Steps Involved in Tumor Cell Metastasis From Primary Site to Bone

Decisões clínicas no tratamento da

Decisões clínicas no tratamento da

doença óssea

doença óssea

1

Carlos Rabaça

Carlos Rabaça

Serviço de Urologia IPOFG Coimbra

Serviço de Urologia IPOFG Coimbra

Faculdade de Medicina Coimbra

Faculdade de Medicina Coimbra

Steps Involved in Tumor Cell Metastasis From Primary

Site to Bone

Steps Involved in Tumor Cell Metastasis From Primary

Site to Bone

Multi-cell aggregates

(lymphocytes, platelets)

Embolism

Invasion

New vessel formation

Primary malignant neoplasm

Arrest in distant

Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2:584-593.

Tumour-cell

proliferation

microenvironment

Response to

Endothelial

cell

Bone metastases

Extravasation

Adherence

Arrest in distant

capillary bed in bone

26% Lung

11% Colorectal

10.5% Prostate

5%

Stomach

5%

Pancreas

24% Prostate

15% Lung

13% Colorectal

7%

Bladder

4%

ENT/pharynx

2006 cancer incidence and mortality

in men in Europe economic area°

New cases in EEA

_°

_°

_°

_{°(≈1.3 million/y)}

Deaths in EEA

_°

_{°(≈ 669.000/y)}

_°

_°

5%

Pancreas

4%

Liver

4%

Bladder

3%

Leukemia

3%

Oesophagus

3%

ENT/pharynx

3%

Lymphoma

2.5% Kidney

4%

ENT/pharynx

4%

Stomach

3%

Lymphoma

3%

Kidney

3%

Liver

3%

Leukemia

2%

Pancreas

2%

Skin melanoma

°25 EU countries + Iceland, Norway and Switzerland

Natural History of Prostate Cancer

Normal prostate

Localized disease

LOCAL TREATMENT

Hormone-sensitive

Hormone-refractory

Disease progression

Adapted from Nelson PS, et al. Nat Rev Cancer. 2003;3(1):845-858.

ENDOCRINE

??????

Cancro da próstata localizado

•

Falência do tratamento curativo até 50%

•

Doentes alto risco

•

Recorrência geralmente à distância

•

Disseminação muito precoce e frequente

•

Cels PSA+ circulantes em 20-70% dos doentes (PCR)

•

Transmissão por dadores de órgãos

•

Metástases sem tumor primário

Sokoloff, J Urol, 172, 2004

Jemal, CA Cancer J Clin, 8, 2004

Cancro da próstata avançado

•

Privação androgénica

•

Tratamento standard

•

Progressão para HRPC

•

Progressão para HRPC

•

Geralmente dentro de 2-5 anos

•

Ocorrência de MTX ósseas em 85% dos doentes

•

SRE em 30%-50% dos doentes

•

Aumento da % de doentes não MTX

Crawford, Eur Urol, 2004

Sokoloff, J Urol, 172, 2004

“The skeleton is the most

common

organ

to

be

affected

by

metastatic

cancer, and tumors arising

from the breast, prostate,

from the breast, prostate,

thyroid, lung, and kidney

possess

a

special

propensity to spread to the

bone.”

A DOENÇA METASTÁTICA ÓSSEA É PREVALENTE

A DOENÇA METASTÁTICA ÓSSEA É PREVALENTE

5-year world

prevalence,

thousands

1

Incidence of

bone metastases

in cancers, %

2

Median survival,

months

2-5

Disease

Breast

_4,406

65 - 75

19 - 25

Prostate

_2,369

_{65 - 75}

_{12 - 53}

Lung

1,362

30 - 40

6 - 7

1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN, 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.

2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.

3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.

4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.

5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.

Lung

1,362

30 - 40

6 - 7

Melanoma

643

14 - 45

6

Bladder

1,110

40

₁₅

Renal

586

20 - 25

12

Pathogenesis of Osteolytic and Osteoblastic Bone

Metastases: An Ongoing and Aggressive Cycle

Pathogenesis of Osteolytic and Osteoblastic Bone

Metastases: An Ongoing and Aggressive Cycle

Lipton A. J Support Oncol. 2004;2:1-9.

Osteolytic

metastasis

1. Tumor cells secrete humoral factors

that induce osteoclast recruitment

2. Osteoclasts resorb bone

3. Bone resorption stimulates the

release of growth factors that

stimulate additional tumor growth,

further driving the destructive cycle

Osteoblastic

metastasis

1. Tumor cells secrete humoral factors

that stimulate osteoclast activity

2. Tumor cells secrete growth factors that

stimulate osteoblast activity

3. Osteoblasts lay down excess but

structurally weak new bone

4. Osteoblasts and osteoclasts both

release growth factors that stimulate

tumor growth

METASTIZAÇÃO ÓSSEA

FISIOPATOLOGIA

COMUM

DESREGULAÇÃO DO

METABOLISMO

ÓSSEO

ÓSSEO

AUMENTO DA

REABSORSÃO

ÓSSEA

PERDA DA

INTEGRIDADE DO

ESQUELETO

CTIBL

METASTIZAÇÃO ÓSSEA: UMA COMPLICAÇÃO

SIGNIFICATIVA DO CANCRO DA PRÓSTATA

METASTIZAÇÃO ÓSSEA: UMA COMPLICAÇÃO

SIGNIFICATIVA DO CANCRO DA PRÓSTATA

“Bone metastasis is a

catastrophic complication

for most patients with

cancer. Not only does it

cancer. Not only does it

cause intractable pain . . .

[but also] fracture after

trivial injury, spinal cord

compression, and

hypercalcemia.”

Disease

Fracture

Radiation

Skeletal-related

events

Loss of

autonomy

Consequences

As MTX ósseas têm consequências

debilitantes

Ultimate

consequence

Bone

metastases

Hypercalcemia

Surgery to bone

Radiation

to bone

Spinal cord

compression

Significant

morbidity

Bone pain

Decreased

survival

Increased healthcare

costs and resources

Skeletal-Related Events (SREs)

Surgery to Bone

1

Pathologic

Fracture

2

Spinal Cord

Compression

3

Radiotherapy

to Bone for

Pain

4

15

1. Reprinted from Harrington KD, et al. Cancer Supplement. 1997;80(8):1614-1627.

2. Reprinted from Wheeless' Textbook of Orthopaedics. www.wheelessonline.com © 2007 Data Trace Publishing Company. All rights reserved.

3. Reprinted from Quint DJ. JAMA. 2000;283(7):853-855.

SREs: ameaças sérias

SREs: ameaças sérias

49%

25%

33%

30%

40%

50%

60%

SREs totais

_{fracturas patológicas}

radioterapia

intervenção cirurgica

SCC

*24-month data from placebo arm of randomized study.

Saad F, et al. Am Urol Assoc. 2003. Abstract 1472.

n = 208

25%

4%

8%

0%

10%

20%

30%

Cancro da

Próstata

SREs: diminuição importante da QoL nos

doentes com CAP

Impacto económico dos SREs no CAP

Impacto económico dos SREs no CAP

40

50

60

70

Non-SRE-related

SRE-related

H

ea

lt

h

ca

re

co

st

s,

$

th

o

u

sa

n

d

s

$59,522

$39,038

∆

= $20,484

0

10

20

30

SRE

No SRE

H

ea

lt

h

ca

re

co

st

s,

$

th

o

u

sa

n

d

s

*Kaplan-Meier estimated expected costs from index date.

McKiernan et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. Abstract

6057.

DOENTES COM MTX ÓSSEAS

DOENTES COM MTX ÓSSEAS

Risco elevado de desenvolver SREs

Os SREs comprometem a independência

Risco elevado de desenvolver SREs

Os SREs comprometem a independência

19

funcional, a QoL, e são potencialmente letais

Os SREs aumentam os custos de tratamento

destes doentes

funcional, a QoL, e são potencialmente letais

Os SREs aumentam os custos de tratamento

destes doentes

What Are the Risk Factors for

What Are the Risk Factors for

the Development of Bone

the Development of Bone

Metastases in Prostate Cancer?

Metastases in Prostate Cancer?

All prostate cancer patients newly diagnosed between

1995 and 2002 (n=6340)

T1 (26%), T2 (46%), T3 (6%),

T4/metastasized (17%)

, Tx

Eindhoven cancer registry (Netherlands)

T1 (26%), T2 (46%), T3 (6%),

T4/metastasized (17%)

, Tx

(5%)

Serious comorbidity with an impact on prognosis

were recorded

Multiple Studies Confirm That Patients With PSA Levels

Multiple Studies Confirm That Patients With PSA Levels

> 20 ng/mL May Be at Greater Risk for Bone Metastasis

> 20 ng/mL May Be at Greater Risk for Bone Metastasis

Study

Patients, n

Results

Wang ZL, et al

1

₉₆

_{Serum PSA and ALP concentrations}

were higher in patients with bone

metastases

Klatte T, et al

2

₄₀₆

_{Following EAU detection guidelines}

Klatte T, et al

2

₄₀₆

_{Following EAU detection guidelines}

(bone scan for patients with PSA

> 20 ng/mL), bone scans were positive in

10% of patients

Chodak GW, et al

3

_4,061

_{Incidence positive bone scans was low}

in patients with PSA < 5 ng/mL or

< 20 ng/mL (in patients managed by WW)

PSA, prostate-specific antigen; ALP, alkaline phosphatase; EAU = European Association of Urology; WW, watchful waiting. 1. Wang ZL, et al. Zhonghua Nan Ke Xue. 2005;11(11):825-827; 2. Klatte T, et al. Urologe A. 2006;45(10):1293-1294, 1296-1299;

Higher PSA Levels and Shorter PSA Doubling Time Are

Higher PSA Levels and Shorter PSA Doubling Time Are

Associated With Shorter Metastasis

Associated With Shorter Metastasis--Free Survival

Free Survival

P

ro

po

rt

io

n

of

p

at

ie

nt

s

w

ith

b

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e

m

et

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w

ith

b

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e

m

et

as

ta

se

s

or

d

ie

d

0.6

0.8

1.0

0.6

0.8

1.0

PSA < 7.7 ng/mL

PSA 7.7 - 24.0 ng/mL

PSA > 24.0 ng/mL

PSADT < 6.3 months

PSADT 6.3 - 18.8 months

PSADT > 18.8 months

PSA, prostate-specific antigen; PSADT = PSA doubling time. Adapted from Smith MR, et al. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-2925.

0

P

ro

po

rt

io

n

of

p

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w

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b

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w

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m

et

as

ta

se

s

or

d

ie

d

0.5 1.0

1.5

2.0 2.5

3.0

0.2

0.4

0.2

0.4

0.5 1.0

1.5

2.0 2.5

3.0

Time since random assignment, yrs

Time since random assignment, yrs

0

0

0

Risk of Bone Metastases Are Consistent Through

Risk of Bone Metastases Are Consistent Through

the History of the Disease

the History of the Disease

••

At initial diagnosis

At initial diagnosis

••

In case of PSA failure after

In case of PSA failure after

curative treatment

curative treatment

••

In case of PSA progression

In case of PSA progression

••

In case of PSA progression

In case of PSA progression

under ADT

under ADT

Optimal identification of bone metastases

is a key step in managing PC patients

• Bone scintigraphy

remains the most sensitive method of

assessing bone metastases, being superior to clinical

evaluation,

bone

radiographs,

serum

alkaline

phosphatase measurement and PAP determination

• Technetium

diphosphonates

are

the

optimum

radiopharmaceuticals currently available due to their

extremely high bone-to-soft-tissue

BIOCHEMICAL MARKERS

• The need for reliable serum markers to

improve the pre-treatment staging of patients

with CaP has long been recognized

EAU guidelines 2004

Rana 1992

• At present, PSA is the marker of choice

• PSA>100 = MTX

VPP-100%

BIOCHEMICAL MARKERS

MR Imaging

Sensitive and

specific

Small deposits in

the bone

Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

Images in 56-year-old man after radical retropubic prostatectomy with rising PSA level at 10 ng/mL

the bone

Bone mtx without

cortical

MRI of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients

with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and

comparison with current detection strategies.

F. Lecouvet, B. Tombal, et al.

Journal of Clinical Oncology. 2007;25(22);3281-3287.

•

60 patients with high-risk PC:

Tc

Tc--99m Underestimate the Incidence of Bone

99m Underestimate the Incidence of Bone

Metastases

Metastases

•

60 patients with high-risk PC:



New diagnostic with Gleason ≥ 8 and PSA ≥ 20 ng/mL



PSA rise hormone-naive or -resistant with a PSADT < 12 mo

•

Tc-99m bone scan and AS-MRI, blinded review

•

All the Tc-99m positive (fixing) areas were considered

for additional x-ray investigations

MRI, magnetic resonance imaging; PC, prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; PSADT = PSA doubling time. Lecouvet F, Tombal B, et al. J Clin Oncol. 2007;25(22):3281-3287.

MRI of the Axial Skeleton Improves Early

MRI of the Axial Skeleton Improves Early

Detection of Bone Metastases

Detection of Bone Metastases

MRIas

MRIas

BS / TXR

BS / TXR

Total

Total

Normal/

Normal/

benign

benign

Equivocal

Equivocal

Metastatic

Metastatic

Normal/benign

Normal/benign

13

13

99

22

22

Equivocal

Equivocal

33

33

Metastatic

Metastatic

77

88

26

26

41

41

Metastatic

Metastatic

77

88

26

26

41

41

Total

Total

23

23

17

17

26

26

66

66



No false negative



47% of patients with equivocal reading have bone

metastases



30% of patients with normal Tc-99m BS showed bone

metastases on MRI

MRI, magnetic resonance imaging; BS, bone scan; TXR, total x-ray. Lecouvet F, Tombal B, et al. J Clin Oncol. 2007;25(22):3281-3287.

Single Photon Emission Computed Tomographie – SPECT/CT

Bone pain

Evaluation of the

spine

Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

Images in 67-year-old man with Gleason score 8 prostate

cancer

PET

Precise localization of

bone metastasis

New treatment options

(bone ablation)

Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

PET/CT scans of osseous metastasis in the posterior element of thoracic spine

More precise treatment

follow-up

Opções Terapêuticas

Tratamento paliativo

-

controlo dos sintomas / terapêutica dor

- cirurgia ortopédica

- radioterapia

- radio-isotopos

Prevenção das complicações

- zoledronato

- denosumab

Aumento da sobrevida com toxicidade aceitável

- docetaxel

- cabazitaxel

- abiraterona

O ácido zoledrónico é o único bifosfonato que

demonstrou eficácia nos doentes com cancro da

próstata

Único bifosfonato aprovado para uso em doentes

Bifosfonatos

Único bifosfonato aprovado para uso em doentes

com cancro da próstata

Reduz de forma significativa os SREs em doentes

com metástases ósseas de cancro da próstata

Prostaglandins

and other

factors

Mature

osteoclasts

Precursor

cells

Accession

Ácido Zoledrónico

Aminobisphosphonates

Bone

Bony

complications

Bisphosphonates

Mevalonate

HMG-CoA

Statins

Statins

_{Inhibition of FPP synthase, blocks}

prenylation of small signaling proteins

such as Ras and Rho that are required

for osteoclast function and survival

Ras

Ras

S

S

Rho

Rho

S

S

Geranyl diphosphate

Farnesyl diphosphate (FPP)

Geranylgeranyl diphosphate

(GGPP)

FPP

FPP

synthase

synthase

Cholesterol

Cholesterol

X

X

X

Prenyl group

Terapêutica paliativa da dor

•

Eficácia no controlo da dor (76%)

Ácido Zoledrónico

Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005

Pinski, Eur J Cancer, 41, 2005

0,8

1

1,2

Prostate Cancer: Change From Baseline Pain Score

Pain scores were consistently lower in patients

receiving zoledronic acid

*P < .05

M

ea

n

c

h

an

g

e

fr

o

m

b

as

el

in

e

0

0,2

0,4

0,6

0,8

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Time on study, months

*

*

*

*

M

ea

n

c

h

an

g

e

fr

o

m

b

as

el

in

e

Mean

n

baseline BPI

Zol 4 mg

214

2.0

Placebo

208

2.1

O ácido zoledrónico reduz todos os tipos de SREs

(redução relativa de 22%)

É fundamental evitar o primeiro SRE

É fundamental evitar o primeiro SRE

Median time to first SRE

2

11 months

1. Murray R, et al. Presented at ESMO 2004, Vienna, Austria. Abstract 434P

2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.

3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002; 94:1458-1468.

Time

53 months

3

Median survival

11 months

40

60

80

100

Cancro da Próstata: Tempo para o 1º SRE

O ácido zoledrónico atrasou em 5 M o aparecimento do primeiro SRE

P

er

ce

n

t

w

it

h

o

u

t

ev

en

t

0

20

40

0

120

240

360

480

600

720

Days

*

Median, days

P

value

Zol 4 mg

488

0.009

Placebo

321

*After start of study drug.

Saad et al. AUA, 2003. Abstract 1472

.

Zol 4 mg

214

149

97

70

47

35

3

Placebo

208

128

78

44

32

20

3

P

er

ce

n

t

w

it

h

o

u

t

ev

en

t

Segurança dos bifosfonatos

Segurança dos bifosfonatos

Bifosfonatos IV

– Sintomas gripais após as primeiras infusões

– Efeitos na função renal dose-dependentes e transitórios

– A osteonecrose da mandíbula (ONJ) é uma complicação rara

Bifosfonatos orais

– Toxicidade do aparelho digestivo alto (esofagite e mucosite)

– Diarreia

•

Tratamento de rotina na prevenção das complicações

ósseas nos doentes com MTX ósseas.

•

Prevenção das fracturas por CTIBL em doentes sem

MTX a fazer HT (?)

•

Estudos a decorrer avaliando o papel na prevenção da

Bifosfonatos e cancro

•

Estudos a decorrer avaliando o papel na prevenção da

metastização óssea.

•

Recidiva bioquímica

•

Doentes de alto risco

•

Selecção de doentes / proteómica

•

Terapêutica combinada (taxanos, inib COX2?)

Saad, World J Urol, 23, 2005

• Anticorpo monoclonal

totalmente humano

• Elevada afinidade e

Denosumab

• Elevada afinidade e

especificidade para o

ligando do RANK

• Inibe a formação, função e

Ciclo “vicioso” da destruição de osso no

cancro da próstata

A sobre-expressão do

ligando do RANK conduz ao

aumento da formação,

função e sobrevivência dos

osteoclastos,

levando à reabsorção

excessiva de osso

Ligando do RANK

Os osteoblastos e

outras células

ósseas aumentam a

expressão do

ligando do RANK

Osteoblastos

As células tumorais fabricam

factores que estimulam os

osteoblastos a segregar ligando

do RANK

Tumor

Osteoclasto

A reabsorção óssea liberta

factores de crescimento da matriz

óssea que podem perpetuar a

actividade tumoral

Mecanismo de acção do denosumab

Ligando do

RANK

Denosumab

Denosumab

Inibe a formação, função e sobrevida dos osteoclastos

Adaptado de Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64 Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584–93

McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821–31

Osteoblastos

Osteoclasto

Tumor

Denosumab

Denosumab

interrompe o

ciclo vicioso

Estudos de fase III do denosumab na

prevenção dos eventos ósseos

Denosumab

120 mg SC Q4W

+

Placebo IV

Q4W

Principais critérios

de inclusão

Adultos com cancro

em estadio

avançado com

A

L

E

A

T

Cancro da próstata

(n = 1870)

Cancro da mama

(n = 2046)

Tumores sólidos & MM

(n = 1776)

Ácido zoledrónico

4 mg IV Q4W

+

Placebo SC

Q4W

avançado com

metástases ósseas

confirmadas

Principais critérios

de exclusão

Tratamento anterior

com BP IV

O

R

I

Z

A

Ç

Ã

O

Suplementos de cálcio e vitamina D

Endpoint

primário (não-inferioridade)

Endpoints

secundários (superiordade)

Tempo até primeiro SRE

Tempo até primeiro SRE

Tempo até primeiro e subsequente SRE

BP, bifosfonatos; IV, endovenoso; Q4W, 4 em 4 semanas; MM, mieloma múltiplo; SC, subcutâneo; SRE, eventos ósseos Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22; Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-5139

Denosumab Versus Zoledronic Acid for

Treatment of Bone Metastases in Men with

Castration-Resistant Prostate Cancer: A

Randomized, Double-Blind Study

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813-822

Brown J, et al. CIBD 2010: abstract 9 e comunicação oral

Fizazi K, et al. ASCO 2010: abstract LBA4507 e comunicação oral

Miller K, et al. AUA 2011: abstract 648 e comunicação oral

Shore N, et al. ASCO 2011: abstract 4533 e comunicação oral

Drudge-Coates L, et al. IEAUN 2011: abstract P9.s e poster

Patrick D, et al. AUA 2011: abstract 1101073 MP23 e poster

Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster

Desenho do estudo

Principais critérios de inclusão

•

Cancro da próstata resistente à

Castração e

_{≥1 metástase óssea}

A

L

E

A

T

O

F

I

N

A

L

D

Denosumab 120 mg SC e

Placebo IV* Q4W

(n=950)

Castração e

_{≥1 metástase óssea}

Principais critérios de exclusão

• Tratamento actual ou prévio com

bifosfonatos IV

Recomendado: Suplementação diária com

cálcio (≥ 500 mg) e vitamina D (≥ 400 UI)

O

R

I

Z

A

Ç

Ã

O

D

O

E

S

T

U

D

O

Ácido zoledrónico 4 mg IV* e

Placebo SC Q4W

(n=951)

*De acordo com o protocolo e a rotulagem de ácido zoledrónico, a dose de produto IV ajustada para a clearance da creatinina no baseline e os subsequentes intervalos de dose foram determinados pela creatinina sérica. Não foram efectuados ajustes na dose SC com base na creatinina sérica Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

n = 1901

ESTUDO103

Avaliação sequencial dos endpoints para

demonstração de superioridade

Tempo até o primeiro

SRE durante o estudo

(não inferioridade

)

• Tempo até o primeiro SRE durante o estudo

(superioridade)

• Tempo até o primeiro e subsequente SRE

(superioridade)

• Segurança e tolerabilidade

Endpoint

primário

Endpoints

secundários

Quando foi alcançado o endpoint primário de não inferioridade, foi

efectuado o teste de superioridade para os endpoints secundários

Os SREs foram definidos como qualquer um dos seguintes:

– Fractura patológica

– Cirurgia óssea

– Radiação óssea

– Compressão medular

• Segurança e tolerabilidade

Características no baseline

equivalentes entre os 2 grupos

Característica, n (%) ou mediana

Ácido

zoledrónico

(n = 951)

Denosumab

(n = 950)

Idade, anos

71,0

71,0

Estado ECOG 0 ou 1

886 (93)

882 (93)

Estado ECOG 0 ou 1

886 (93)

882 (93)

Factores de estratificação :

Proporção de indivíduos com PSA ≥ 10 ng/ml

806 (85)

805 (85)

Quimioterapia

(≤ 6 semanas antes da aleatorização)

132 (14)

132 (14)

SRE anterior

231 (24)

232 (24)

Score de Gleason 8 - 10

408 (43)

394 (41)

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigénio específico da próstata; SRE, evento ósseo Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

Significativamente mais tempo sem um SRE

com denosumab vs ácido zoledrónico

Rate Ratio = 0,82 (IC 95%: 0,71 - 0,94)

2,0

de

S

R

E

s

m

éd

io

in

di

ví

du

o

1,4

1,8

1,2

1,6

18%

Redução de

risco

p = 0,008 (superioridade)

Denosumab atrasou o tempo até primeiro e

subsequente SRE* - Eficácia sustentada /

menos SREs

Mês do estudo

0,0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

N

úm

er

o

de

S

R

E

s

ac

um

ul

ad

o

po

r

in

di

ví

du

o

30

33

36

0,2

0,6

1,0

0,4

0,8

1,2

Denosumab

Ácido zoledrónico

584

494

Nº eventos

*Eventos que ocorreram, pelo menos, com 21 dias de intervalo (análise de eventos múltiplos) IC intervalo de confiança; SRE, evento ósseo Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

Menos SREs de todos os tipos com

denosumab vs ácido zoledrónico

Maior supressão de marcadores de turnover

ósseo com denosumab

Efeitos adversos equivalentes

Incidência, n (%)

Ácido zoledrónico

_{(n = 945)}

Denosumab

_{(n = 943)}

Acontecimento adversos (AA)

918 (97)

916 (97)

AA mais frequentes nos dois braços

Anemia

341 (36)

337 (36)

Anemia

341 (36)

337 (36)

Lombalgia

287 (30)

304 (32)

Diminuição do apetite

274 (29)

267 (28)

Náuseas

245 (26)

272 (29)

Fadiga

222 (24)

257 (27)

AA de grau 3, 4 ou 5 (CTC)

672 (71)

718 (76)

AA graves

568 (60)

594 (63)

AA que obrigaram à descontinuação do tratamento

138 (15)

164 (17)

CTC, common terminology criteria Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

Exposição global

Ácido zoledrónico

_{(n = 946)}

Denosumab

_{(n = 942)}

Mediana do número de doses (Q1, Q3)

10,5 (5,0, 17,0)

13,0 (6,0, 19,0)

Exposição acumulada, doente-anos

913,6

991,3

Função renal alterada exigiu ajuste de dose no

baseline

e suspensão de dose com ácido zoledrónico

Ajustes para a função renal

Indivíduos com ajustes de dose para a

clearance da creatinina no baseline, n (%)

213 (22,5)

Não exigida

Indivíduos com doses suspensas para

aumentos da creatinina sérica durante o estudo,

n (%)

143 (15,1)

Não exigida

Número total de doses suspensas por

aumentos da creatinina sérica durante o estudo

592

Não exigida

Incidência, n (%)

Ácido zoledrónico

_{(n = 945)}

Denosumab

_{(n = 943)}

Acontecimentos adversos infecciosos (AA)

375 (39,7)

402 (42,6)

AA infecciosos graves

108 (11,4)

130 (13,8)

Reacções de fase aguda mais frequentes com o ácido

zoledrónico e hipocalcemia mais frequente com denosumab

Reacções de fase aguda (primeiros 3 dias)

168 (17,8)

79 (8,4)

AA renais*

153 (16,2)

139 (14,7)

Taxa acumulada de osteonecrose da mandíbula

†

_{12 (1,3)}

_{22 (2,3)}

Hipocalcemia

55 (5,8)

121 (12,8)

Nova neoplasia maligna primária

10 (1,1)

18 (1,9)

*Inclui insuficiência renal, aumento da creatinina no sangue, insuficiência renal aguda, disfunção renal, aumento da ureia no sangue, insuficiência renal crónica, oligúria, hipercreatininemia, anúria, azotemia, diminuição da clearance da creatinina renal, diminuição do débito urinário, creatinina sérica anormal, proteinúria, diminuição da taxa de filtração glomerular e nefrite. †_{p = 0,09} Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

Incidência nos doentes

Denosumab

_{n (%)}

Ácido zoledrónico

_(%)

Doentes com ONJ diagnosticada

22 (2)

12 (1)

Factores de risco

Osteonecrose da mandíbula (ONJ)

sem diferença significativa

Extração dentária, aplicação dentária e má higinene

oral

17 (77)

10 (83)

Quimioterapia

14 (64)

9 (75)

Tratamento*

Cirurgia minor (ex., desbridamento)

10 (45)

3 (25)

Resseção óssea

2 (9)

1 (8)

*A partir de Abril de 2010.

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

17,1

20,7

pr

im

ei

ro

S

R

E

16,0

Denosumab prolonga ainda mais o tempo sem SRE versus

actual padrão terapêutico em doentes CPCR + MTX

Ácido

zoledrónico

Denosumab

Placebo

Te

m

po

m

ed

ia

no

at

é

pr

im

ei

ro

(m

es

es

)

Ácido

zoledrónico

10,7

Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22

Resumo

Denosumab foi superior ao ácido zoledrónico no atrasar do tempo até

Primeiro SRE

Primeiro e subsequentes SREs

Acontecimentos adversos de interesse em ambos os grupos de

Acontecimentos adversos de interesse em ambos os grupos de

tratamento incluiram ONJ e hipocalcémia:

Hipocalcémia foi mais frequente no braço do denosumab

Incidência de ONJ foi semelhante entre os dois grupos de tratamento

Denosumab apresenta vários atributos:

Administrado por injecção SC a cada 4 semanas

Sem necessidade de ajuste de dose nos doentes com insuficência renal

Menos reacções de fase aguda com denosumab

As MTX ósseas são a principal causa de dor

nos doentes com CAP avançado

Mediadores quimicos

Aumento pressão

intra óssea

Microfracturas

Sub-tratamento

Mercadante S. Pain 1997, 69: 1-18

MTX ósseas

Dor óssea

Microfracturas

Distenção do

periósteo

Espasmo muscular

reactivo

Infiltração raizes

nervosas

Compressão nervosa

Diminuição

QoL

Proporção de doentes com melhoria na dor

(Redução de ≥2-Pontos na escala de pior dor)

20

25

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

Denosumab (n=895)

Ácido zoledrónico (n=882)

68

0

5

10

15

Mês

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

1 2 3 4

5 6

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster n = Número de doentes com valores observados

Proporção de doentes com agravamento da dor

(Aumento de ≥2-Pontos na escala de pior dor)

60

80

70

50

Denosumab (n=895)

Ácido zoledrónico (n=882)

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

69

0

10

20

40

50

30

1 2 3 4

5 6

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

n = Número de doentes com valores observados

Mês

Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

Proporção de doentes com dor moderada ou grave

(>4 Pontos) entre os doentes sem dor ou com dor

ligeira (0-4) no baseline

60

80

70

50

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

Denosumab (n=521)

Ácido zoledrónico (n=524)

*

* *

*

70

*p < 0,05; Não ajustado para multiplicidade n = Número de doentes com valores observados

0

10

20

40

50

30

Mês

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

1 2 3 4

5 6

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

*

* *

Proporção de doentes que passaram da não

utilização ou utilização reduzida de analgésicos

para utilização de opióides

25

20

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

_8%*

Denosumab (n=821)

Ácido zoledrónico (n=810)

71

Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster Patrick D, al. AUA 2011: abstract 1101073 MP23 e poster

0

5

15

10

Mês

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

(%

)

1 2 3 4

5 6

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

*p < 0,05; Não ajustado para multiplicidade

*Diferença relativa média na proporção de doentes com alteração na utilização de aálgésicos para o denosumab em comparação com o ácido zoledrónico

Denosumab e controlo da dor

resumo

Menos doentes com agravamento da dor (aumento ≥ 2-pontos)

em comparação com ácido zoledrónico

Considerando os doentes sem dor ou com dor ligeira no baseline,

uma menor proporção de doentes tratados com denosumab

72

uma menor proporção de doentes tratados com denosumab

apresentou progressão para dor moderada ou grave

Alteração na proporção de doentes que passaram da não

utilização ou utilização reduzida de analgésicos para utilização de

opióides ocorreu numa menor proporção de doentes tratados

com denosumab

Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster Patrick D, al. AUA 2011: abstract 1101073 MP23 e poster

Denosumab em doentes com MTX óssea

update das guidelines clínicas

•

EAU 2012

•

NCCN 2012

Shore N, et al. ASCO 2011: abstract 4533 e poster SRE, evento ósseo

Denosumab superior ao ácido

zoledrónico na prevenção e

atraso dos SREs

Bone Loss During Androgen-Deprivation

Bone Loss During Androgen-Deprivation

Therapy in Patients With Prostate Cancer

Metastatic Hormone-Resistant Prostate Cancer

ADT—bone loss

Metastases

Decreased bone strength

Decreased bone strength

SKELETAL COMPLICATIONS

(SRE)

Localized

Localized

_Advanced

_Advanced

_Metastatic

_Metastatic

< 30%

< 30%

20

20 -- 30%

30%

₁₀

_{10 -- 40%}

_40%

Natural Distribution of PCa in Pre-PSA

Era

76

< 30%

< 30%

20

20 -- 30%

30%

₁₀

_{10 -- 40%}

_40%

Radical

therapy

Hormone

therapy (HT)

Localized

Localized

_Advanced

_Advanced

_Metastatic

_Metastatic

< 5%

40 - 60%

_{30 - 40%}

Natural Distribution of PCa in PSA Era

77

< 5%

40 - 60%

_{30 - 40%}

Radical

1

d

o

se

o

f

L

H

R

H

a

g

o

n

is

t

in

f

ir

st

6

m

o

n

th

s

o

f

d

ia

g

n

o

si

s,

%

)

35

40

45

50

55

60

_{Stage I}

Stage II

Stage III

Stage IV

Unknown stage

Increasing Use of Luteinizing Hormone-Releasing

Hormone (LHRH) Agonists

78

0

Year of diagnosis

L

H

R

H

a

g

o

n

is

t

u

se

(p

at

ie

n

ts

r

ec

ei

vi

n

g

≥

1

d

o

se

o

f

L

H

R

H

a

g

o

n

is

t

in

f

ir

st

6

m

o

n

th

s

o

f

d

ia

g

n

o

si

s,

%

)

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

5

10

15

20

25

30

35

1991

Depletion of testosterone and oestrogen accelerates

bone resorption by osteoclasts

Bone Loss Is Accelerated With ADT

4,6

3

4

5

6

Y

ea

rl

y

b

o

n

e

lo

ss

,

%

0,5

1,0

0

1

2

3

Y

ea

rl

y

b

o

n

e

lo

ss

,

%

1. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd. 1997:22-55.

2. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161:1219-1222.

Normal

men

1

ADT

2

Postmenopausal

ADT Significantly Increases Fracture Risk Among

Men With Prostate Cancer

Increased risk

Hip fracture

1.76

1.21

Any fracture

76%

21%

1.18

Relative risk

In favor of ADT

In favor of ADT

In favor of no ADT

In favor of no ADT

0

0.2 0.4 0.6 0.8

1

1.2 1.4 1.6 1.8

2

1.18

18%

Vertebral fracture

2.2 2.4

Smith M, et al. J Urol. 2006;175:136-139.

N = 3,779 PC patients

treated with GnRH agonist

N = 8,341 PC patients

with no GnRH agonist

Pathologic Fractures Increase the Risk of Mortality

in Patients With Prostate Cancer

.04

P

value

29%

Risk

increase

1.29

Hazard ratio (patients)

0

0.2 0.4 0.6 0.8

1

1.2 1.4 1.6 1.8

2

Decreased mortality

Increased mortality

Bone loss due to ADT has clinically-significant

consequences

60% of men who survived > 30 days

after hip fracture had impaired mobility

Effect of biphosphonates on bone mineral

density in men with prostate cancer

Denosumab Protected Against ADTIBL vs Placebo

at All Sites Evaluated

10

6

8

4

2

–2

–4

0

–6

Placebo Dmab

Lumbar spine

a Difference at 24 mo, 6.7 percentage points Placebo Dmab

Total hip

a

P

er

ce

n

ta

g

e

ch

an

g

e

in

B

M

D

fr

o

m

b

as

el

in

e

P

er

ce

n

ta

g

e

ch

an

g

e

in

B

M

D

fr

o

m

b

as

el

in

e

10

6

8

4

2

–2

–4

0

–6

Difference at 24 mo, 4.8 percentage points

ADTIBL, androgen deprivation therapy-induced bone loss.

a_{P ≤ .001 for all sites.}

Smith MR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):745-755.

–6

01 3 6 12 24 36

Month

01 3 6 12 24 36

Month

01 3 6 12 24 36 Placebo Dmab

Month

Femoral neck

a Difference at 24 mo, 3.9 percentage points 0 12 24 36 Placebo Dmab

Month

Distal 1/3 radius

a Difference at 24 mo, 5.5 percentage points

–6

P

er

ce

n

ta

g

e

ch

an

g

e

in

B

M

D

fr

o

m

b

as

el

in

e

10

6

8

4

2

–2

–4

0

–6

P

er

ce

n

ta

g

e

ch

an

g

e

in

B

M

D

fr

o

m

b

as

el

in

e

10

6

8

4

2

–2

–4

0

–6

A presença de células tumorais no osso desencadeia

um ciclo vicioso de destruição óssea

O desenvolvimento de metastases ósseas pode ser atrasado se

O desenvolvimento de metastases ósseas pode ser atrasado se

Hipótese: a redução da reabsorção óssea previne a

fixação de micrometástases??

Acção anti-neoplásica e anti-proliferativa

Acção apoptótica

Acção citostática

Inibição do ciclo vicioso (PTHrP - TGF-β)

Bifosfonatos na prevenção das

MTX ósseas

Inibição do ciclo vicioso (PTHrP - TGF-β)

Inibição da libertação de FC

Hei, EurUrol, supl 3, 2004

Coleman,Seminars in Oncology, 28, 2001

Dawson, Curr Opin Urol, 12, 2002

Acção anti-invasiva e anti-metastática

Zoledronato > ibandronato > clodronato

Inibição da adesão das células neoplásicas ao osso

Acção antiangiogénica

Bifosfonatos na prevenção das

MTX ósseas

Inibição das MMPs

Provavelmente por quelação do Zn

MMP-2-9-12 e MMP-1 (clodronato)

Boissier, Cancer Res, 60, 2000

Coleman,Seminars in Oncology, 28, 2001

Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005

Denosumab and bone-metastasis-free

survival in men with castration-resistant

prostate cancer: results of a phase 3,

prostate cancer: results of a phase 3,

randomised, placebo-controlled trial

Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39−46

Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

Estudo 147 de fase III

Estudo de fase III com denosumab no atraso do

aparecimento de metástases ósseas

Denosumab

120 mg SC Q4W

Placebo

Principais critérios de elegibilidade:

•

Cancro da próstata não metastático,

resistente à castração

• Risco elevado de desenvolvimento de

metástases ósseas:

• PSA ≥ 8 ng/ml ou

A

L

E

A

T

O

R

I

Endpoint

primário :

Tempo até primeira ocorrência de metástases ósseas ou morte por qualquer

causa (sobrevivência livre de metástases ósseas)

Endpoints

secundários:

Tempo até primeira metástase óssea, excluindo mortes

_{Tempo de sobrevivência global}

PSA, antigénio específico da próstata; SC, subcutâneo; Q4W, a cada 4 semanas

Suplementos de cálcio e de vitamina D

Período do estudo

conduzido por eventos

Placebo

SC Q4W

• PSA ≥ 8 ng/ml ou

• tempo para duplicação do

PSA ≤ 10 meses

n = 1432

I

Z

A

Ç

Ã

O

Endpoint

primário: denosumab melhorou a

sobrevivência livre de metástases ósseas

HR 0,85 (IC 95%, 0,73–0,98); p=0,028

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

0,6

0,8

1,0

15% redução de risco

Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39−4.

Mês

Sobrevivência mediana (meses) Acontecimentos

29,5

25,2

335

370

Denosumab

Placebo

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

0,2

0,0

0,4

0,6

0

3

6

9 12 15 18 21

24

27

30 33 36 39 42 45

Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

Endpoint

secundário: denosumab melhorou o

tempo até primeira metástase óssea

HR 0,84 (IC 95%, 0,71–0,98); p=0,032

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

0,6

0,8

1,0

16% redução de risco

Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39−46

Mês

Sobrevivência mediana (meses)

Acontecimentos

33,2

29,5

286

319

Denosumab

Placebo

P

ro

po

rç

ão

d

e

do

en

te

s

0,2

0,0

0,4

0,6

0

3

6

9 12 15 18 21

24

27

30 33 36 39 42 45

Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.