2.4 Dados Experimentais sobre a Toxicidade do Benzeno Estudos com Animais

A exposição de roedores ao benzeno, tanto pôr entubação, quanto pôr inalação, resultou no desenvolvimento de neoplasias. Estudos nos quais o benzeno foi administrado,

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Refere-se ao aumento da concentração de uma substância química no organismo (EPA, 1989) 9

Refere-se ao crescimento progressivo de uma quantidade de uma substância química no organismo ou parte do organismo que ocorre pôr conta da taxa de ingresso que excede a habilidade do organismo de remover a substância do corpo (EPA, 1989)

através de entubação (nos níveis de dose 0, 50, 250 e 500 mg/kg de peso corpóreo), a grupos de 30 a 40 ratos machos e fêmeas, da linhagem Sprague-Dawley, durante toda a vida demonstraram um aumento da incidência de tumores mamários, dose-dependente, em fêmeas e carcinomas de glândula Zimbal, carcinomas da cavidade oral e leucemias/linfomas em ambos os sexos (Barbosa, 1997).

Em outro estudo (NTP, 1986), onde o benzeno também foi administrado pôr entubação (nos níveis de dose 0, 50, 100 e 200 mg/kg de peso corpóreo), a grupos de 50 ratos da linhagem F344/N de ambos os sexos, e grupos de 50 camundongos da linhagem B6C3F1 de ambos os sexos (nos níveis de dose 0, 25, 50 e 100 mg/kg de peso corpóreo), os animais foram tratados 5 vezes pôr semana em um total de 103 semanas. Os resultados deste estudo revelaram um aumento significativo (p<0,05) da incidência de vários crescimentos neoplásicos em ambos os sexos e em ambas as espécies. Tanto em ratos como em camundongos, machos e fêmeas, aumentou a incidência de carcinomas da glândula Zimbal. Ratos machos e fêmeas apresentaram tumores na cavidade oral e os machos mostraram aumento na incidência de tumores na pele. Os camundongos de ambos os sexos tiveram aumento na incidência de linfomas e tumores no pulmão, observou-se nos machos tumores nas glândulas harderiana e prepucial, enquanto nas fêmeas foram observados tumores nas glândulas mamárias e nos ovários. Em geral o aumento da incidência foi dose-dependente.

Pequenos aumentos na incidência de neoplasia hematopoiética foram relatados em camundongos machos C57Bl expostos pôr inalação a 300 ppm de benzeno durante 6 horas pôr dia, 5 dias na semana, pôr 488 dias. Não houve aumento na incidência de tumor em camundongos machos AKR ou CD-1 similarmente expostos a 100 ppm ou 100 a 300 ppm de benzeno, respectivamente. Da mesma forma, ratos machos Sprague-Dawley expostos pôr inalação a 300 ppm de benzeno não apresentaram aumento na incidência de neoplasias (Snyder et al., 1981).

Em outro estudo utilizando ratos machos e fêmeas Sprague-Dawley (com 13 semanas de idade) expostos: a 200 ppm de benzeno 4 horas pôr dia, 5 dias pôr semana (durante 7 semanas); 200 ppm 7 horas pôr dia, 5 dias pôr semana (durante 12 semanas); 300 ppm 7 horas pôr dia, 5 dias pôr semana (durante 85 semanas), foi observado um aumento significativo de carcinomas da glândula Zimbal e hepatomas. Com base neste estudo calculou-se o TWA10 igual a 241 ppm, considerando 8 horas pôr dia em 5 dias pôr semana (Maltoni et al., 1983).

Em diversos estudos, nos quais roedores (ratos e camundongos) foram expostos via inalação a níveis de benzeno que variavam de 3,2 a 15 600 mg/m3 ( 0,99 e 4 836 ppm), em um

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Time-Weighted Average - constitui uma abordagem para calcular a média de exposição em um determinado período de tempo.

período de tempo de no mínimo 3 e máximo 32 semanas, com um regime de exposição equivalente, de uma forma geral, a 7 horas/dia, cinco dias pôr semana , puderam ser observados efeitos tóxicos sistêmicos como leucemia, alterações tanto numéricas quanto morfológicas das células sangüíneas, aumento no peso de órgãos como o baço e rins, aparecimento de várias células pluripotentes e lesões nodulares no baço, entre outros (Quadro VII.5).

O benzeno também tem demostrado ser carcinogênico após exposições via oral. Os experimentos sumarizados no Quadros VII.6 e VII.7, que demonstram tanto os desenhos experimentais em animais como os principais efeitos observados, permitem-nos concluir que a administração do benzeno via oral ou via inalação provoca vários tipos de neoplasias em ratos e/ou em camundongos. Entre os diversos tipos de neoplasias epitelial, pôr exemplo, foram observados os da glândula Zimbal, fígado, tecido mamário e cavidades nasais, além de alguns linfomas e leucemias.

Estudos com Humanos

Os efeitos em seres humanos após a exposição ao benzeno são qualitativamente os mesmos para a população em geral e os trabalhadores expostos nos locais de trabalho. No que se refere especificamente ao câncer, o fato do benzeno ser um leucemiógeno tem sido bem estabelecido pôr estudos de caso e estudos epidemiológicos, referindo-se na maioria das vezes, aos trabalhadores expostos no processo industrial. Alguns estudos de casos são apresentados no Quadro VII.8. e estudos epidemiológicos que possuem dados quantitativos suficientes sobre exposições e efeitos para permitir referências para o estabelecimento da relação dose-resposta são apresentados no Quadro VII.9.

Aksoy et al. (1974) relatou os efeitos da exposição ao benzeno em trabalhadores turcos de uma indústria de sapato. A duração média do período empregatício foi de 9,7 anos (faixa de variação 1-15 anos) e a idade média de 34,2 anos. Os níveis máximos de benzeno durante o período de exposição foram de 210-650 ppm. Foram observados 34 casos de leucemias ou pré-leucemias, correspondendo a uma incidência de 13/100.000 (em comparação com a incidência de 6/100.000 na população em geral). Através do acompanhamento deste grupo, relatou-se posteriormente 8 casos adicionais de leucemia, bem como, evidências que sugerem o aumento de outras malignidades (Askoy, 1980).

Em um estudo de mortalidade do tipo coorte retrospectivo (Infante et al., 1977 a,b) foram examinados os efeitos leucemiogênicos da exposição ao benzeno em 748 homens brancos expostos durante o período que foram empregados de uma fábrica de produtos de borracha. A exposição ocorreu de 1940-1949, sendo o estudo realizado em 1975. Um aumento estatisticamente significativo (p ≤ 0,002) de leucemias foi observado quando

comparado com a população em geral dos EUA. Não existiu evidência de exposição a outro solvente. As concentrações do benzeno observadas no ar, geralmente estavam abaixo do limite recomendado na época do estudo (1940-49).

Em outro estudo de mortalidade do tipo coorte retrospectivo (Rinsky et al., 1981) foram observadas 7 mortes pôr leucemia entre os 748 trabalhadores expostos ao benzeno e acompanhados pôr pelo menos 24 anos (17.020 pessoas-ano). Este aumento na incidência foi estatisticamente significativo; a taxa de mortalidade padrão (SMR) foi de 560. Para as 5 mortes pôr leucemia que ocorreram entre os trabalhadores com mais de 5 anos de exposição, a SMR foi de 2.100. As exposições, as quais variaram de 10 a 100 ppm, considerando um TWA de 8 horas, foram descritas como menores que os padrões recomendados para o período de tempo de 1941-1969. Na seqüência deste estudo, os autores acompanharam o mesmo coorte até 31/12/81 (Rinsky et al., 1987). No estudo anterior, a exposição cumulativa foi derivada dos dados históricos de amostragem de ar ou baseados em estimativas de interpolação dos dados existentes. As taxas padronizadas de mortalidade foram de 109 nas exposições cumulativas ao benzeno abaixo de 40 ppm/ano e aumentaram monotonicamente para 6.637 (6 casos) acima de 400 ppm/ano. Os autores encontraram um risco significativamente elevado para leucemia nos casos de exposições cumulativas menores que o padrão corrente para exposição ocupacional igual a 10 ppm pôr um período de 40 anos de trabalho.

Otto et al. (1978) observaram 3 mortes pôr leucemia entre 594 trabalhadores acompanhados pôr pelo menos 23 anos em um estudo de mortalidade do tipo coorte retrospectivo, mas o aumento não foi estatisticamente significativo. As exposições variaram de < 2 a > 25 ppm considerando TWA de 8 horas.

Wong et al. (1983) relataram a mortalidade de homens empregados em uma indústria química, que haviam sido expostos ao benzeno pôr pelo menos 6 meses durante os anos de 1946-1975. A população de estudo (4062 pessoas) foi retirada de sete indústrias químicas sendo os trabalhadores categorizados em relação à exposição máxima. Aqueles com pelo menos 3 dias pôr semana de exposição (3036 indivíduos) foram posteriormente categorizados com base na TWA de 8 horas. Os indivíduos do grupo controle desenvolviam o trabalho nas mesmas indústrias, pôr pelo menos 6 meses, porém nunca estiveram expostos ao benzeno. Foi observado um aumento, dose-dependente, no número de leucemias, câncer linfático e câncer hematopoiético. A incidência de leucemia foi a maior responsável pôr este aumento. Observou-se que a significância deste aumento se deveu ao fato da incidência de neoplasias nos indivíduos não expostos ser menor do que a esperada.

Os resultados das evidências em seres humanos indicam ser o benzeno reconhecidamente causador de vários efeitos prejudiciais a saúde. Entre os quais se destacam,

pela sua freqüência, a depressão da medula óssea, o que leva a anemia aplástica. Na exposição a altas concentrações é provável uma alta incidência destas doenças.

Está demostrado que o benzeno tem um efeito carcinogênico nos seres humanos. Os estudos epidemiológicos realizados sobre os trabalhadores expostos ao benzeno têm demostrado a existência de uma relação causal entre a exposição ao benzeno e a incidência de leucemia mieleogênica. A relação entre a exposição ao benzeno e a produção de linfoma e múltiplo mieloma ainda precisa ser esclarecido (IARC, 1982).