AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ECOTOXICOLÓGICOS

Uma revisão abrangente da literatura foi realizada para encontrar concentrações seguras desses fármacos a partir de dados de toxicidade em organismos aquáticos, mas essas informações são escassas. Não foram encontrados dados sobre carboplatina, dacarbazina, docetaxel, fludarabina, idarrubicina, irinotecano, oxaliplatina e vinblastina. Nem todos os fármacos apresentaram estudos realizados nos três níveis tróficos (algas, crustáceos e peixes), impossibilitando a derivação de PNEC, conforme a diretriz europeia. Os resultados disponíveis dos testes para os fármacos e as respectivas referências estão descritos no apêndice E.

Para a cisplatina, há dados de ecotoxicidade aguda e crônica (MOERMOND et al., 2018). Os dados crônicos estavam disponíveis para algas, invertebrados aquáticos e peixes.

Portanto, um AF igual a 10 foi aplicado ao menor valor de NOEC definido como 0,25 μg.L-1, relatado para Daphnia magna (PARRELLA et al., 2014), resultando em uma PNEC indicativa de 0,025 μg.L-1.

Vários testes foram realizados para estimar as atividades ecotoxicológicas da ciclofosfamida (WEIGT et al., 2011; RUSSO et al., 2018; ČESEN et al., 2016; BIAŁK- BIELIŃSKA et al., 2017). Estudos genotóxicos também foram realizados e sugerem que esta droga afeta os organismos Lithobates catesbeianus após 30 dias de exposição (ARAÚJO et al., 2019). Testes agudos e crônicos foram executados em algas, invertebrados aquáticos e peixes e, aplicando-se um AF igual a 10 para a menor NOEC (4.820 μg.L-1) relatada para Brachionus calyciflorus (RUSSO et al., 2018), resultou em uma PNEC indicativa de 0,482 μg.L-1

.

Foi encontrada uma quantidade substancial de dados de ecotoxicidade do 5-fluorouracil (BREZOVŠEK; ELERŠEK; FILIPIČ, 2014; ZOUNKOVÁ et al., 2007; ZOUNKOVA et al., 2010; KOVÁCS et al., 2016; PARRELLA et al., 2014; BIAŁK-BIELIŃSKA et al., 2017; ZAŁĘSKA-RADZIWIŁŁ; AFFEK; DOSKOCZ, 2017; DEYOUNG et al., 1996; BACKHAUS; SCHOLZE; GRIMME, 2000; SUÁREZ et al., 2008; STRAUB, 2010). Informações sobre testes agudos e crônicos estão disponíveis. A menor NOEC foi de 0,55 μg.L-1

, relatada para o invertebrado aquático Ceriodaphnia dubia (ZOUNKOVÀ et al., 2010). A aplicação de um fator de avaliação igual a 10 resultou numa PNEC de 0,055 μg.L-1.

Apenas dois estudos foram encontrados com dados ecotoxicológicos da citarabina. Zounkova et al. (2010) relataram testes agudos com Desmodesmus subspicatus, Daphnia magna e Pseudomonas putida e a menor concentração verificada foi de 10.000 μg.L-1 (LOEC). A concentração de 3.700 μg.L-1 para LOEC foi relatada em um teste crônico com D. magna e também um valor de 1.396.000 μg.L-1 (LC50) para um teste agudo com Thamnocephallus platyurus (RUSSO et al., 2018). Moermond et al. (2018) consideraram que não é possível derivar uma concentração ambiental segura por não haver informações de testes realizados nos três níveis tróficos, nem para dados agudos nem para dados crônicos.

Os dados ecotoxicológicos da doxorrubicina são escassos e restritos a dois estudos. Zounkovà et al. (2007) relataram que a doxorrubicina foi o composto mais genotóxico entre quatro outras drogas citostáticas em ensaios com bactérias e leveduras. Parrella et al. (2014) relataram que o único resultado crônico para essa droga foi obtido para o rotífero Brachionus calyciflorus (48h), porém, o teste é realizado no escuro, pois a droga é degradada pela luz.

Como os testes de toxicidade crônica em Daphnia magna e Ceriodaphnia dubia são realizados à luz, sua execução não foi possível. Testes agudos foram realizados em dois níveis tróficos (crustáceo e algas) impedindo a derivação de uma concentração ambiental segura.

Para o etoposídeo, um conjunto completo de dados está disponível para testes agudos e crônicos em quatro estudos (BREZOVŠEK; ELERŠEK; FILIPIČ, 2014; ZOUNKOVÀ et al., 2007; KOVÁCS et al., 2016; PARRELLA et al., 2014). Não foram observadas mortalidades nos testes agudos a uma concentração de 100.000 μg.L-1 da substância em estudo em Danio rerio (KOVÁCS et al., 2016). Os valores mais baixos para testes crônicos (EC10) foram relatados por Parrella et al. (2014): 1,0E+03 μg.L-1 para B. calyciflorus (48 h), 96 μg.L-1 para Ceriodaphnia dubia (7 d) e 98 μg.L-1 para Daphnia magna (21 d). Um AF de 10 foi aplicado à menor NOEC de (96 μg.L-1), resultando numa PNEC de 0,96 μg.L-1.

Para a gencitabina, a genotoxicidade foi observada em concentrações em torno de 100.000 μg.L-1. Nenhum dado de NOEC foi encontrado. Em estudos de reprodução em daphnia, foram relatados EC50 e LOEC > 1,000 μg.L-1 e em testes agudos foram observados EC 50 > 100.000 μg.L-1 e LOEC > 50.000 μg.L-1 (ZOUNKOVA et al., 2010). A PNEC não foi derivada em função da inexistência de informações de testes nos três níveis tróficos.

A ifosfamida foi estudada por Weigt et al. (2011), Russo et al. (2018), Česen et al. (2016) e Białk-Bielińska et al. (2017). Dados agudos estão disponíveis para sete níveis tróficos e dados crônicos para cinco níveis tróficos. O menor valor de NOEC relatado foi de 3.030 μg.L-1 para Ceriodaphnia dubia (RUSSO et al., 2018). Um AF de 10 foi aplicado a este valor de NOEC resultando em um PNEC indicativo de 303 μg.L-1 (MOERMOND et al., 2018).

Apenas dados agudos estavam disponíveis para o metotrexate (HENSCHEL et al., 1997; BIAŁK-BIELIŃSKA et al., 2017). Não foram encontrados registros de testes crônicos e os testes agudos (EC50) realizados nos três níveis tróficos relataram um valor de 9.510 μg.L-1

para Raphidocelis supcapitata. Uma concentração de 80 μg.L-1 (EC50 em 7 dias) foi relatada para Lemna minor por Białk-Bielińska et al. (2017). Assim, um AF de 1.000 é aplicado a este valor, resultando em um PNEC indicativo de 0,08 μg.L-1.

Não foi possível obter uma concentração ambiental segura para a mitoxantrona, pois o conjunto de níveis tróficos (algas, crustáceos e peixes) não estava completo. Um estudo de toxicidade aguda com Daphnia magna sugere que o composto original foi rapidamente

degradado em água com a subsequente formação de produtos de transformação bioativa (TPs) que são estáveis e tóxicos para D. magna (GÓMEZ-CANELA et al., 2015).

Apenas um estudo foi encontrado com dados ecotoxicológicos com o paclitaxel. A imobilização foi observada no teste agudo na concentração de 740.000 μg.L-1 em D. magna (MARTÍN et al., 2014). Não foi possível obter uma concentração ambiental segura para o paclitaxel, uma vez que o ensaio contempla apenas um nível trófico.

Apenas um estudo foi encontrado sobre a ecotoxicidade da vincristina. Os testes foram realizados em Lemna minor, Daphnia magna e Pseudomonas putida. Nos testes com estes organismos, o fármaco causou 50% dos efeitos em concentrações de 7.640 μg.L-1

no teste com crustáceos e > 100.000 μg.L-1

nos estudos com planta e bactérias (JURECZKO; PRZYSTAŚ, 2018).