Histopatologia da hepatite de Lábrea.

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Revist a da Socie dade Brasileira de M edicina Tropical.

16:31-40, Jan-Mar, 1983

H ISTO PATO LO GIA DA H EPA TITE DE LA BREA

Zilton A Andrade* João Barberino Sant os* * Aluizio Prat a* * Heitor Dourado* * *

Se t e c a so s f a t a i s d e h e p a t i t e d e Lá b r e a , c o m d i f e r e n t e s p e r ío d o s d e so b r e v i d a , p o ssi 

b i l i t a r a m u m e st u d o se q ü e n c i a d o d a s a lt e r a ç õ e s h i st o p a t o l ó g i c a s n o f íg a d o . A s l e sõ e s f u n  d a m e n t a i s e m a i s p r e c o c e s f o r a m a d e g e n e r a çã o g o r d u r o sa a g u d a e a n e c r o se l ít i c a o u d e co a g u l a ç ã o , a t i n g i n d o h e p a t ó c i t o s e m t o d o s o s l ó b u l o s, se m d i st r i b u i ç ã o m a c i ç a o u zo n a l . ■As a lt e r a ç õ e s i n f l a m a t ó r i a s, c o l e st á t i c á s, d e p r o l i f e r a ç ã o d u c t u l a r b i l i a r e d e r e g en e r a çã o h é p a t o - c e l u / a r a p a r e ce m c o m o c o n se q ü ê n c i a s m a i s t a r d ia s. O q u a d r o n ã o p a r e c e se r p a t o g - n o m ô n i c o e n ã o p e r m i t e r e c o n h e c i m e n t o e t i o p a t o g ê n i c o . A d o e n ç a é u m a a f e c çã o p r i m á 

r i a d o f íg a d o , a s a lt e r a ç õ e s n o s o u t r o s ó r g ã o s se n d o l e v e s e se cu n d á r ia s.

( Pa l a v r a s c h a v e s: H e p a t i t e d e Lá b r e a . H e p a t i t e . H i st o p a t o l o g i a . N e c r o se h e p á t i c a ) .

Vários autores t êm cham ado a at enção para uma doença aguda, freqüentem ent e fat al, carac t erizada pelo aparecim ent o de um t ip o peculiar de hepatite degenerat ivo-necrot izant e. A doen ça afeta principalm ent e crianças e adult os jo vens, e é designada por febre de Lábrea ou he pat it e de Lábrea, em vista de m uit os casos t e rem ocorrido na localidade de Lábrea, no Am a zonas 14. Apesar disso, casos têm sido co nst a t ados em out ras áreas da Região Am azônica 3 4 s e mesmo em out ros países 7 10. A doença é t ambém conhecida com o " febre negra" , de vido ao vôm it o sanguinolent o-enegrecido que os pacientes cost um am apresent ar. A et iologia per manece int eriam ente desconhecida. A m aioria dos t rabalhos publicados se baseia no estudo hist o pat ológico de fragm ent os de fígado e, por vezes, de out ros órgãos, obt idos através de viscerot om ia ou necrópsia. Est e m aterial tem perm it ido a caract erização de um t ipo peculiar de hepatit e, com aspectos que a aproxim a das hepatites virais, mas t am bém com cert as carac t eríst icas das hepatites t ó xicas. At é o m om ent o, t odavia, não foi possível isolar-se um det erm i nado vír us ou caract erizar-se uma subst ância

t ó xica que pudesse ser considerado com o a et iologia da hepatite de Lábrea. Em bora o nome da doença seja inadequado, a ent idade clínico -pat ológica está bem definida s 6 14. Co m o a doença cost um a ocorrer em lugares remot os, não tem sido possível a ut ilização de t écnicas mais adequadas de invest igação, visan do o esclarecim ent o da etiologia. Por outro lado, a doença geralm ente exibe um curso c l í nico ext rem am ent e rápido e grave, uma d if i culdade a mais para a invest igação clínica. Na realidade, a hist opat ologia é a área m elhor in vestigada da hepatite de Lábrea. Os autores têm unanim em ente descrit o um quadro peculiar, caract erizado por m anifest ações de degeneração gordurosa aguda dos hepat ócit os, ext ensa ne crose hepat ocelular e reação inflam at ória mono-

nuclear. Est e quadro t em , port ant o caract erís t icas' de agressão t ó xica e infecciosa ao fígado, e ju st ifica as m anifestações clín icas de pré-coma, com a e mort e. Não t em havido maiores discor- dâncias nos est udos sobre a hist opat ologia he pát ica na hepat it e de Lábrea e as descrições que exist em sáo m inuciosas e precisas 4 5 7 9 , so bret udo aquelas apresent adas por Dias e

Mo-* Ce n t ro de Pe squisas G o n ça lo M o n iz ( F I O C R U Z / U F B A ) ; Sa lva d o r, Bahia. * * N ú cle o de M e dicina Tr o p ica l, U n ive rsid a d e de Bra sília , Bra sília , D F

• * * In st it u t o de M e dicina Tr o p ica l, U n ive rsid a d e Fe d e ral d o A m a zo n a s, M anaus, Am azo n a s.

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Andrade ZA, Santos JB, Prata A, Dourado H. Histopatologia da hepatite de Lábrea. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 16:31-40, 1983

raes 6 . 0 presente t rabalho se ju st if ica com o uma cont ribuição a m ais para a hist opat ologia desta ent idade obscura e curiosa, pelo fat o do material represent ar necrópsias feit as na área de Lábrea por um de nós (J. B. S.), o que perm it iu razoável co ndição de preservação dos t ecidos. Por out ro lado, os pacientes vieram a falecer, respectivament e, no 19 , 3? , 49 (dois casos), 59, 6? e 79 dias após o aparecim ent o dos sin t omas e sinais m ais salientes (agitação psico- m ot ora), o que possibilit ou cert a avaliação seqüenciada das lesões.

A PRESEN TA ÇÃ O DOS CA SO S E M ÉTO DOS

Sete indivíd uos que faleceram após apresen tar quadro clín ico sugest ivo de hepatite de Lá brea foram necropsiados no mesmo dia da morte. Os det alhes clín ico s aparecem no t raba lho de Barberino Sant os 14 e estão resum idos na Tabela 1. De um m odo geral, em t odos os casos há indicação de que a doença se iniciou com um período prodrôm ico de poucos dias de duração, com m anifestações de adinam ia, anorexia, dores abdom inais e dos m úsculos da pant urrilha, náuseas, vôm it os e febre. Quando t razidos para a Unidade de Saúde de Lábrea os pacient es já exibiam agit ação psico-m ot ora ou estavam em coma profundo, vindo a falecer pouco depois da admissão. Alguns exibiam , ent ão, discret a ou franca ict erícia das esclerót icas. Taquicardia de 112, 120 ou até mesmo de 180 bat im ent os foi registrada na m aioria. A t em perat ura variou de 3 7 ,5 ° a 4 2 °C, as m aiores elevações sendo not a das pouco antes da m ort e. Há registro que três pacient es haviam sido vacinados cont ra a febre amarela há um ou dois anos. Em um único caso, em que foi possível fazer exam es laborat oriais (caso 3), const at ou-se leucopenia (3.800 leucó- cit os) e uma uréia sangüínea de 15 mg%. A pes quisa de hem at ozoários feit a em vários pacien tes foi sempre negativa. Três deles t inham pas sado conhecido de malária.

Fragm ent os de fígado, rim , coração, baço, estômago, pulm ão e encéfalo t iveram f ixação em form ol a 10% antes de serem t razidos para o laborat ório. Finos blocos desses órgãos foram colocados em form ol a 10% t am ponado com fosfat o, pH 7.2, e alguns dias depois subm et idos aos seguintes m ét odos: a) Sudan lll.Su d a n Black e " Calco oil red" em cort es por congelação do fígado, rim e encéfalo, para evidenciação de gordura; b) hem at oxilina-eosina, t ricrôm ico de Masson, pent acrôm ico de M ovat, W eigert -Van Gieson para fibras elásticas e colágenas, orceína

de Shikat a para o ant ígeno de su perfície do vír u s B, Gom ori para ret iculina, Perls para ferro e P.A.S. (com e sem digest ão prévia pela diás- t ase), em secções, de cinco m icra, de fragm en t os dos órgãos selecionados, inclu íd o s em para fina.

ESTU D O H ISTO PA TO LÓ G ICO

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m acrófagos exib iam , no seu am plo cit oplasm a, det rit os celulares, rest os nucleares, hemácias e material am orfo ou granular, que as vezes se corava pelo PA S ou dava reação posit iva para ferro. At é o 39 dia não foram observados sinais de colest ase. Nos casos em que os pacient es fa

leceram após seis a sete dias de m anifest ações graves da doença freqüent es t rom bos biliares puderam ser det ect ados ent re os hepat ócit os, nó cent ro de form ações pseudo-acinares, bem com o evident e im pregnação b iliar de vários he pat ócit os. Um a m anifest ação relativam ent e t ar dia estava represent ada pela proliferação dos duet os biliares e, principalm ent e, dos duct ulos ou colangíolos. Em um caso, a prolif eração duc- t ular assumia um aspect o proem inent e, por ve zes conect ando espaços port a vizinhos. Com a proliferação duct ular apareciam os leucócit os polim orfonucleares neu t ró filo s e a form ação de algumas f ibrilas colágenas. Por vezes, alguns duet os at íp icos, com núcleos am ont oados no revest iment o epit elial, apareciam ent re os duet os proliferados. O infilt rado inflam at ó rio port al t am bém se adensava consideravelm ent e em algum as áreas (Fig. 6). Os aspect os rege nerat ivos estiveram presentes nos casos com seis e sete dias de evolução. Ent re os restos de células necrót icas e " células m oru liform es" podiam ser not ados grupos de hepat ócit os basó- filo s (Fig. 7). Por vezes, hepat ócit os, com am plo cit oplasm a, apresent avam uma zona basófila em t orno do núcleo enquant o a periferia exibia uma m icrovacuolização. Tam bém podia-se no tar a presença de hepat ócit os polinucleados, de polip loid ia nuclear e, raramente, o esboço de re generação nodular.

As colorações pelo m ét odo de Shikat a, t odas acom panhadas de cont roles posit ivos, deram sempre resultados negativos nos casos aqui est u dados. Tam bém não foram observados corpús culos de Councilm an. Os hepat ócit os com ne crose de coagulação aparent ement e sofriam d i gestão lít ica antes de assum ir uma condensação para sim ular o corpúsculo eo sino fílico . Tam bém não foram observados t rom bos fibrinosos nos sinusóides, nem áreas de hem orragia envol vendo o parênquim a hepát ico.

R i m — To d o s os casos m ost raram vacuoliza- ção dos t ubos renais na zona co rt ical e, por ve zes, na m edular. As t écnicas para evidenciar gor dura m ost raram que a vacuolização depende do acúm ulo cit oplasm át ico de lipidôos (Fig. 8). No mais, os rins não apresent avam alt erações evi dent es, a não ser discret o edema int erst ical e a

presença de raros cilin dros hialinos em t ubos coletores.

En c é f a l o — Não foram encontradas altera ções, excet o pela presença de discret o a mode rado grau de congestão e edema. As colorações para evidenciar a presença de gordura deram sempre resultados negativos.

B a ç o — Est e órgão sempre se apresentou m uit o congest o e, nos casos de evolução menos rápida, chegava a exib ir uma hiperplasiai dos cent ros germ inat ivos nos foi ículos linfóides. Sec- ções de alguns out ros órgãos com o o estômago, coração e pulm ão est iveram dent ro dos limites da norm alidade.

D ISCU SSÃ O

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f P d.rade ^-A' ?3n,t?i Í B' Prata A- Dourado H. Histopatologia da hepatite de Lábrea. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 16:31-40, 1983

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Fig. 1 _ A sp e ct o das " cé lu la s m o ru lif o r m e s" , vendo-se a m icro va cu o liza çã o do cit o p la sm a dos h e p a t ó cit o s, sem de slo ca m e n t o do n ú cle o p a r a a p e rife ria da célu la . Em 1 e 2 vêm -se a u m e n t o s de 1 2 0 X e 2 0 0 X e co lo ra çã o Pela

h e m a t o xilin a -e o sin a . Em 3 um cort e de co n ge la ção co ra d o pe lo Su d a n Bla ck ( 2 0 0 X ) .

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Andrade ZA, Santos JB, Prata A, Dourado H. histopatologia da hepatite de Lábrea. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 16:31-40, 1983

Fig. 3 — A sp e ct o t Cpico das alt e raçõe s da t ram a re t icu lar do ffga d o na hepat it e de Láb re a. Vê-se um a área de apro xim a çã o fo ca l da t ram a p r ó xim o a um a veia ce n t ra l, re velando um local de in t e n sifica çã o do processo de ne cro se de he p a t ó cit o s. M é t odo de G o m o ri para re t icu lin a . 1 5 0 X .

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, v ip f • '• " ~ s m t à f A » !| * »,1.• j* »• . , «

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Fig. 5 — N um e ro sas " cé lu la s m o ru lif o r m e s" co ra d a s para go rd u ra neut ra. A s zo n a s m ais cla ras re prese nt am ne crose Ift ica m ais int ensa em zo n a s p e rip o rt a l e ce n t ro lo b u la r. Co rt e de co n ge la çã o co ra d o pe lo Su d a n Bla ck . 1 2 0 X .

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Fig. 7 — A sp e ct o s re ge n e ra t ivo s em h e p a t ó cit o s m u lt i-va cu o liza d o s (setas). Vê-se o a p a re cim e n t o de cit op lasm a ba-só f ilo e p o lip lo id ia nu cle a r em algu ns h e p a t ó cit o s. H e m a t o xilin a -e o sin a . 1 5 0 X .

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a ajuda do Dr. Jean Alexis Grim aud, do Inst it u t o Pasteur de Lyo n , Fr ança, mas com resultados int eirament e negativos.

0 aparecim ent o da degeneração gordurosa aguda, com as caract eríst icas " células m oruli- form es" , tem sido explicada com o result ado da inibição da form ação da apolip rot eín a ou da sua com binação com t riglicerides, reduzindo a secreção das lipoprot eínas de m enor densida de 9 . O aparecim ent o proem inent e da degenera ção gordurosa aguda em casos de envenenamen t o pela t et raciclina 13 ou pelo hycant hone 1 e no cham ado " f ígad o gordo agudo da gr avidez2 t em sido t om ado com o indicador de uma pato- genia t óxica. Por out ro lado, nas várias form as de hepat it e viral, as " células m orulif orm es" es t ão caract erist icam ent e ausentes. Mas, hoje sa bemos que drogas e vír u s podem causar lesões idênticas no f ígado, haja vist o a possibilidade do aparecim ent o de t odos os quadros da hepa t it e viral, agudo ou crônicos, serem repro duzi dos em casos ae agressao por m eaicam em os ou drogas11. Desta m aneira, a hist opat ologia não é o meio adequado para decid ir se a hepat i te de Lábrea depende de uma agressão viral ou t óxica, para cit ar apenas as duas possibilidades patogênicas mais gerais que t êm sido sugeridas.

O quadro clín ico que m uit o se aproxim am da hepat it e da Lábre é o das síndrom e de Reye12, mas o quadro hist o pat ólogico é bast ante d ist in t o. As células hepáticas m ult ivacuoladas e que cont ém gordura na síndrom e de Reye não f i cam t ão t um efeit as com o na hepat it e de Lá brea. Nesta últ im a a necrose lít ica e de

coagula-ção dos hepat ócit os é um aspect o proem inent e, mas a mesma não está present e na síndrom e de Reye. Neste part icular o quadro hist o pat ológico da hepatite de Lábrea rarece ser bast ante carac t eríst ico e se vem im pondo com o uma maneira de se estabelecer um diagnóst ico inequívoco desta co ndição. Todavia, a Dra. Jane Kasem ,d a Universidade Federal Flum inense, apresentou a um de nós (Z.A .A ) o m at erial de um caso obser vado em um m enino de cin co anos de idade, provenient e de Casim iro de Abreu, Est ado do Rio , com dados clín ico s e hist o pat ológicos in- dist ingüíveis daquele da hepat it e de Lábrea. Re centem ent e, foi t am bém observado em Salvador (Andrade, ZA & Barbosa, A , a ser publicado) um caso numa criança com quat ro anos de ida de, com quadro clín ico algo diferent e daquele da hepat it e de Lábrea clássica, mas com o as pecto hist o pat ológico hepát ico idênt ico aos dos casos agora aqui estudados. Est es aspect os am pliam o interesse do est udo hist o pat ológico da hepatite de Lábrea e podem vir a f acilit ar o es clarecim ent o da sua et iopat ogenia. O quadro hist o pat ológico da hepatite de Lábrea não pode ser considerado com o pat o gnom ônico e, pelo menos, aquele causado pela in t oxicação com o hycant one1 lhe é sim ilar. Finalm ent e, ao co n t rário do que já foi sugerido4 , a hepat it e de Lá brea não parece t er im port ância com o fat or cir- rogênico, pelo fat o de produzir necrose de célu las isoladas ao invés de necrose m aciça ou sub- m aciça, port ant o sem causar áreas extensas de colapso, e por aparent ement e não possuir uma form a crônica, progressiva.

S U M M A R Y

A h i st o p a t h o l o g i c a l s t u d y o f t h e l i v e r i n se v e n f a t a l ca ses o f La b r e a h e p a t i t i s w i t h d i f f e r e n t su r v i v a l t i m e s p e r m i t t e d a se q u e n t i a l a sse ssm e n t o f t h e ch a n g e s. T h e f u n d a m e n t a l e a r l i e r l e si o n s w e r e a c u t e f a t t y c h a n g e , l y t i c a n d c o a g u l a t i v e n e c r o si s o f i so l a t e d c e l l s i n a l i t h e l o b u l e s, w i t h o u t m a ssiv e o r zo n a ! n e cr o si s. M o n o n u c l e a r l e u c o c y t i c i n f i l t r a t i o n

i n p o r t a l sp a c e s, f e a t u r e s o f c h o l e st a si s, p r o l i f e r a t i o n o f sm a l l b i l i a r y d u c t s a n d l i v e r - c e l l r e g e n e r a t i o n a p p e a r e d a s l a t e r c o n se q u e n c e s f r o m t h e su d d e n a c u t e p a r e n c h y m a l i n j u r y . Th e h i s t o l o g i c p i c t u r e i s c h a r a c t e r i st i c b u t n o t p a t h o g n o m o n i c a n d g i v e s n o c / u e sa s t o t h e p a t h o g e n e si s o f t h e d i se a se, w h i f c h r e m a i n s i d t t i o p a t h i c . Th e t i v e r i s t h e m a i n a n d p r i

-m a r y o r g a n a f f e c t e d i n t h i s d ise a se , c h a n g e s i n o t h e r o r g a n s b e i n g -m i l d a n d se c o n d a r y .

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Tabela 1 — D a d o s c l ín i c o s g e r a i s so b r e se t e c a so s f a t a i s d e h e p a t i t e d e , Lá b r e a .

N ° Iniciais Sexo Idade

(anos)

Tem po de Evolu ção (dias)

Achados clín ico s principais

1 M NA F 11 1 Fígad o e baço im palpáveis, vô

m it o negro, frequência cardíaca de 100 b.m . Int ernada em coma.

2 A PL M 11 5 Fígad o e baço im palpáveis. Fe

bre e sufusões hemorrágicas na pele. Discret a ict erícia.

T:37, 5 9 C. Pulso: 120 bm.

3 PRS M 4 6 Febre, vôm it os, dores abdom i

nais. Fígad o palpável. Ict erícia, vôm it os negros.

4 BIP M 16 7 Fígad o e baço impalpáveis. Fe

bre. Vôm it os. Com a. Ict erícia.

5 IQ F F 9 4 Ict erícia. Cont rações espásticas.

Febre. Com a. Dores abdom inais.

6 M SS M 2 3 Fígad p palpável. Dores abdom i

nais. Vô m it o negro.

7 l f n M 9 4 Fígad o palpável. Febre. Vô m i

tos. Ict erícia. Fr equência car díaca: 180.

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