Estrutura eletrˆ onica semiemp´ırica - Cat´ alise enzim´ atica

O Escritor Desconhecido UR-042 Detroit, EUA, 1997.

1.1 Cat´ alise enzim´ atica

1.4.2 Estrutura eletrˆ onica semiemp´ırica

Os métodos ab initio e os recursos computacionais existentes antes dos anos 1970 eram ineficientes e incapazes de tratar quantitativamente moléculas com mais do que um par de átomos pesados. Conseqüentemente, aproxima¸cões foram sugeridas[142] e métodos simplificados desenvolvidos com o objetivo de determinar a estrutura eletrônica e calcu- lar propriedades de moléculas de interesse qu´ımico com maior rapidez. Estes métodos simplificados são chamados de semiemp´ıricos em virtude do uso de parâmetros retirados diretamente ou derivados de medidas experimentais nas hamiltonianas aproximadas

Os métodos semiemp´ıricos mais utilizados atualmente (MNDO, AM1, etc.)[143–145] são derivados do formalismo da combina¸cão linear de orbitais atômicos e do método de Hartree-Fock (_{§1.4.1). A principal aproxima¸cão é a negligência do recobrimento orbital} diferencial diatômico (NDDO), que pode ser formalmente justificada se o conjunto base atômico for ortogonal[146]. Todos os termos provenientes do recobrimento de orbitais atômicos localizados em átomos diferentes são zerados, a matriz de recobrimento, S,

reduz-se à matriz identidade e a equa¸cão 1.24 do método de HF reduz-se a[142, 143, 147]:

FC= Cε (1.40)

Uma conseqüência da aproxima¸cão NDDO, responsável em grande parte pela eficácia computacional destes métodos, é a anula¸cão de todas integrais de repulsão eletrônica (µν|λσ) de 3 ou 4-centros atômicos[148]. A segunda aproxima¸cão importante é que somente os elétrons de valência entram no cálculo da estrutura eletrônica e os elétrons de caro¸co[129] são “condensados” juntos às cargas nucleares. Um conjunto base atômico m´ınimo (único- ζ, contendo apenas fun¸cões de momento angular s para hidrogênio e s e p para os átomos pesados do primeiro e segundo per´ıodos, ou seja, µ, ν, λ e σ = {s, p}), é utilizado para descrever os elétrons de valência. Se assumirmos que os orbitais atômicos χµ e χν estão

no centro atômico A, e χλ e χσ estão no centro atômico B, os elementos da matriz de

Fock (equa¸cão 1.25), após a aproxima¸cão NDDO, são[143]:

onde os termos tˆem os seguintes significados:

1. Uµµ: energias de 1-centro e de 1-el´etron (provenientes do operador ˆh, equa¸c˜ao 1.21);

2. Vµν,B: atra¸cão de 2-centros e 1-elétron, da distribui¸cão eletrônica χµχν em A pelo

caro¸co em B;

3. βµλ: integral de ressonˆancia de 1-el´etron e 2-centros;

4. (µµ_{|νν) = g}µν e (µν|µν) = hµν: integrais coulˆombica (gµν) e de “troca” (hµν) de

1-centro e 2-el´etrons;

5. (µν_{|λσ): integrais de repuls˜ao de 2-el´etrons em 2-centros.}

Os orbitais moleculares (ou a matriz de coeficientes C) são obtidos pela solu¸cão auto- consistente da equa¸cão 1.40, assim como no método HF, e a energia eletrônica (EN DDO

elet )

a 1.43 e os elementos da matriz Hcore

µν obtidos dos termos de 1-el´etron Uµµ, Vµν e βµν. Os

termos nos itens 1 a 5 acima, necessários para constru¸cão da matriz de Fock e avalia¸cão da repulsão entres os caro¸cos nucleares (EN DDO

core , equa¸cão 1.47), não são obtidos como no pro-

cedimento ab initio, mas são substitu´ıdos por dados experimentais e expressões emp´ıricas que contém parâmetros ajustáveis otimizados para reproduzir observáveis experimentais ou cálculos de alta acurácia. Os parâmetros são obtidos para cada elemento qu´ımico e seus respectivos orbitais no conjunto base m´ınimo. Espera-se que este ajuste corrija pelo menos parte dos erros introduzidos pelas aproxima¸cões (NDDO e elétrons de valência com base atômica m´ınima) e compense a ausência da correla¸cão eletrônica natural do método HF. A energia total calculada no método semiemp´ırico é:

E_totN DDO= E_eletN DDO+ E_coreN DDO (1.44)

Os parˆametros semiemp´ıricos de 1-centro Uµµ, gµν e hµν[149, cap. 15]s˜ao obtidos usando

um procedimento[150]baseado no método de Oleari[151], em que as energias calculadas para diferentes estados de valência (ou configura¸cões eletrônicas) de átomos e ´ıons atômicos são ajustados aos valores espectroscópicos correspondentes. Nas parametriza¸cões MNDO[143] e AM1[144] originais, gss, gsp, gpp′, g_p2 e h_sp são aqueles obtidos diretamente das medidas

espectroscópicas pelo procedimento de Oleari para cada átomo[150, 151], mas Uss e Upp são

otimizados no procedimento de ajuste (vide infra).

Todas integrais de repulsão de 2-elétrons em 2-centros, (µν_{|λσ), são avaliadas por} uma expansão multipolar truncada, com os limites RAB → ∞ e RAB → 0 empiricamente

corrigidos (apˆendice A).

Os termos de 2-centros s˜ao calculados por:

βµλ = βA µ + βλB 2 ! Sµλ (1.45) Vµν,B = −zB(µAνA|sBsB) (1.46) onde βA

s e βpAsão parâmetros ajustáveis para cada átomo A e zB = (ZB−ncore), onde ncore

é o número de elétrons de caro¸co do átomo B. Um orbital atômico tipo s é idealizado no átomo B (sB_{) para representar o caro¸co atômico. A matriz de recobrimento dos orbitais}

atômicos, Sµλ, é avaliada analiticamente pelo recobrimento entre orbitais atômicos de

Slater (equa¸c˜ao 1.38)[121, §6.5] cujos expoentes ζs e ζp s˜ao otimizados no procedimento de

ajuste (vide infra). A expressão 1.45 é a maior responsável pela descri¸cão da liga¸cão qu´ımica entre os átomos nos métodos semiemp´ıricos[143].

A repuls˜ao entre os caro¸cos nucleares ´e dada por:

E_coreN DDO= X

A<B

zAzB[(sAsA|sBsB) + fcore] (1.47)

onde fcore(A, B) assume diferentes formas emp´ıricas para reduzir a excessiva repuls˜ao ele-

trost´atica gerada pelo caro¸cos em zAzB/RAB[143, 144]. Na parametriza¸c˜ao MNDO, temos[143]:

f_coreM N DO = (sAsA|sB_sB₎_{exp[−α

ARAB] + exp[−αBRAB]} (1.48)

e nas parametriza¸cões AM1 e PM3, fcore é acrescentada de fun¸cões gaussianas que nova-

mente buscam corrigir a excessiva repuls˜ao entre os caro¸cos[144]:

f_coreAM 1 = f_coreM N DO + (RAB)−1 ( ₄ X i=1 K_iAexp[LA_i (RAB− MiA)2]+ 4 X j=1 K_jBexp[LB_j (RAB − MjB)2]    (1.49)

Portanto, para cada átomo pesado (para hidrogênio os parâmetros que contêm o orbital p são nulos, já que utilizamos um conjunto base m´ınimo) no método MNDO original, temos:

• sete parˆametros (Uss, Upp, ζs, ζp, βs, βp e α) otimizados;

• cinco parˆametros (gss, gsp, gpp′, g_p2 e h_sp) retirados de dados experimentais[150, 151];

• cinco parˆametros (D1, D2, ρ0, ρ1 e ρ2) derivados dos parˆametros otimizados e expe-

rimentais (apˆendice A).

Nas parametriza¸c˜oes originais dos m´etodos AM1 e PM3, temos:

• mais doze parˆametros (Ki, Li e Mi, onde i varia de 1 a 4) otimizados, al´em dos sete

parˆametros otimizados no MNDO

Adicionalmente, no método PM3 e em algumas parametriza¸cões do AM1 (por exemplo, para os átomos de enxofre e fósforo)[152, 153], os termos de 1-centro (gµν e hsp) também são

otimizados no procedimento de ajuste.

A qualidade de um método semiemp´ırico depende fortemente da parametriza¸cão[148]. O procedimento de otimiza¸cão dos parâmetros consiste em encontrar o valor ótimo do conjunto de K parâmetros_{Xk}(k = 0, 1, . . . , K) pelo ajuste dos valores Pm(m = 0, 1, . . . , M)

referˆencia que formam o chamado conjunto de treinamento. Assim, procura-se minimizar a fun¸c˜ao erro: P = M X m Wm[Pmcalc− Pmobs]2 (1.50) onde Pcalc

m e Pmobss˜ao respectivamente as propriedades moleculares calculadas pelo m´etodo

NDDO e observadas (experimentalmente ou obtidas de cálculos de alta acurácia) e Wm é

o peso dado a cada propriedade molecular. As propriedades geralmente utilizadas[143–145] são energia total (ou calor de forma¸cão), geometrias (distâncias de liga¸cão, ângulos entre liga¸cões e diedrais), momentos de dipolo, potenciais de ioniza¸cão, etc.

O número de parâmetros ajustáveis por elemento pode chegar a K = 24! Na otimiza¸cão simultânea dos parâmetros de alguns átomos (digamos H, C, O, P e S), a procura de um m´ınimo global no espa¸co de parâmetros é um problema bastante complexo (_§1.5.1). Diferentes procedimentos de otimiza¸cão não-linear já foram empregados:

• otimiza¸cão por m´ınimos quadrados, sem o uso de derivadas da fun¸cão P (equa¸cão 1.50)[143];

• otimiza¸c˜ao de primeira-ordem (§1.5.1)[124, §C.5] _{utilizando derivadas de P com res-}

peito aos parˆametros[145, 153];

• otimiza¸cão por algoritmo simplex (§1.5.2) [154, §10.4][150] • otimiza¸cão global com algoritmos genéticos (§1.5.2) [155–157].

Duas complica¸cões são notórias no procedimento de otimiza¸cão: determinadas propriedades moleculares são mais sens´ıveis do que outras à varia¸cão dos parâmetros; e existem interrela¸cões (dependências) entre os parâmetros otimizados. Ao conhecimento do autor, não existe um estudo das interrela¸cões dos parâmetros e da sensibilidade das propriedades que facilitariam o procedimento de otimiza¸cão. Portanto, a otimiza¸cão de parâmetros semiemp´ıricos é um problema dif´ıcil e tedioso, e transformou-se numa espécie de “arte”[144, 158].

O principal problema no uso de métodos semiemp´ıricos é que a priori não sabemos se o método escolhido será adequado ao estudo do sistema e das propriedade que esta- mos interessados e, portanto, o método semiemp´ırico deve ser testado ou calibrado em compara¸cões com valores de referência. Caso contrário, em razão da natureza das aproxima¸cões e do caráter emp´ırico da parametriza¸cão, não existe garantia que o estudo de uma propriedade ou de uma molécula diferente daquelas usadas no conjunto de treinamento em que o método foi ajustado resultará em propriedades calculadas com a mesma

qualidade obtida no conjunto treino. Ou seja, o tipo e a magnitude do erro, associados ao cálculo semiemp´ırico, não são sistemáticos[148]. Da mesma forma, também é dif´ıcil afirmar se o acordo entre os valores calculados e observados é causado por uma correta descri¸cão da estrutura eletrônica pela hamiltoniana semiemp´ırica ou por um fortuito cancelamento de erro. Portanto, é dif´ıcil afirmar que obtivemos “a resposta certa pela razão correta”[138]. Uma compara¸cão constatou que as parametriza¸cões semiemp´ıricas (MNDO e AM1) calculam propriedades mais próximas às observadas experimentalmente do que o método HF utilizando um conjunto base m´ınimo[159]. Outra compara¸cão[158]para um conjunto de 56 moléculas neutras contendo apenas átomos de H, C, N e O, de camada fechada e no seu estado fundamental, demonstrou que o erro absoluto médio para os calores de forma¸cão calculados em compara¸cão com os calores experimentais foi de 6.8, 5.1, 4.1, 2.3 e 1.3 kcal/mol para os métodos MNDO, AM1, PM3, B3LYP[132] e G2[160], respectivamente. Os métodos B3LYP e G2 (um esquema extrapolativo de cálculo) utilizaram conjuntos base de qualidade igual ou superior a duplo-ζ para camada de valência. Portanto, os métodos NDDO calculam energias com cerca do dobro ao triplo do erro médio observado para o método B3LYP. O erro observado nos métodos semiemp´ıricos aumenta para moléculas contendo átomos em estados de oxida¸cão ou fun¸cões orgânicas diferentes daquelas usadas na parametriza¸cão. Os erros absolutos médios para calores de forma¸cão de moléculas neutras e de camada fechada contendo átomos do primeiro e do segundo per´ıodo ultrapassam 9 kcal/mol para o método MNDO e 7 kcal/mol para os métodos AM1 e PM3[148].

As seguintes propriedades ou espécies são relevantes para os estudos conduzidos no cap´ıtulo 4 e podem apresentar incertezas significativas se obtidas pelos métodos semiemp´ıricos originais[147, 161]:

• Energias de liga¸cão, se um dos átomos possue pares eletrônicos não ligantes;

• Energias relativas para compostos estericamente volumosos, hipervalentes[162], ou com el´etrons deslocalizados;

• Alturas de barreira de rea¸c˜ao (superestimadas); • Afinidades protˆonicas.

• Intera¸cões intermoleculares, principalmente, liga¸cões de hidrogênio. AM1 corrige a energética para liga¸cões de hidrogênio, mas introduz m´ınimos inexistentes na PES;

Diferentes parametriza¸cões e modifica¸cões das aproxima¸cões NDDO foram sugeridas para contornar estas limita¸cões e ampliar o uso dos métodos semiemp´ıricos[148, 158, 163–165].

A equa¸cão 1.40 assume que o recobrimento entre os orbitais atômicos é nulo[142]porém o conjunto base usado não é ortogonal e, assim, os efeitos de “troca” de Pauli não são incor- porados à hamiltoniana semiemp´ırica corretamente. Thiel[148] introduziu corre¸cões para ortogonaliza¸cão dos orbitais atômicos nos termos Vµν e βµλ, e, após a reparametriza¸cão do

método, o erro absoluto médio dos calores de forma¸cão calculados para moléculas neutras e de camada fechada, contendo átomos do primeiro e do segundo per´ıodo, diminuiu para cerca de 3.5 kcal/mol (vide supra).

A inclusão de orbitais atômicos de simetria d no conjunto base para os átomos do segundo per´ıodo[164, 165] trouxe melhorias em rela¸cão ao conjunto sp usado nos métodos MNDO e AM1 originais, principalmente, para compostos hipervalentes[148]. Não parece- nos trivial avaliar se esta melhoria foi fruto apenas da extensão e flexibiliza¸cão do conjunto base ou se é conseqüência da necessidade intr´ınseca dos compostos hipervalentes por orbitais de momento angular d para descri¸cão de sua estrutura eletrônica e liga¸cões qu´ımicas (§3.2.1).

Modifica¸cões de fcore na equa¸cão 1.47 são freqüentemente propostas[158, 166], mas, a

menos que uma extensiva reparametriza¸cão seja efetuada[166], os resultados não são signi- ficativamente superiores aos obtidos com os métodos originais.

A reparametriza¸cão dentro do esquema NDDO usual apresentado nesta se¸cão e espec´ıfica para um sistema ou rea¸cão (ou fam´ılia de rea¸cões) de interesse é outra maneira de corrigir os erros listados acima[157, 167, 168]. Na ausência de dados experimentais que possam ser usados no conjunto de treinamento da parametriza¸cão espec´ıfica, proprieda- des obtidas por cálculos ab initio de alta acurácia podem ser usadas. Por exemplo, Rossi e Truhlar[157] obtiveram uma parametriza¸cão espec´ıfica para a rea¸cão de Cl + CH4 que

reproduz em _{±2 kcal/mol as energias relativas calculadas no n´ıvel MP2 para 23 esp´ecies} ao longo da PES da rea¸c˜ao.

O procedimento de reparametriza¸cão espec´ıfica foi adotado para corrigir as incertezas observadas nos métodos originais e calibrar a hamiltoniana semiemp´ırica usada nas simula¸cões enzimáticas (cap. 4). Os valores de referência usados no conjunto de treina- mento foram as propriedades calculadas ab initio (cap. 2) para as espécies e as rea¸cões de tiólise e alcoólise de ésteres de fosfato (figuras 7 e 8) e um algoritmo de otimiza¸cão global (§1.5.2) foi empregado para ajuste dos parâmetros semiemp´ıricos (cap. 3).

No documento Sobre as proteínas tirosina-fosfatases. Reatividade intrínseca de ésteres de fosfato... (páginas 75-82)