Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.16 número1

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 16:3-5, Jan-Mar, 1983

MODIFICAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE POR AGENTES QUIMIOTERAPICOS

T e m h a v id o u m a d ific u ld a d e crescente para se d is tin g u ir as d ro g a s p e rte n c e n te s ao g ru p o dos q u im io te rá p ic o s d a q u e la s cla ssific a d a s c o ­ m o agentes im u n o ssu p re sso re s o u im u n o e s ti- m u la n te s , já q u e se te m c o n s ta ta d o q u e seus e fe ito s sao fre q u e n te m e n te s u p e rp o n ív e is . A s ­ sim é q u e d o is im p o rta n te s agentes q u im io t e ­ rá p ic o s , o le va m is o l e m p re g a d o na te ra p ê u tic a da ascaridfa se e o n irid a z o l u tiliz a d o na esquis- to sso m o se . são a tu a lm e n te e m p re g ad o s c o m o p o d e ro s o s agentes im u n o e s tim u la n te e im u n o s - supre ssor, re s p e c tiv a m e n te . P or o u tr o la d o , a d ro g a im u n o e s tim u la n te in o s ip le x é p ro v a v e l­ m e n te d o ta d a de a tiv id a d e a n tiv ira l 1 e n ­ q u a n to q u e a c ic lo s p o rin a A , u m d o s p rin c ip a is im u n o ssu p re sso re s a tu a is , é ca paz de causar im ­ p o rta n te re d u ç ã o da carga p a ra s itá ria em ca- m u n d o n g o s in fe c ta d o s c o m

Schistosoma man-

soni4 .

Os agentes q u im io te rá p ic o s capazes de m o d i­ fic a r a resposta im u n e se c o m p o rta m c o m o u m g ru p o h e te ro g ê n e o de dro g a s, de n a tu re z a q u í ­ m ica d ive rsa , algum as c o m a tiv id a d e a n tip ro to - z o á rio e o u tra s q u e agem sobre h e lm in to s , b a c­ té ria s , fu n g o s o u v fru s . P o d e m e s tim u la r o u d e ­ p r im ir os sistem as de de fesa d o o rg a n is m o e a g ir s e le tiv a m e n te sobre d e te rm in a d o m e ca n is­ m o o u m ais g lo b a lm e n te sobre vá rio s . P o r o u tr o la d o , a re sp o sta im u n e p o d e se n o rm a liz a r p o u ­ cos dias após a in te rru p ç ã o da d ro g a 29 o u p o d e p e rs is tir a lte ra d a p o r até d o is a n o s 17 .

À já lo n g a lis ta de agentes q u im io te rá p ic o s c o m ação im u n o ssu p re sso ra (T a b e la 1) vem agora se ju n ta r u m n o v o m e m b ro — o b e n z o n i- d a z o l — d ro g a u tiliz a d a n o tr a ta m e n to da d o e n ­ ça de Chagas e q u e , se gundo d e m o n s tra m T e i­ x e ira e c o la b o ra d o re s (n este n ú m e ro ), é capaz de causa r a c e n tu a d a depre ssão da re sp osta

im u n e c e lu la r ta n to a a n tíg e n o s de

Trypano-

soma c ru z i c o m o a o u tro s não re la c io n a d o s

(se n s ib iliz a ç ã o c o m BC G e D N C B ) sem , e n tre ­ ta n to , in te r fe r ir c o m a resposta im u n e h u m o ­ ra l2 9 . A lte ra ç ã o de teste s de fu n ç ã o de im u n i­ dad e c e lu la r c o m pre servação d a quele s de im u ­ n id a d e h u m o ra l fo i a n te rio rm e n te d e s c rita em relação a o u tr a d ro g a u tiliz a d a na te ra p ê u tic a da d o e n ç a de Chagas, o n if u r t im o x 17 18 e parece ser a m o d ific a ç ã o m ais fre q u e n te m e n te associa­ da aos q u im io te rá p ic o s c o m ação im u n o s s u p re s ­ sora. O m ais e s tu d a d o de le s - o n irid a z o l - causa in te n sa in ib iç ã o de diversas m a n ife sta çõ e s da re sposta c e lu la r, d e p e n d e n te de lin fó c ito s T , sem in te r fe r ir c o m as respostas d e vid as à a n ti­ c o rp o s e os lin fó c ito s B q u e os o rig in a m . O n irid a z o l é d o ta d o de ação in ib itó r ia sobre a fo rm a ç ã o de g ra n u lo m a a n ti-

S. mansoni e a

reação de h ip e rs e n s ib ilid a d e c o n tra o a n tíg e n o so lú ve l o v u la r21 , a re je iç ã o de e n x e rto s c u tâ ­ neos21 e cardTacos3 , a tra n s fe rê n c ia de im u n i­ dade p o r lin fó c ito s 3 3 , a p ro d u ç ã o de fa to r de in ib iç ã o da m ig ra ç ã o de m a c ró fa g o s p o r lin f ó ­ c ito s 5 6 e o papel d o lin f ó c it o T na co o p e ra çã o c o m o u tra s c é lu la s im u n o c o m p e te n te s 3 3 . 0 m e- tr o n id a z o l, o tia b e n d a z o l e a d ie tilc a rb a m a - z in a 12 tê m ação c o m p a rá v e l à d o n irid a z o l, e m ­ b o ra m enos a ce n tu a d a . A lg u n s p o u c o s q u im io ­ te rá p ic o s tê m ação d e pressora c o n h e c id a sobre a im u n id a d e h u m o ra l: a m e flo q u in a in ib e a f o r ­ m ação de a n tic o rp o s a n ti-e r itró c ito s hete ró - lo gos em c a m u n d o n g o s 31 e o d apsone re d u z a reação d e A rth u s passiva, d e p e n d e n te de c o m ­ p le x o s a n tfg e n o -a n tic o rp o , em c o e lh o s 2 6 .

A ação e s tim u la tó ria d o s q u im io te rá p ic o s so b re os sistem as de defesa d o o rg a n is m o é bem va ria d a (T a b e la 2 ). A lg u n s , c o m o o le va m is o l e

Editorial: Modificação da Resposta Imune por agentes quimioterápicos. Carlos Eduardo Tosta. Revista da Sociedade Bra­ sileira de Medicina Tropical 16:3-5, 1983

a

a n fo te ric in a B e s tim u la m a c a p a cid a d e fa g o c i- tá ria de m a c ró fa g o s 20 25 , a re je iç ã o de e n x ê r- to s 25 e o d e s e n v o lv im e n to de e n c e fa lo m ie lite a lé rg ic a 2 8 . A p irim e ta m in a e s tim u la ta n to as respostas de lin fó c ito s T c o m o as de lin fó c ito s B em c a m u n d o n g o s s e n s ib iliz a d o s c o m e ritr ó - c ito s h e te ró lo g o s 3 2 , e n q u a n to q u e o tr im e to - p rim exerce fu n ç ã o e s tim u la tó ria so b re a a tiv i­ dade de célula s N K ( " n a tu r a l k i ll e r " ) , siste m a

de defesa c o m possível ação a n titu m o r a l, e n tre ou tra s.

Não e x is te q u a lq u e r re la çã o e v id e n te e n tre a a tiv id a d e q u im io te rá p ic a da d ro g a e seu e fe ito sobre a re sp osta im u n e . A lg u m a s d ro g a s c o m o o le v a m is o l25 e a a n fo te ric in a B 2 , m a n ife s ta m a c e n tu a d o e fe ito im u n o e s tim u la n te após um a ú n ica a d m in is tra ç ã o , e n q u a n to a m e flo q u in a , m esm o em doses te ra p ê u tic a s , apre se n ta re d u ­ zida a tiv id a d e im u n o s s u p re s s o ra 31 . K a s ik e M o- n ic k 15 c o m p a ra ra m a a tiv id a d e a n tib a c te ria n a de c in c o rifa m ic in a s c o m seu e fe ito im u n o ssu - pre ssor e, e m b o ra d e m o n s tra n d o u m a boa c o r ­ relação e n tre a tiv id a d e a n tib a c te ria n a e a capa­ cid a d e da d ro g a de in ib ir a p o lim e ra s e de D N A — d e p e n d e n te de R N A , não p u d e ra m c o rre la ­ c io n a r a q uele e fe ito c o m a a tiv id a d e im u n o s s u ­ pressora.

U m a im p o rta n te q u e stã o se im p õ e , ao se tr a ta r d o e fe ito de agentes q u im io te rá p ic o s sobre a resposta im u n e : q u a is seriam as co n se ­ qü ê n cia s desta in te rfe rê n c ia c o m os sistem as de defesa d o o rg a n is m o ? A in d a não e x is te m res­ postas d e fin itiv a s p o r vá rias razões. M u ito s dos re su lta d o s d is p o n ív e is se re fe re m à e s tu d o s

in

v itro em q u e a d ro g a é p o sta em c o n ta to c o m

c é lu la s e, em seguida, avalia-se a m o d ific a ç ã o de d e te rm in a d a fu n ç ã o . A in te rp re ta ç ã o de ta is re su lta d o s apre senta ce rta s d ific u ld a d e s 10. I n i­ c ia lm e n te , sabe-se q u e m e sm o u tiliz a n d o -s e

in vitro c o n c e n tra ç õ e s e q u iv a le n te s àquelas

o b tid a s

in vivo, a d ro g a

in natura p o d e a p re ­

senta r e fe ito s d ife re n te s daqu e le s o b tid o s

in

vivo. 0 n irid a z o l, q u e apre senta p o te n te ação

im u n o ssu p re sso ra

in vivo, é p ra tic a m e n te des­

t it u í d o desta ação q u a n d o te s ta d o

in v itro

:

o e fe ito de p re sso r sobre a resposta im u n e é m e d ia d o p o r u m m e ta b ó lito e n c o n tra d o no soro de in d iv íd u o s tra ta d o s e re m o v ív e l p o r d iá - lise6 . A im p o rtâ n c ia de fa to re s d e p e n d e n te s d o o rg a n is m o nas m a n ife s ta ç õ e s d o e fe ito de dro gas q u im io te rá p ic a s sobre a re sposta im u n e

fic a ta m b é m e v id e n te n o caso d a d o x ic ic lin a q u e causa a u m e n to da fa g o c ito s e de n e u tr ó filo s s o m e n te na pre sença de s o ro ; na sua ausência o e fe ito é in v e rs o 2 3 .

A m a io r p a rte das d ro g a s te sta d a s

in vivo

o fo ra m em m o d e lo s e x p e rim e n ta is . R esta, e n ­ tr e ta n to , se e sta b e le ce r até q u e p o n to estes re ­ s u lta d o s são a p lic á v e is ao m o d e lo h u m a n o . E x is te m , p e lo m e n o s, a lguns e x e m p lo s de va­ ria ç ã o d o s re s u lta d o s o b tid o s c o m a a d m in is ­ tra ç ã o da m esm a dose de u m a m esm a d ro g a em espécies d ife re n te s . 0 n irid a z o l, q u e in ib e a re je iç ã o de e n x ê rto s c a rd ía c o s em ra to s , não apre senta o m e sm o e fe ito em m a ca co s3 .

É fá c il e n te n d e r q u e d ro g a s im u n o e s tim u la n - tes possam a p re s e n ta r e fe ito a n ti-in fe c c io s o , m as c o m o e x p lic a r q u e d ro g a s c o m e v id e n te ação im u n o s s u p re s s o ra possam ser u tiliz a d a s c o m o e fica ze s agentes a n ti-in fe c c io s o s ? É p o s s í­ vel q u e os d o is e fe ito s sejam in d e p e n d e n te s e d e v id o s ao fa to de q u e ta n to os m ic ro rg a n is m o s c o m o as c é lu la s d o siste m a im u n itá r io são d o ta ­ do s de a lta ca p a cida d e de m u ltip lic a ç ã o e, p o r ­ ta n to , su sce tíve is a d ro g a s q u e agem s e le tiv a ­ m e n te d u ra n te a d iv is ã o c e lu la r. O b v ia m e n te a d ro g a seria e fic a z c o m o q u im io te rá p ic o desde q u e o e fe ito a n ti-in fe c c io s o superasse o e fe ito

im u n o s s u p re s s o r.

Os m e c a n is m o s de ação d o s agentes q u im io ­ te rá p ic o s sobre a resposta im u n e são p o u c o c o ­ n h e c id o s c o m o , de re sto , são p o u c o c o n h e c id o s os m e c a n is m o s de ação das d ro g a s im u n o ssu - pressoras e im u n o e s tim u la n te s 9 . Sabe-se q u e o e fe ito " e s tim u la n te " sobre a re sposta im u n e p o d e d e c o rre r da " in ib iç ã o " de ce rta s linh a g e n s c e lu la re s : o a u m e n to da p ro d u ç ã o de im u n o g lo - b u lin a s em in d iv íd u o s tra ta d o s c o m le va m is o l pare ce ser d e v id o à in ib iç ã o da ação de lin f ó c i­ to s T su p re sso res11 .

T ra ria a u tiliz a ç ã o de q u im io te rá p ic o s c o m e fe ito im u n o s s u p re s s o r repercussõe s p ara o o rg a ­ n is m o c o m o a u m e n to da s u s c e tib ilid a d e às in ­ fe cçõ e s e à p ro life ra ç ã o de c é lu la s neoplásicas? Esta p o s s ib ilid a d e se a p lic a ria p rin c ip a lm e n te àquelas d ro g a s c o m a c e n tu a d o e fe ito im u n o s s u ­ pre ssor (p . e. n irid a z o l), o u àquelas q u e são ad ­ m in is tra d a s p o r te m p o p ro lo n g a d o (p . e. b e n z o - n id a z o l), o u fin a lm e n te àquelas c u jo e fe ito su- p re sso r é d u ra d o u ro (p . e. n ifu r t im o x ) . Esta e o u tra s q u e stõ e s, de ó b v ia im p o rtâ n c ia p rá tic a , fic a m a g u a rd a n d o fu tu ra s in vestigações.

Editorial: Modificação da Resposta Imune por agentes quimioterápicos. Carlos Eduardo Tosta. Revista da Sociedade Bra­ sileira de Medicina Tropical 16:3-5, 1983

T a b e la 1 -

Q uim ioterápicos com atividade imunossupressora.

Agente

Ampicilina 35

Benzonidazol „₁₉ Cloranfenicol Cloroquina 1

Dapsone 2

Dietilcarbamazina Glucantime 36

Mefloquina g Metronidazol Nifurtim ox 17

. . .

. 3 56 2 1 3 3 Niridazol

Primaquina Tiabendazol

Imunidade celular

Imunidade

hu moral CCDA(+)

+ + +

+

+ + + + + + +

(+) Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos

T a b e la 2 -

Q uim ioterápicos com atividade im unoestim ulante.

Agente

Atividade

Imunidade Imunidade Fagocitose bactericida Células

celular humoral do soro NK

2 2 0 Anfotericina B

2 6

Dapsone

7 2 3

Doxiciclina

3 4

Eritromicina Inosiplex 1 6

Levamisol 11 24 25 1 4

Penicilina

3 2

Pirimetamina Rifampicina 7

Tetraciclina 7

22 Trimetropim

2 7 2 8

(Referências bibliográficas na página 8)

R

evista da Sociedade Brasileira de M edicina Tropical.

16

.-6-10, Jan-Mar, 1983

MODIFICATION OF THE IMMUNE RESPONSE

BY CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS

T h e r e h a s b e e n a g r o w i n g d i f f i c u l t y i n d i s t i n -

g u i sh i n g t h e g r o u p o f c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s

f r o m t h e d r u g s b e l o n g i n g t o t h e g r o u p o f

i m m u n o su p p r e ssi v e a n d i m m u n o s t i m u l a n t

d r u g s si n c e , v e r y o f t e n , t h e y sh ò w su p e r i m p o s-

e d e f f e c t s. T w o e x a m p l e s a r e l e v a m i so l e u se d

f o r a sc a r i a si s a n d n i r i d a z o l e f o r t r e a t i n g sc h i st o -

so m i a si s, b o t h o f w h i c h h a v e b e e n r e c e n t l y

p r e sc r i b e d f o r t h e i r r e sp e c t i v e i m m u n o st i m u ­

l a n t o r i m m u n o su p p r e ssi v e e f f e c t s. O n t h e

o t h e r h a n d , i n o s i p l e x , an i m m u n o s t i m u l a n t

d r u g , h as p r o b a b l y so m e a n t i v i r a l a c t i v i t y 1 ,

w h e r e a s c y c l o s p o r i n A , a n d i m m u n o su p p r e ssi v e

a g e n t , h a s t h e c a p a c i t y t o s i g n i f i c a n t l y r e d u c e

t h e p a r a si t i c l o a d in m i c e i n f e c t e d

Wwb

Schisto-soma manso n i

4 .

Ch e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s w i t h t h e c a p a c i t y

t o m o d i f y t h e i m m u n e r e sp o n se ar e a h e t e r o -

g e n o u s g r o u p o f d r u g s, w i t h d iv e r se c h e m i c a l

f o r m u l a e , a n d ar e v a r i o u s l y a c t i v e a g a i n st a

w i d e v a r i e t y o f i n f e c t i o u s a g e n t s ( v i r u s, b a c t é ­

r i a , f u n g i , p r o t o zo a a n d h e l m i n t h s) . T h e y ca n

st i m u l a t e o r d e p r e ss t h e d e f e n se m e c h a n i sm s

b y e it h e r a c t i n g u p o n a si n g l e o r se v e r a l d i f -

f e r e n t c o m p o n e n t s. A l s o , t h e i m m u n e r e s­

p o n se m a y r e t u r n t o n o r m a l a f e w d a y s a f t e r

st o p p i n g t h e d r u g 2 9 o r t h e a l t e r a t i o n m a y

p e r si st f o r u p t o t w o y e a r s 1 7 .

T o t h e l o n g l i st o f c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s

w i t h i m m u n o su p p r e ssi v e a c t i o n ( T a b l e 1 ) w e

m u st a d d a n e w m e m b e r — b e n zn i d a z o l e — a

d r u g u t i l i z e d i n t h e t r e a t m e n t o f Ch a g a s' d i se a -

se. In t h i s i ssu e T e i x e i r a a n d c o l l e a g u e s d e m o n s-

t r a t e t h a t i t h a s a n i m m u n o su p p r e ssi v e e f f e c t

w h i c h i n f l u e n c e s n o t o n l y t h e c e l l m e d i a t e d

r e sp o n se t o

Trypanosoma cruzi

b u t a l so t o o t h e r u n r e l a t e d a n t i g e n s 2 9 . Si m i l a r a l t e r a t i o n s

o f c e l l u l a r i m m u n i t y , w i t h o u t a f f e c t i n g h u m o

-r a l -r e sp o n se s, h a v e b e e n d e m o n st -r a t e d f o -r t h e

o t h e r d r u g c o m m o n l y u se d i n Ch a g a s d i se a se -

n i f u r t i m o x 17 1 8 . T h i s a p p e a r s t o b e t h e

m o st c o m m o n m o d i f i c a t i o n c a u se d b y c h e m o ­

t h e r a p e u t i c a g e n t s w i t h i m m u n o su p p r e ssi v e

e f f e c t s. N i r i d a z o l e i s p e r h a p s t h e m o st st u d ie d

o f t h e se d r u g s. It g r e a t l y i n h i b i t s se v e r a l T - l y m -

p h o c y t e — d e p e n d e n t r e sp o n se s w i t h o u t i n t e r -

f e r i n g w i t h t h e r e sp o n se s d e p e n d e n t o n B c e l l s.

N i r i d a z o l e i n h i b i t s sc h i st o s o m a g r a n u l o m a f o r -

m a t i o n a n d t h e d e l a y e d h y p e r s e n s i t i v i t y t o so -

l u b l e e g g a n t i g e n 2 1 , t h e r e j e c t i o n o f s k i n 21

a n d h e a r t 3 g r a f t s, t h e t r a n sf e r o f i m m u n i t y b y

l y m p h o c y t e s 3 3 , t h e p r o d u c t i o n o f m a c r o p h a g e

m i g r a t i o n i n h i b i t o r y f a c t o r 5 6 , a n d t h e r o l e o f

T l y m p h o c y t e s i n t h e c o o p e r a t i o n w i t h o t h e r

i m m u n o c o m p e t e n t c e l l s 3 3 . M e t r o n i d a z o l e ,

t h i a b e n d a zo l e a n d d i e t h y l c a r b a m a z i n e h a v e an

a c t i o n c o m p a r a b l e t o n i r i d a z o l e , b u t o n a l e sse r

sc a l e . A f e w c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s d e p r e ss

h u m o r a l i m m u n e r e sp o n se s. F o r e x a m p l e m e -

f l o q u i n e i n h i b i t s t h e f o r m a t i o n o f a n t i b o d y

a g a i n st h e t e r o l o g o u s e r y t h r o c y t e s i n t h e m o u ­

se 3 1 , a n d d a p so n e r e d u c e s t h e p a ssi v e A r t h u s

r e a c t i o n , d e p e n d e n t o n a n t i g e n - a n t i b o d y c o m -

p l e x e s, i n t h e r a b b i t 2 6 .

T h e s t i m u l a t o r y a c t i o n o f c h e m o t h e r a p e u t i c

a g e n t s o n t h e d e f e n se m e c h a n i sm s i s e x t r e m e l y

v a r i a b l e ( T a b l e 2 ) . So m e , su c h as l e v a m i so l e a n d

a m p h o t e r i c i n B st i m u l a t e t h e p h a g o c y t i c c a p a ­

c i t y o f m a c r o p h a g e s 20 27 a n d t h e s y n t h e s i s o f

a n t i b o d i e s 2 11 2 8 . T h e y a l so h a v e m u l t i p l e

e f f e c t s o n T l y m p h o c y t e f u n c t i o n su c h a s d e ­

l a y e d t y p e h y p e r s e n s i t i v i t y 2 25 , g r a f t r e j e c ­

t i o n 2 5 , a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a l l e r g i c e n c e -

p h a l o m y e l i t i s 2 8 . P y r i m e t h a m i n e st i m u l a t e s

b o t h T a n d B l y m p h o c y t e s i n m i c e se n si t i ze d

-Editorial: Modification o f the immune response by chemotherapeutic agentes. Carlos Eduardo Tosta. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 1 6 £-10, 1983

t h o p r i m e n h a n c e s n a t u r a l k i l l e r c e l l a c t i v i t y 2 2 ,

a d e f e n se sy st e m w i t h a p o ssi b l e a n t i t u m o i

e f f e c t .

T h e r e is n o a p p a r e n t r e l a t i o n sh i p b e t w e e n

t h e c h e m o t h e r a p e u t i c a c t i v i t y o f a d r u g a n d i t s

e f f e c t s o n t h e i m m u n e r e sp o n se . So m e d r u g s

su ch as l e v a m i so l e 25 a n d a m p h o t e r i c i n B 2

h a v e a m a r k e d i m m u n o s t i m u l a n t e f f e c t a f t e r a

si n g l e a d m i n i s t r a t i o n , w h i l e m e f l o q u i n e i n t h e -

r a p e u t i c d o se s h a s r e d u c e d i m m u n o su p p r e ssi v e

e f f e c t 3 1 . K a s i k a n d M o n i c k 15 c o m p a r e d t h e

a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y o f f i v e r i f a m y c i n d e r iv a -

t iv e s as r e g a r d s t h e i r i m m u n o su p p r e ssi v e

e f f e c t s. A l t h o u g h t h e y d e m o n st r a t e d a g o o d

c o r r e l a t i o n b e t w e e n a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y a n d

t h e c a p a c i t y o f t h e d r u g t o i n h i b i t t h e R N A —

d e p e n d e n t D N A p o l y m e r a s e , t h e y c o u l d n o t

c o r r e l a t e t h i s e f f e c t w i t h i m m u n o su p p r e si o n .

W h a t w i l l b e t h e c o n se q u e n c e s o f t h e i n t e r -

f e r e n c e o f c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s w i t h t h e

d e f e n se sy st e m s o f t h e o r g a n i sm ? T h e r e is n o

c l e a r a n sw e r t o t h i s q u e st i o n f o r v a r i o u s r e a-

so n s. M a n y o f t h e r e su l t s a v a i l a b l e r e f e r t o st u -

d i e s i n v i t r o w h e r e t h e d r u g is p l a c e d i n c o n t a c t

w i t h c e l l s a n d t h e m o d i f i c a t i o n o f a c e r t a i n

f u n c t i o n is d e t e r m i n e d a f t e r w a r d s. T h e i n t e r -

p r e t a t i o n o f t h e se r e su l t s p r e se n t s so m e d i f f i -

c u l t i e s 10 F i r s t , i s i s n o w r e c o g n i ze d t h a t

e v e n u si n g i n v i t r o c o n c e n t r a t i o n s e q u i v a l e n t t o

t h o se o b t a i n e d i n v i v o , t h e d r u g i n n a t u r a m a y

h a v e e f f e c t s d i f f e r e n t f r o m t h o se o b se r v e d in

v i v o . N i r i d a z o l e h a s a p o t e n t i m m u n o su p p r e s­

si v e e f f e c t in v i v o w h i c h i s n o t p r e se n t in v i t r o

sin c e i t d e p e n d s o n a d i a l y sa b l e m e t a b o l i t e o f

t h e d r u g p r e se n t i n t h e se r u m D . A n o t h e r e x a m -

p le o f t h e i m p o r t a n c e o f t h e i n v i v o si t u a t i o n is

d o x y c y c l i n e w h i c h a u g m e n t s n e u t r o p h i l p h a g o -

c y t o s i s o n l y i n t h e p r e se n c e o f se r u m —' t h e r e -

v e r se i s t r u e i n i t s a b se n c e 2 3 .

T h e m a j o r i t y o f d r u g s so f a r t e st e d i n v i v o

h a v e b e e n i n e x p e r i m e n t a l m o d e l s. T o w h a t

p o i n t c a n t h e se r e su l t s b e a p p l i e d t o t h e h u m a n

si t u a t i o n r e m a i n s t o b e d e m o n st r a t e d . T h e r e

a r e e x a m p l e s o f v a r y i n g r e su l t s o b t a i n e d u si n g

t h e sa m e d o se o f t h e sa m e d r u g i n d i f f e r e n t a n i ­

m a l sp e ci e s: n i r i d a zo l e w h i c h i n h i b i t s t h e r e j e c-

t i o n o f h e a r t t r a n sp l a n t i n r a t s d o e s n o t h av e

t h e sa m e e f f e c t i n m o n k e y s 3 .

It i s e a sy t o ' u n d e r st a n d t h a t d r u g s w i t h an

i m m u n o s t i m u l a n t e f f e c t m a y c o m b a t i n f e c -

t i o n s , b u t w h a t a b o u t t h o se w h i c h sh o w i m m u ­

n o su p p r e ssi v e e f f e c t i n t h i s r e g a r d ? It i s p o ssib l e

t h a t t h e t w o t y p e s o f e f f e c t s a r e i n d e p e n d e n t ,

a l t h o u g h b o t h a r e d u e t o a a c t i o n o n t w o t y p e s

o f r a d i p l y d i v i d i n g c e l l s : t h e m i c r o o r g a n i s m sa n d

t h e c e l l s o f t h e i m m u n e sy st e m . O b v i o u s l y t h e

d r u g w i l l b e c h e m o t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e

o n l y i f i t s a c t i o n o n m i c r o o r g a n i sm s e x c e e d s

t h e i m m u n o su p p r e ssi v e e f f e c t . T h e m e c h a n i sm s

o f a c t i o n o f c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s o n t h e

i m m u n e r e sp o n se a r e l i t t l e u n d e r st o o d , as is t h e

m e c h a n i sm s o f a c t i o n o f a l i i m m u n o s t i m u l a n t

a n d i m m u n o su p p r e si v e d r u g s 9 . W e k n o w t h a t

t h e " s t i m u l a n t " e f e c t o n t h e i m m u n e sy st e m

m a y b e d u e t o a n " i n h i b i t i o n " o f c e r t a i n c e l l

l i n e s: t h e i n c r e a se i n i m m u n o g l o b u l i n s in

p a t i e n t s t r e a t e d w i t h l e v a m i so l e is ca u Se d b y

t h e i n h i b i t i o n o f su p p r e sso r T l y m p h o c y t e s 1 1 . Ca n t h e u se o f i m m u n o su p p r e ssi v e d r u g s

h a v e c o m p l i c a t i o n s i n t e r m s o f i n c r e a se d su s-

c e p t i b i l i t y t o i n f e c t i o n s o r p r o l i f e r a t i o n o f

t u m o u r s c e l l s? T h i s p o s s i b i l i t y w o u l d a p p l y

m a i n l y t o t h o se d r u g s w i t h a m a r k e d i m m u n o ­

su p p r e ssi v e e f f e c t (e . g. n i r i z a d o l e ) , o r t o t h o se

w i t h a l o n g a d m i n i s t r a t i o n t i m e (e . g. b e n zn i -

d a z o l e ) , o r e v e n t o t h o se w i t h a p r o l o n g e d

i m m u n o su p p r e ssi v e e f f e c t (e . g. n i f u r t i m o x ) .

T h i s q u e s t i o n , o f o b v i o u s p r a c t i c a l i m p o r t a n ­

c e , r e m a in s a w a i t i n g f u r t h e r i n v e st i g a t i o n s.

C A R L O S E D U A R D O T O S T A

T a b l e 1 — Ch e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s w i t h i m m u n o su p p r e ssi v e a c t i v i t y .

Ag

ent

C

ell

ular

Immunity

Humoral

immunity

ADCC(+)

35

29

Amplicilin

B

en

znidazol

e

Chloramph

enicol

Chloroquin

e

13

Dapson

e

26

+

19

12

Di

ethylcar

bamizin

e

Glucantim

e

36

M e

floquin

e

31

M etronida

zol

e

8

Nifurtimox

1 7 1 8

Niridazol

e

3 5 6 2 1 3 3

Primaquin

e

30

Thia

b

enda

zol

e

Editorial: Modification o f the immune response by chemotherapeutic agentes. Carlos Eduardo Tosta. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 16£-10, 1983

Bact

erial

A

g

ent

C

ell

ular

Humoral Phagocytosis

activity of

Immunity

immunity

s

er

um

. .

2 20

Amphot

ericin

Dapson

e

26

723

Doxycyclin

e

Erytromycin

Inosipl

e

x

1

L

eva

misol

e

P

enicillin

32

Pyrim

etha

min

e

Rifampicin

T

etracycline

+ + +

+ +

+ +

+

24 25 2 7 28 + +

+ +

+

7 +

1. B i l e n c h i R , V a l e n t i n o A , A n d r e a ssi L Jn o -

si p l e x i n t h e t r e a t m e n t o f p a p i l l o m a v i r u s

l e si o n . A n n a l i I t a l i a n i d i D e r m a t o l o g i a C l í ­

n i c a e Sp e r i m e n t a l e 3 5 : 2 2 3 - 2 2 8 , 1 9 8 1

2 . B l a n k e T J, L i t t l e J R , Sh i r l e y S F , L y n c h

R G . A u g m e n t a t i o n o f m u r i n e i m m u n e r e s­

p o n se s b y A m p h o t e r i c i n B . C e l l u l a r Im m u -

n o l o g y 3 3 : 1 8 0 - 1 9 0 , 1 9 7 7

3 . B o y d S T , Co o p e r D K C , B a i g r i e R , Ro se

A G , B a r n a r d C N . A n i n v e st i g a t i o n o f t h e

i m m u n o su p p r e ssi v e e f f e c t s o f n i r i d a zo l e

a n d m e t r o n i d a z o l e i n r a t a n d b a b o o n h e t e - r o t o p i c c a r d i a c a l l o g r a f t m o d e l s. T r a n sp l a n -

t a t i o n 3 1 : 3 2 6 - 3 2 9 , 1 9 8 1

4 . B u e d i n g E , H a w k i n s J , Ch a V N . A n t i s c h i s -

t o so m a l e f f e c t s o f c y c l o s p o r i n A . A g e n t s

a n d A c t i o n s 1 1 : 3 8 0 - 3 8 3 , 1 9 8 1

5 . D a n i e l s JC , Fa j a r d o I, D a v i d J R . T w o st a ge

in l y m p h o c y t e m e d i a t o r p r o d u c t i o n b y d i f -

f e r e n t ia l s u s c e p t i b i l i t y t o b l o c k a d e u si n g

n i r i d a zo l e . P r o c e e d in g s o f t h e N a t i o n a l

A c a d e m y o f Sc i e n c e s U S A 7 2 : 4 5 6 9 - 4 5 7 2 ,

1 9 7 5

6 . D a n ie ls JC , W a r r e n K S , D a v i d JR . S t u d i e s

o n t h e m e c h a n i sm o f su p p r e ssi o n o f d e l a y -

ed h y p e r se n si t i v i t y b y t h e a n t i sc h i st o so m a l

c o m p o u n d n i r i d a zo l e . T h e Jo u r n a l o f Im -

m u n o l o g y 1 1 5 : 1 4 1 4 - 1 4 2 1 , 1 9 7 5

7 . Fi e t t a A , M a n g i a r o t t i P, G r a ssi G G . E f f e c t s

o f a n t i b i o t i c s o n t h e b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y o f

h u m a n se r u m . Jo u r n a l o f A n t i m i c r o b i a l

Ch e m o t h e r a p y 9 : 1 4 1 - 1 4 8 , 1 9 8 2

8 . G r o v e D l , M a h m o u d A A F , W a r r e n K S . S u p ­

p r e ssi o n o f c e l l m e d i a t e d i m m u n i t y b y m e ­

t r o n i d a z o l e . I n t e r n a t i o n a l A r c h i v e s o f A l -

l e r g y a n d A p p l i e d I m m u n o l o g y 5 4 : 4 2 2 -

4 2 7 , 1 9 7 7

9 . H a d d e n JW . T h e i m m u n o p h a r m a c o l o g y o f

i m m u n o t h e r a p y : a n u p d a t e . In : H a d d e n

JW , Ch e d i d L , M u l l e n P , Sp r e a f i c o F (e d )

A d v a n c e s i n i m m u n o p h a r m a c o l o g y , Pe r -

g a m o n Pr e ss, O x f o r d , p 3 2 7 - 3 4 0 , 1 9 8 1

1 0 . H a n so n W L Ch e m o t h e r a p y a n d t h e i m m u ­

n e r e sp o n se i n p r o t o z o a l i n f e c t i o n s. Jo u r ­

n a l o f P r o t o z o o l o g y 2 8 : 2 7 - 3 0 , 1 9 8 1

1 1 . H e r sh e y P, H o K , W e r k m e i st e r J , A b e l e U

I n h i b i t i o n o f su p p r e sso r T c e l l s i n p o k e -

w e e d m i t o g e n - st i m u l a t e d c u l t u r e s o f T a n d B c e l l s b y l e v a m i so l e i n v i t r o a n d i n v i v o .

C l i n i c a i a n d Ex p e r i m e n t a l I m m u n o l o g y 4 6 :

3 4 0 - 3 4 9 , 1 9 8 1

1 2 . H e w l e t t E L f O sa m a V H , R u f f i e r J, M a h ­

m o u d A A F . In v i v o su p p r e ssi o n o f d e l a y e d

h y p e r s e n s i t i v i t y b y t h i a b e n d a zo l e a n d d ie -

t h y l c a r b a m a z i n e . Im m u n o p h a r m a c o l o g y 3 :

3 2 5 - 3 3 2 , 1 9 8 1

1 3 . H u r v i t z D , H i r s c h h o r n H . Su p p r e ss i o n o f i n

v i t r o l y m p h o c y t e r e sp o n se s b y c h l o r o q u i -

n e . N e w En g l a n d Jo u r n a l o f M e d i c i n e 2 7 3 :

2 3 - 2 5 , 1 9 6 5

1 4 . Ja k o n i n a P , B o r o w s k i J [ E f f e c t o f t h e a c t i ­

v i t y o f se r u m n o n sp e c i f i c i m m u n i t y f a c -

Editorial: Modification o f the immune response by chemotherapeuticagentes. Carlos Eduardo Tosta. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 76:6-10, 1983

M e d y c y n a D o sw i a d c z a l n a i M i k r o b i o l o g i a

3 2 : 2 1 3 - 2 1 9 , 1 9 8 0

1 5 . K a s i k J E , M o n i c k M . Co m p a r i so n o f a n t i ­

b a c t e r i a l a n d a n t i i m m u n e e f f e c t s o f c e r t a i n

r i f a m y c i n s . A n t i m i c r o b i a l A g e n t s a n d Ch e -

m o t h e r a p y 1 9 : 1 3 4 - 1 3 8 , 1 9 8 1

1 6 . K h a k o o R A , W a t so n G W , W a l d m a n R H ,

G a n g u l y R . E f f e c t o f i n o si p l e x ( i so p r i n o -

si n e ) o n i n d u c e d h u m a n i n f l u e n z a A i n f e c -

t i o n . Jo u r n a l o f A n t i m i c r o b i a l Ch e m o t h e -

r a p y 7 : 3 8 9 - 3 9 8 , 1 9 8 1

1 7 . L e l c h u k R , Ca r d o n i R L , F u k s A S . Ce l l - m e -

d i a t e d i m m u n i t y in Ch a g a s' d i se a se : a l t e r a -

t i o n s i n d u c e d b y t r e a t m e n t w i t h a t r y p a n o -

c y d a l d r u g ( n i f u r t i m o x ) . C l i n i c a i a n d E x p e ­

r i m e n t a l Im m u n o l o g y 3 0 : 4 3 4 - 4 3 8 , 1 9 7 7

1 8 . L e l c h u k R , Ca r d o n i R L , L e w i s S. N i f u r t i -

m o x - i n d u c e d a l t e r a t i o n s i n t h e c e l l - m e d i a t -

e d i m m u n e r e sp o n se t o P P D in g u i n e a -p i g s.

C l i n i c a i a n d Ex p e r i m e n t a l I m m u n o l o g y 3 0 :

4 6 9 - 4 7 3 , 1 9 7 7

1 9 . L i p s k y J J , A n d e r s o n N D , Li e t m a n P S. Su p -

p r e ssi o n o f g r a f t - v e r su s- h o st r e a c t i o n s b y D -

a n d L- c h l o r a m p h e n i c o l . Ce l l u l a r Im m u n o -

l o g y 2 3 : 2 7 8 - 2 8 2 , 1 9 7 6

2 0 . L i n H , M e d o f f G , K a b a y a s k i G . E f f e c t s o f

a m p h o t e r i c i n B o n m a c r o p h a g e s a n d t h e i r

p r e c u r so r c e l l s. A n t i m i c r o b i a l A g e n t s a n d

Ch e m o t h e r a p y 1 1 : 1 5 4 - 1 6 0 . 1 9 7 7

2 1 . M a h m o u d A A F , M a n d e i M A , W a r r e n K S ,

W e b st e r Jr L T . N i r i d a zo l e . I I . A p o t e n t

l o n g - a c t i n g su p p r e ssa n t o f c e l l u l a r h y p e r -

s e n si t i v i t y . T h e Jo u r n a l o f I m m u n o l o g y

1 1 4 : 2 7 9 - 2 8 3 , 1 9 7 5

2 2 . M a t h e so n D S, W i l so n RW , G r e e n B . T r i m e -

t h o p r i m - i n d u c e d a u g m e n t a t i o n o f h u m a n

n a t u r a l k i l l e r a c t i v i t y in v i t r o . Im m u n o -

p h a r m a c o l o g y 4 : 7 3 - 7 8 , 1 9 8 2

2 3 . M e l b y K , M i d t v e d t T . E f f e c t s o f d o x y c y -

c l i n e o n t h e p h a g o c y t o s i s o f p h o sp h o r u s- 3 2 -

l a b e l e d

Escherichia coli

b y h u m a n p o t y - m o r p h o n u c l e a r c e l l s. Ch e m o t h e r a p y 2 7 :

2 6 4 - 2 6 9 , 1 9 8 1

2 4 . P i k e M C , Sn y d e r m a n R . A u g m e n t a t i o n o f

h u m a n m o n o c y t e c h e m o t a c t i c r e sp o n se b y

l e v a m i so l e . N a t u r e 2 6 1 : 1 3 6 - 1 3 7 , 1 9 7 6

2 5 . R e n o u x G , R e n o u x M , T e ü e r M N , M c-

M a h o n S, G u i l l a u m i n JM . P o t e n t i a t i o n o f T -

c e l l m e d i a t e d i m m u n i t y b y l e v a m i so l e .

Cl i n i c a i a n d Ex p e r i m e n t a l I m m u n o l o g y 2 5 :

2 8 8 - 2 9 6 , 1 9 7 6

2 6 . R u z i c k a T , B a u e r A , G l u e c k S, B o r n M

E f f e c t s o f d a p so n e o n p a ssi v e A r t h u s r e ac-

t i o n a n d c h e m o t a x i s a n d p h a g o c y t o s i s o f

p o l y m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s. A r c h i v e s

o f D e m a t o l o g i c a l Re se a r c h 2 7 0 : 3 4 7 - 3 5 2 ,

1 9 8 1

2 7 . Sc h m i d t M E, D o u g l a s SD . E f f e c t s o f l e v a ­

m i so l e o n h u m a n m o n o c y t e f u n c t i o n an d

i m m u n o p r o t e i n r e c e p t o r s. C l i n i c a i Im m u -

n o l o g y a n d Im m u n o p a t h o l o g y 6 : 2 9 9 - 3 0 5 ,

1 9 7 6

2 8 . Sp r e a f i c o F , V e c c h i A , M a n t o v a n i A , Po g g i

A , Fr a n c h i G , A n a c l e r i o A , G a r a t t i n i S.

Ch a r a c t e r i z a t i o n o f t h e i m m u n o st i m u l a n t s

l e v a m i so l e a n d t e t r a m i so l e . Eu r o p e a n Jo u r ­

n a l o f Ca n c e r 1 1 : 5 5 5 - 5 6 3 , 1 9 7 5

2 9 . T e i x e i r a A R L , Ja b u r E , Có r d o b a JC , So u t o

M a i o r I C , So l ó r z a n o E . A l t e r a ç ã o d a r e sp o s­

t a i m u n e m e d i a d a p o r c é l u l a s d u r a n t e o t r a ­

t a m e n t o c o m b e n z o n i d a z o l . Re v i st a d a So ­

c ie d a d e B r a si l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 6 :

1 1 - 2 2 , 1 9 8 3

3 0 . T h o n g Y H , Fe r r a n t e A , R o w a n - K e l l y B.

P r i m a q u i n e i n h i b i t s m i t o g e n - i n d u c e d h u ­

m a n l y m p h o c y t e p r o l i f e r a t i v e r e sp o n se s.

T r a n sa c t i o n s o f t h e R o y a l So c i e t y o f T r o ­

p i c a l M e d i c i n e a n d H y g i e n e 7 2 : 5 3 7 - 5 3 9 ,

1 9 7 8

3 1 . T h o n g Y H , Fe r r a n t e A , R o w a n - K e l l y B ,

0 ' K e e f e D E . E f f e c t o f m e f l o q u i n e o n t h e

i m m u n e r e sp o n se i n m i c e . T r a n sa c t i o n s o f

t h e R o y a l So c i e t y o f T r o p i c a l M e d i c i n e

a n d H y g i e n e 7 3 : 3 8 8 - 3 9 0 , 1 9 7 9

3 2 . T h o n g Y H . Fe r r a n t e A . Im m u n o p o t e n t i a -

t i o n b y p y r i m e t h a m i n e In t h e m o u se . C l i n i ­

c a i a n d Ex p e r i m e n t a l I m m u n o l o g y 3 9 :

1 9 0 - 1 9 4 , 1 9 8 0

3 3 . V a d a s M A , B e r n a r d C C A . Se l e c t i v e i n h i b i ­

t i o n o f t h e i n d u c t i o n p h a se o f d e l a y e d h y -

p e r s e n si t i v i t y in m i c e w i t h n i r i d a zo l e . C l i n i ­ c a i I m m u n o l o g y a n d I m m u n o p a t h o l o g y 2 0 :

3 1 3 - 3 2 0 , 1 9 8 1

3 4 . V a n Re n sb u r g C E J, A n d e r s o n R , Jo o n e G ,

V a n d e r M e r w e M , V a n Re n sb u r g A J. E-

f e c t s o f e r y t h r o m y c i n o n c e l l u l a r a n d h u -

m o r a l i m m u n e f u n c t i o n s i n v i t r o a n d in

v i v o . Jo u r n a l o f A n t i m i c r o b i a l Ch e m o t h e ­

r a p y 8 : 4 6 7 - 4 7 4 , 1 9 8 1

3 5 . W a si k M , Sk o p i n s k a - R o s e w s k a E , Sw i e c i -

c k a G . T h e e f f e c t o f a m p i c i l l i n o n a n t i -

b o d y d e p e n d e n t a n d l e c t i n - i n d u c e d c e l l u l a r

c y t o t o x i c i t y . A r c h i v e s d e Im m u n o l o g i e e t

T h e r a p e u t i q u e Ex p e r i m e n t a l e 2 9 : 3 7 3 - 3 7 8 ,

1 9 8 1

3 6 . W i l l i a m s W M , H o l b r o o k T W , G l a s sm a n A B ,

B e n n e t t C E . E f f e c t o f a p e n t a v a l e n t a n t i -

m o n i a l o n l y m p h o c y t e b l a st t r a n sf o r m a -

t i o n . A b s t r a c t o f a M e e t i n g o f t h e A c a d e -

m y o f C l i n i c a i L a b o r a t o r y P h y si c i a n s a n d

Sc i e n t i s t s , Ro c h e st e r , 1 9 8 0