivo mais plusieurs études se sont révélées très intéressantes, notamment en 2004. Il a été montré que le pronostic chez des patients ayant une faible expression de SLC22A1 était plus mauvais que chez les autres patients (Thomas et al., 2004), ce qui est en accord avec le fait que ce transporteur facilite l’influx de l’imatinib dans les cellules (Lee et al., 2004).

3.2.2.2. Au niveau de l’efflux par augmentation de la sortie de la drogue

Le système permettant l’efflux de drogues de la cellule cancéreuse est ATP dépendant et catalysé par les transporteurs ABC. Il existe au moins 12 transporteurs de cette famille impliqués dans la résistance des cellules aux drogues in vitro. Les 3 principaux, impliqués dans des résistances observées en clinique, sont ABCB1 (Juliano and Ling, 1976), ABCC1 (Cole et al., 1992) et ABCG2 (Allikmets et al., 1998 ; Doyle et al., 1998 ; Miyake et al., 1999).

La famille des transporteurs ABC est détaillée dans la suite du manuscrit.

3.2.2.3. Par inactivation de la drogue

La métabolisation d’une drogue est un processus retrouvé dans tous les tissus sains. Elle permet l’inactivation et l’élimination de cette drogue. Une augmentation de la métabolisation d’un agent anticancéreux peut entraîner son inefficacité. Différentes enzymes de métabolisation sont impliquées. On trouve notamment des isoformes du cytochrome P450, des UDP-glucuronosyl transférases ou des glutathion S-transférases ainsi que des alko-keto réductases, des carbonyl réductases, des aldéhyde déshydrogénases, … (Rochat, 2009).

38 Plusieurs enzymes métaboliques sont surexprimées dans les cellules tumorales (Yu et al., 2001).

3.2.2.3.1. Par Modification par le cytochrome P450

Une corrélation négative a été montrée, in vitro, entre l’activité du cytochrome P450 et la sensibilité des cellules à plus de 50 composés cytotoxiques (Yu et al., 2001). Son implication en clinique dans la chimiorésistance a notamment été démontrée par l’étude menée en 2002 par Miyoshi et collaborateurs : l’expression du CYP3A4 était 4 fois plus faible chez les sujets répondant au traitement par le docetaxel (un substrat du CYP3A4) que les patients résistants (Miyoshi et al., 2002).

3.2.2.3.2. Par modification par la glutathion S-transférase

Une étape clé de l’inactivation des drogues est la formation de conjugué entre le glutathion (GSH) et les drogues (Meijer et al., 1992). Ainsi, les médicaments, notamment ceux contenant du platine (cisplatine, oxiplatine,…), se fixent de façon covalente au GSH entraînant leur reconnaissance et leur expulsion à l’extérieur de la cellule par des systèmes d’efflux du glutathion tel qu’ABCC1 (Ishikawa and Ali-Osman, 1993). Cette conjugaison est catalysée par la glutathion S-transférase. Un fort taux d’expression de cette enzyme est retrouvé dans des cellules résistantes aux sels de platine (Kelland, 1993).

3.2.2.3.3. Les TEME : Tumor-Expressed Metabolizing Enzymes

Certaines enzymes métaboliques sont faiblement exprimées dans le foie mais sont fortement exprimées dans les cellules tumorales (Bieche et al., 2007). L’expression de ces enzymes provient de l’induction de gènes ou de la variabilité génétique des cellules cancéreuses, et est indépendante du type de tumeur (Zhang et al., 2006). Ces enzymes peuvent être surexprimées dans des tumeurs, augmentant ainsi la métabolisation des agents anticancéreux et donc parfois leur inactivation. Ces TEME pourraient donc être une cible intéressante en vue de l’augmentation de l’efficacité des traitements anticancéreux. De plus, elles pourraient être utilisées pour l’activation de prodrogue, spécifiquement ou principalement dans les cellules cibles. Ceci permettrait de diminuer considérablement les effets indésirables des chimiothérapies.

Ces 3 systèmes sont étroitement liés. Leur expression est régulée par des récepteurs nucléaires similaires et certains inducteurs des enzymes de métabolisation diminuent l’activité d’influx des transporteurs (Cheng et al., 2005). Enfin, les métabolites de certaines drogues

39 sont plus facilement expulsés par les transporteurs ABC (Jeong et al., 2005) ; (Paul et al., 1989). On peut notamment citer l’exemple du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan, dont les groupes hydroxyles rajoutés par la métabolisation facilitent son transport par ABCG2 (Ishikawa et al., 2005).