ATIVAÇÃO DOS LINFOCITOS T – IMUNIDADE CELULAR

Você deve se perguntar, por que precisamos ativar os linfócitos T?

Respondendo a esta dúvida, precisamos ativar as células T para gerar um pool (conjunto) de linfócitos T virgens que dará origem a muitas células efetoras funcionais capazes de eliminar o antígeno. Além disso, a ativação de células T gera células de memória que duram anos e que estão sempre preparadas para reagir rapidamente contra aquele antígeno específico caso ele seja reintroduzido

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A ativação inicial de linfócitos T ocorre nos órgãos linfoides secundários, como os linfonodos. Nesses órgãos, os linfócitos T normalmente encontram-se circulantes e podem encontrar os antígenos apresentados por células dendríticas maduras. Os clones de linfócitos T, cada um com uma especificidade diferente, são gerados no timo antes da exposição ao antígeno; linfócitos T imaturos, que não reconheceram ou responderam aos antígenos, circulam pelo corpo em um estado de repouso e adquirem poderosas capacidades funcionais apenas após sua ativação (Figura 32). A proliferação de linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas. O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante é específica para o antígeno.

Uma vez que os linfócitos TCD4+ e CD8+ reconhecem os complexos MHC-peptídios exibidos pelas APCs (CD4+ reconhece MHC classe II e CD8+, MHC classe I), eles podem responder apenas a antígenos proteicos, a fonte natural de peptídios, ou a substâncias químicas que modificam proteínas (ABBAS, 2015).

FIGURA 32 – ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T IMATURAS E EFETORAS PELO ANTÍGENO

FONTE: Abbas (2015, p. 463)

As células T ativadas se diferenciam em células efetoras no local da infecção para que possam erradicar o micro-organismo. As células efetoras TCD4⁺ expressam moléculas de superfície e secretam citocinas que ativam outras células (linfócitos B, macrófagos e células dendríticas). Assim, as células TCD4+ ativam os macrófagos que irão matar micro-organismos fagocitados; recrutam leucócitos para os locais de infecção para estimular a inflamação; e podem atuar na ativação de células B, para que se diferenciem em plasmócitos (WOOD, 2013). Enquanto as células T CD4⁺ imaturas produzem principalmente interleucina-2 (IL-2) na sua ativação, células efetoras T CD4⁺ são capazes de produzir um grande número e variedade de

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citocinas que têm diversas atividades biológicas. Mais adiante, iremos abordar as funções específicas da célula TCD4⁺. A IL-2, estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células T ativadas por antígeno, é necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T reguladoras (células responsáveis pelo equilíbrio e manutenção do sistema imunológico) (ABBAS, 2015).

As células TCD4+ possuem subtipos de células, e cada subtipo secretam um conjunto de citocinas, os quais irão provocar reações diferentes de defesa.

Agora iremos aprender quais são esses subtipos de células TCD4+ e suas atuações no sistema imunológico.

Existem três grandes subgrupos de células T CD4+ efetoras, chamadas de TH1, TH2 e TH17, e essas células funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças imunológicas (Figura 33).

As citocinas produzidas na resposta imune inata ou adaptativa aos antígenos promovem a diferenciação das Células TCD4+ virgens em células TH1, Th2 ou TH17. Esse processo de diferenciação é chamado de polarização da célula T, e podemos dividir em três etapas: (1) indução: ocorre a transcrição do gene específico da citocina da diferenciação na direção de cada subtipo; (2) comprometimento estável: os genes que codificam as citocinas de cada se tornam mais acessíveis para a transcrição; (3) amplificação: cada subtipo de células efetoras diferenciadas promove seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subtipos. A diferenciação de cada subtipo é induzida pelos tipos de patógenos que cada subtipo possa combater melhor (ABBAS, 2015).

FIGURA 33 – PROPRIEDADES DOS SUBGRUPOS TH1, TH2, TH17

FONTE: Abbas (2015, p. 506)

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TH1: a diferenciação da célula TH1 é induzida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-γ, em resposta a micro-organismos que ativam as células dendríticas, macrófagos, e células NK. Essas citocinas irão ativar os fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4, para que ocorra a diferenciação em TH1. A célula TH1 tem como principal função ativar macrófagos para ingerir e destruir micro-organismos, mas também tem como função a estimulação para a produção de anticorpos que irão opsonizar micro-organismos para que ocorra a ativação do complemento (Figura 34). Cada citocina secretada pelas células TH1 irá desempenhar uma função dentro da resposta imunológica. (ABBAS, 2015). O IFN-γ ativa os macrófagos para que aumentem a fagocitose, e, consequentemente, a morte celular, essa citocina também ativa as células B, para que possam produzir anticorpos que atuarão na opsonização de micro-organismos, ativando o sistema complemento e a fagocitose.

FIGURA 34 – DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA TH1 E SUAS FUNÇÕES

FONTE: Adaptado de Abbas (2015)

TH2: a diferenciação das células TH2 é induzida pela IL-4 produzido por mastócitos, eosinófilos e basófilos, células TCD4⁺. A IL-4 irá ativar os fatores de transcrição STAT 6, que induz expressão de GATA3. As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos, e também tem atuação em casos de alergias, observe a Figura 35 (ABBAS, 2015). Cada citocina secretada pelas células TH2, irá

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desempenhar uma função na resposta imunológica. A IL-4 irá ativar as células B para que produzam anticorpos que atuaram na degranulação dos mastócitos; A IL-4, juntamente com a IL-13, ativarão o aumento da secreção de muco intestinal e peristaltismos, é um mecanismo de defesa para tentar expulsar o hemilto; A IL-5 ativa os eosinófilos, que irão atuar na eliminação dos helmintos; A 4 com a IL-10, ativarão os macrófagos para trabalharem na reparação tecidual.

FIGURA 35 – DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA TH2 E SUAS FUNÇÕES

FONTE: Adaptado de Abbas (2015)

TH17: a diferenciação das células TH17 é estimulado pelas citocinas IL-6, IL-1, TGF-β e IL-23, produzidas por células dendríticas fagocitaram certas bactérias e fungos. Essas citocinas ativarão os fatores de transcrições RORγt e STAT3. A IL-23 é responsável pela sobrevida da célula TH17. A principal função efetora das células TH17 é induzir a inflamação neutrofílica, que serve para destruir bactérias e fungos extracelulares (WOOD, 2013). Observe a Figura 36, nela podemos observar como ocorre a diferenciação em TH17 e suas funções.

Cada citocina secretada pelas células TH17, irão desempenhar uma função na resposta imunológica. A IL-17 irá ativar outras citocinas que atuarão na resposta inflamatória do tecido, recrutando mais locais para o local da inflamação; e a IL-22 tem como função aumento o poder da barreira epitelial.

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FIGURA 36 – DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA TH17 E SUAS FUNÇÕES

FONTE: Adaptado de Abbas (2015)

As células efetoras CD8⁺ são citotóxicas e destroem diretamente as células infectadas por vírus ou células tumorais. Além das células efetoras na ativação do linfócito T, são produzidas células T de memória específicas para o antígeno, que pode persistir por anos, mesmo por toda a vida (WOOD, 2013). A diferenciação de Linfócitos TCD8⁺ em células citotóxicas ocorre através da estimulação dos antígenos, que envolve a participação de células dendríticas e, possivelmente, dos linfócitos TCD4⁺. Sua principal função é reconhecer antígenos de micro-organismos que residem no citosol das células infectadas e as destruir, através de grânulos citoplasmáticos contendo perforinas e granzinas. Na Figura 37, podemos observar como ocorre a diferenciação das células citotóxicas (MURPHY, 2014).

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FIGURA 37 – INDUÇÃO DA RESPOSTA CITOTÓXICA

FONTE: Abbas (2015, p. 543)