IN TERA ÇÃ O IN FECÇÃ O ,
N UTRIÇÃ O E IM UN ID A D E
A interação entre a infecção e o estado nutricional do ho sped eiro é de co nhecim ento antigo. O exem p lo clássico , da repercussão neg ativ a da in fe c ç ão crô n ica so b re o estad o nutritivo, é o da tuberculo se, que freqüentem ente se asso ciava à caquexia e era referida co m o “d o ença co nsuntiva”.
Em 1968, Scrimshaw , Taylor e Gordo n" d escreveram essa interação segundo a qual, a infecção causa a desnutrição, que po r sua vez torna o ho sp ed eiro mais suscetível à própria infecção . Incluíram, esses autores, mais um fato r nessa interação , rep resentad o p elo co m pro m etim ento da imunidade.
Num co ntexto bem amplo , essa interação d eve ser co nsid erad a nas relaçõ es que existem entre o ho sp ed eiro , o hó sp ed e e o meio am biente. Nas relaçõ es ho sp ed eiro e hó sp ed e d evem ser incluído s, co m o responsáveis pela d e sn u triç ã o , n ão ap e n as o s ag e n te s m icro biano s co m o os vírus e as bactérias, mas também os parasitas, co m o as leishmanias, os plasmó d io s e os helmintos. No to cante ao am biente, d eve ser d estacad a a repercussão m aio r d o sinerg ism o entre in fec ç ão e desnutrição na região tropical do mundo, o nd e a prevalência das d o enças infeccio sas e parasitárias é no tável e co m muita freqüência paralela à fo me, que é causa primária da d esnutrição . Esse é o caso do Brasil, que tem a maio r parte de seu território na região tro pical e subtropical, é asso lad o po r inúmeras e grav es end em ias, co m o a m alária, a esquisto sso m o se m ansô nica, a d o ença de Chagas, as leishmanio ses, as geo -helmintíases, a A IDS e a tuberculo se, e parte considerável de sua p o p ulação é atingida pela fome. É p reciso m encio nar entretanto, que a interação infecção e nutrição o co rre em qualquer h o sp e d e iro , m esm o n a q u e le s q u e se apresentavam co m o estad o nutritivo normal.
Em bo ra a interação sinérgica entre à in fec ç ão e a nu trição seja a m ais freq u ente, há situaçõ es em que se estab elece um antago nismo . E o caso , p o r exem plo , da d e sv an tag e m p ara o m e tab o lism o d e d e te rm in ad o s p a ra sita s, c au sad a p ela d eficiência de certo s nutrientes do hospedeiro . Esse fato fo i relatado na malária em relação a d eficiência de riboflavina1.
Recebido para publicação em 15/02/95.
IN TERA CTIO N S O F IN FECTIO N ,
N UTRITIO N , A N D IM M UN ITY
The interactio n betw een infectio n and the nutritional state o f the ho st has lo ng been kno w n. The classic exam p le o f negativ e repercussio n betw een chro nic infectio n and nutrition is tuberculosis w hich w as frequently asso ciated w ith cachexia and referred to as “consumption”.
In 1968, Scrimshaw , Taylor and Go rd o n4 d escribed this interation, stating that infectio n causes malnutrition, w hich in turn m akes the ho st more susceptible to his infectio n, and causes a subsequent d ecrease in immunity. T h is in te ra c tio n m u st b e ta k e n in to co nsid eratio n especially in the host, parasite, and e n v iro n m e n t re la tio n s h ip s . In th e interactio n betw een ho st and parasite w e must include factors respo nsible fo r malnutrition, not only micro bial agents such as viruses and b a c te r ia , b u t a ls o p a r a s ite s , su c h as L e i s h m a n i a , P l a s m o d i u m , and helminths. In reference to enviro nment it should be po inted o ut that there is a stronger synergistic actio n betw een infectio n and malnutrition in the tropical regions o f the w orld. The prevalence o f parasitic and infectio ns d iseases is strongly evident, and clo sely asso ciated w ith hunger, w hich is the primary cause o f malnutrition. Such is the case in Brazil, w here greater part o f the territory is in the tro pical o r subtropical regions devasted by numerous and serious en d em ic in fe c tio n s su ch as m alaria, C hag as d isease, leishm aniasis, M anso n’s sc h is to so m ia s is and o th e r h e lm in th ic infectio ns, AIDS, tuberculosis and w here a large part o f the po p ulatio n suffers from hunger. Ho w ever it must be no ted that the infectio n and nutrition interactio n can also o ccur in a ho st in w hich the initial nutritional state is normal.
A ltho ugh the synerg istic interactio n b etw een in fec tio n and nu tritio n is m o st freq u en t, th e re so m e tim es e x ists an antagonistic factor, for exam ple, the negative effect on the metabo lism o f certain parasites, caused by a d eficiency o f certain nutrients in the host. O ne exam ple is the d eficiency o f riboflavin in cases o f malaria1.
E d it o r ial. M e ir a D A . I n t e r a ç ã o in fe c ç ã o , n u t r iç ã o e im u n id a d e . R e v is t a d a S o c i e d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic al 2 8 : 3 1 5 - 3 1 9 , o u t - d e z , 1 9 9 5 .
A l t e r a ç õ e s m e t a b ó l i c a s n a s i n fe c ç õ e s . De m o d o geral no s estados infeccio so s, além da febre, a ano rexia é uma das manifestaçõ es mais co muns. A o lad o da perda do apetite, há red ução da secreção de suco gástrico e alte raç õ e s d o e p ité lio d ig e stiv o 3. A ssim , o d o e n te a l i m e n ta - s e m a l, te m co m pro m etim ento da digestão e da abso rção . E, parad o xalm ente, necessita de aumento do m etabo lism o energ ético , para atend er a p ro d ução de calor, exigid a p ela febre. O aumento da demanda de energia, durante as infecçõ es, está relacio nad o a im po rtantes alteraçõ es m etabó licas do ho sp ed eiro . Na in f e c ç ã o , p o rta n to , há d istú rb io s d o m etabo lismo energético , das proteínas, dos minerais e até das vitaminas. A síntese e a u tiliz ação o co rrem sim u ltaneam ente. A primeira, representad a p elo anabo lism o e a última, p elo catabo lismo . Esse p ro cesso não é, entretanto, equilibrad o , pois, há um desvio em favor do catabo lism o . O resultado é a perda de p eso , co nseqüente ao co nsum o das reservas energéticas e protéicas.
Esse p ro cesso se exterioriza clinicamente no s estad o s infeccio so s pela a n o r e x i a , que re su lta na n e c e s s id a d e au m e n tad a d o catabo lismo ; pela f e b r e, que exige aumento do m etabo lism o energ ético (seg und o D ubo is2 para cada °C de temperatura elevada há n e c e s s id a d e d o au m e n to d e 13% d o m etabo lism o b asal); p ela m i a l g i a, que co rresp o nd e à p ro teó lise das pro teínas m u sc u lare s, e p e la f a d i g a , q u e ac ab a se to r n a n d o m e c a n is m o d e d e f e s a , p rincip alm ente, d urante a co nv alescença, dificultando o co nsum o d eco rrente do esfo rço físico , p ela necessid ad e do repo uso , que essa m anifestação acarreta.
M e t a b o l i s m o e n e r g é t i c o . As reservas energéticas do organismo estão contidas em três compartimentos: o glico gênio hepático , as proteínas musculares e a gordura. No pro cesso in f e c c io s o , a in s u f ic ie n te in g e stã o d e alimento s, pela ano rexia, exigirá a utilização do glico gênio hep ático , que é bastante para atender as necessid ad es energéticas p o r um perío d o curto, de 12 a 24 horas. Inicia-se então a neo g lico g ênese, p ela transfo rm ação da pro teína m uscular em glico se. Esse pro cesso m etab ó lic o c o m eç a p ela p ro teó lise, que co rresp o n d e ao d eslo cam en to da p ro teína m uscular, co m lib eraç ão d e am ino ácid o s. A alan in a é o p rin c ip al am in o ácid o , q ue é u tiliz a d o p ara a n e o g lic o g ê n e s e . A d esam inação o co rre no fíg ad o e vário s
results in a subsequent reduction o f gastric ju ic e and a lte ra tio n s o f th e d ig e stiv e epithelium3. The patient exp eriences a lo ss o f ap p etite w ith pro blem s in d igestio n and absortion. Paradoxically, there then fo llo w s a necessity fo r the bo d y to increase metabo lic energy in order to facilitate the pro d uctio n o f heat, required by the fever. The increase o f energy demand during infectio ns is related to important m etabo lic alterations in the host. In cases o f infectio n, ho w ev er, there are d isturbances in metabo lic energy, including p ro te in , m in e ral, an d e v e n in v itam in perfo rmance. Synthesis and utilization o ccur sim u ltaneo u sly , the first by m eans o f anabo lism and the seco nd by catabolism. This pro cess is not, how ever, in equilibrium as there is a stronger tend ency tow ard catabo lic actio n, resulting in w eight lo ss w hich co nsequently interferes w ith pro teinaceo us and energetical reserves.
This pro cedure is clinicaly manifest in infectio n as ano rexia, w hich results in the necessity for an increase o f catabo lism; first by means o f fever w hich requires an increase in metabo lic energy (acco rd ing to Dubo is2 in w hich each °C o f temperature rise requires a 13% increase in basal metabo lism); seco nd ly by myalgia, w hich causes p ro teo lysis o f muscular proteins resulting in fatigue, w hich ends up by beco m ing a d efense mechanism, mainly during co nv alescence, w hen physical effo rt is d ifficult and rep o se beco m es necessary.
h o rm ô n io s p a rtic ip a m e re g u lam o m etabo lism o dos hidratos de carbo no . São eles a insulina, o glucago n e o ho rm ô nio do c re s c im e n to . A h id ro x ip ro lin a é o u tro amino ácido resultante da pro teó lise e que não é apro veitado para a neo glico gênese, send o e x c re ta d a na u rin a. Essas a lte ra ç õ e s m etabó licas, são induzidas pela participação d e c ito q u in a s lib e ra d a s d u ran te o d esenv o lv im ento da resp o sta im une. A interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e o fator necro se tumoral (TNF) desempenham papel fundamental em vários po nto s desses p ro c e sso s m e tab ó lic o s. N as in fe c ç õ e s, inicialmente as gorduras não participam da n eo g lic o g ê n e se, em b o ra tam bém sejam d e slo c a d a s d a c é lu la a d ip o sa, co m c o n seq ü en te red u ção d o teo r d o s líp id es to tais e d o c o lestero l sérico s. Esse n ã o apro veitamento se dá pela ação do TNF, que inibe a síntese da lipase lipo pro téica. Dessa forma, p elo m eno s durante algum tempo, o p aciente po d erá exibir aumento dos valores dos triglicérides séricos.
M e t a b o lis m o p r o t ê i c o . A lém da pro teó lise m uscular e da neo g lico g ênese, co m a d esam inação dos amino ácid o s no fígado e perda de nitro gênio pela urina e p elo suor, que caracterizam o balanço nitro genad o n e g a tiv o , o m e ta b o lis m o p r o tê i c o , pro priamente dito, modifica-se nas infecçõ es. A alteração do metabo lism o pro têico, nas infecçõ es, co rresp o nd e a uma red ução da pro d ução de albumina e da transferrina pelo fígado, para que haja, nesse órgão, síntese de no v as p ro teín as, co m o a p ro teína C, a c e ru lo p la sm in a , o a m iló id e s é ric o , o co m plem ento e o fibrino gênio plasmático. Essas novas pro teínas participam do pro cesso in e s p e c íf ic o d e im u n o rre g u la ç ão . A s cito quinas, principalmente a IL-1 e o TNF, regulam a exp ressão genética do hepató cito p a ra a p r o d u ç ã o d e p r o te í n a s , d esem penhand o papel fundamental nessas alteraçõ es metabó licas.
M e t a b o l i s m o m i n e r a l . Há d e sv io s principalm ente do Fe, do Zn e do Cu. Os dois p rim eiro s, têm o s seu s v alo res red uzid o s, e n q u a n to q u e o C u, q u e se lig a à ceruloplasmina, aumenta. O Fe pro veniente da destruição de leucó cito s, é ofertado ao fígado e tr a n s f o r m a d o em p i g m e n to , a hem o ssid erina, que não é reaproveitável, lev and o o p ac ie n te, se o p ro cesso se prolongar, à anemia. A red ução do Zn trará prejuízo para a pro dução de células de defesa.
no t utilised fo r neo g ly co g enesis and are excreted by the urine. These m etabo lic alterations are induced by the participatio n o f c y to k in e s , w h ic h are lib e ra te d d u rin g d ev elo p m ent o f the im m une resp o nse. Interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), and the tum o r necro sis facto r (TN F) p lay a fu nd am ental ro le in m any d ifferent p o ints in th e se m e ta b o lic p ro c e s s e s . D u rin g infectio ns, the fats, initially , take no p art in n e o g ly c o g e n e s is e v e n w h e n th e y are dislocated from ad ipo se cells, and fo llo w ed by a co nsequent red uctio n in the co ntent o f total lipids and serum cho lestero l. This is brought abo ut by actio n o f the TNF, w hich inhibits lipoprotein lipase. Thus, fo r a certain perio d o f time, there is an increase in serum triglyceride values.
P r o t e i n m e t a b o lis m . Besid es the muscular proteolysis and neo glyco gesis, deaminatio n o f the amino acids in the liver and lo ss o f nitrogen through the urine and sw eat, are characterised by a neg ativ e nitro g en eq u ilib riu m . The pro tein m etabo lism co uld be said to undergo m o d ificatio ns in infectio ns lead ing to a red u c tio n o f alb u m in and tran sferrin pro ductio n by the liver w hich synthesises new proteins, such as pro tein C, ceruloplasmin, serum amylo id, C j co m plem ent, and plasmatic fibrinogen. These new pro teins take part in the unspecific pro cess o f immunoregulation. The c y to k in e s, m ainly IL-1, IL-6 and th e TN F regulate the genetic expressio n o f hepato cytes for the pro d uctio n o f pro teins and plays a fundamental role in these types o f m etabo lic alterations.
M i n e r a l m e t a b o lis m . In mineral metabo lism there are deviatio ns mainly o f Fe, Zn, and Cu. The first tw o minerals sho w a red uctio n o f plasmatic values, w hile the third (Cu), related to ceruloplasmin, in w hich there is an increase. The Fe eminating from the d estructio n o f leuco cytes is then transferred to the liver and transformed into pigment, w hile hemosiderin, has no beneficial effect and the p atient beco m es anem ic if the co nd itio n is prolonged. The reduction o f Zn causes impairement in the pro duction o f d efense cells.
E d it o r ial. M e ir a D A . I n t e r a ç ã o in fe c ç ão , n u t r iç ã o e im u n id a d e . R e v is t a d a S o c i e d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic al 2 8 : 3 1 5 - 3 1 9 , o u t - d e z , 1 9 9 5 .
V it am in as . As alteraçõ es m etabó licas que o co rrem nas infecçõ es levam ao aumento do co nsum o d e v itam inas, inclusiv e para a pro d ução de células do sistema de defesa. A v itam in a A , p o r e x e m p lo , re d u z -se co nsid eravelm ente no s estados infeccio so s.
Os distúrbios m etabó lico s no s pro cesso s infeccio so s, co m o já foi m encio nad o , são causad o s pelas cito quinas (IL-1, IL-6 e TNF) liberad as p elo s m acró fag o s, d urante o d esenvo lvimento da respo sta imune. Eles têm alguns efeito s esp ecífico s e outros comuns. Dentre os fenô m eno s d esencad ead o s pelas cito quinas incluem -se: a febre, a ano rexia, a s o n o lê n c ia , o au m e n to d a p ro d u ç ão d o ho rm ô nio do crescim ento , do glucago n e da insulina. Causam ainda a pro teó lise muscular, e s ta b e le c e m a p rio rid ad e d a sín te se d e pro teínas no fígado, inibem a síntese da lipase liproprotéica e induzem d esvios do ferro, do zinco e do co bre.
Há, portanto, uma interação dinâmica dos p ro cesso s m etabó lico s e da resposta imune, no d esenvo lvim ento das infecçõ es. Na verdade, tal interação , tem o significado de pro teção inesp ecífica para o ho sp ed eiro . A ssim, é que a feb re e a red u ção d o ferro sérico são , em g e ral, f a to re s d e sfa v o rá v e is p ara o metabo lism o de microorganismo. Entretanto, o p ro lo n g am en to d o p ro cesso in feccio so , acarretará perdas nutricionais importantes, que acabarão prejud icand o o pró prio hospedeiro .
N esse sentid o , a d esnutrição p ro téico - caló rica acarreta inibição d e linfó cito s T auxiliadores e T supresso res, compro metendo a im u n id ad e m e d iad a p o r c é lu la . In flu i também na imunidade humoral, co m o por exem plo , reduzindo o nível de IgA secretória. Há ainda, alteração das vias do co m plem ento para m eno s, na desnutrição pro teíco-calórica, que não é co m pensad a pela neo -p ro d ução de c
3-A desnutrição, no s estados infeccio so s, interage co m a respo sta imune do ho sped eiro de forma negativa, pela d eficiência de matéria prima, que acarreta, para a pro d ução da imunidade.
D e ssa fo rm a, é fu n d am e n tal q u e se co nsid ere, na abo rd agem dos indivíduos co m d o ença infeccio sa ou parasitária, a restauração do estad o nutritivo, para que haja red ução da suscetibilidade e ao contrário, aumento da resistência à infecção .
M etabo lic d isturbances in infectio us pro cesses, as w e have already stated, are caused by cyto kines (IL-1, IL-6, and TNF) liberated by macro phages during d evelo pment o f the immune respo nse. Each cyto kine has a specific effect but can also have a jo int action. So m e o f the co nd itio ns pro vo ked by the cyto kines includ e fever, lo ss o f appetite, so no lence, a rise in the pro d uctio n o f the grow th ho rm o ne, glucago n, and insulin. There is also the ap p earence o f muscular proteolysis, establishing priority for pro tein synthesis in the liver, inhibitio n in the synthesis o f lipo pro tein lipase, and ind ucement o f copper, iron, and zinc deviatio ns.
There is, how ever, a dynamic interactio n envolving the metabo lic p ro cesses and the immune respo nse, in the d evelo pm ent o f infectio ns. In fact, such interactio n presents a no nspecific pro tectio n for the host. Fever and reduction o f serum iron, are thus general fac to rs u n fav o rab le to the m etab o lism o f m ic ro o rg an ism s. H o w ev er, a p ro lo n g e d infectio n causes significant nutritional lo sses and has a harmful effect o n the host. Thus pro tein calo ric malnutrition causes inhibitio n o f T help er and T suppresso r endangering cellular immunity.
Humoral immunity is also affected by reduction in the level o f IgA secretio n. In pro tein-calo ric malnutrition, there is also an alteration o f the co m plem ent pathw ays, w hich is no t co m pensated fo r by the neo pro d uctio n o f C 3'
Malnutrition in the infectio us state, interacts w ith the immune resp o nse o f the ho st in a negative manner, by causing a d eficiency o f basic nutrients necessary fo r the develo pm ent o f immunity.
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