REVISÃO
PATOLOGIA DA FORMA AGUDA, TOXÊMICA, DA ESQUISTOSSOMOSE MANSONI
Pedro Raso, Enio Roberto Pietra Pedroso e Jaym e Neves
F A S E A G U D A
E n te n d e-se p o r fase aguda as m anifestações anátom o-clínicas d a d o en ça que ocorrem nos pri m eiros m om entos d a infecção. N a m aio ria dos p a cientes, os sintom as clínicos são escassos e m uitas vezes p assam despercebidos. N u m a m inoria de casos, entretanto, adquire fisionom ia especial, geralm ente grave, com m an ifestaçõ es clínicas e anátom o-pato- lógicas peculiares, constituindo a f o r m a a g u d a to -x ê m i c a .
F o r m a a g u d a t o x ê m i c a ( F A T ) . A co m ete cerca de 0 .3 % dos esquistossom óticos das áreas endêm icas26. D esconhecem os m uitos dos m ecanism os íntim os que com andam a F A T , com o a razão de tão b aixa freqüência, os fatores responsáveis pelo seu a p a re cim ento, o p apel ex ato d a im unidade celu lar e hum oral durante a su a evolução, etc.
A form a aguda, com m an ifestaçõ es toxêm icas ou n ão , p o d e ser d iv id id a em d u as fases-, p rè e pòs- postural.
1. F a s e p r é - p o s t u r a l . C ara cteriza -se p elas m o dificações anátom o-funcionais provocadas pelas cer- cárias, esquistossôm ulos e verm es adultos, antes da po stu ra dos ovos. In icia-se p e la p en e traç ão ativa das cercárias (fase de invasão) através d a pele ou das m ucosas m esm o íntegras, sendo bem estu d ad a em anim ais de ex p erim entação. Q u an d o o organism o entra em co n tato com águas poluídas por cercárias, estas se fixam à pele por m eio das v en to sas o ral e ventral e pela aç ão dos m ovim entos vibratórios da cau d a e d a secreção lítica d as glândulas anteriores, iniciando a p en etração . N o ato de p en etração , que d u ra de 2 a 15 m inutos, as cercárias esvaziam o conteúdo de suas glândulas, liberando enzim as pro- teolíticas, elasto líticas, estereolíticas, lipases e m uco- polissacaridases23 25 A o pen etrar, perdem a cau d a bifurcada e se tran sfo rm am em esquistossôm ulos, que perm anecem na pele por 48 a 72 h o ra s76.
Trabalho dos D epartam entos de A natom ia Patológica e M edicina Legal e de C línica M édica da Universidade F e deral de M inas G erais e de Biologia (IC E B ) da Universidade Federal de O uro Preto, realizado com auxílio do C N P q e F IN E P .
Endereço para correspondência: Pedro Raso - Facuidade de M edicina da U F M G . Av. Alfredo Balena, 1 9 0 -3 0 0 0 0 , Belo H orizonte - M G .
Recebido para publicação em 4 /3 /8 5 .
N o hom em , biópsias de pele, 2 horas e m eia após a exposição, m o stram p arasitas dentro de túneis escavados pelas cercárias n a epiderm e e um infiltrado inflam atório agudo, discreto, de neutrófilos e eosi- nófilos den tro dos túneis e nas regiões subjacentes do derma® 77. B iópsias realizad as 5 0 horas depois de m onstram , ainda, a p rese n ça de túneis, porém não se en co n tram m ais ce rcárias n a pele.
N ak a m o to 20 expôs su a própria pele a cercárias de S . j a p o n i c u m ; estas p ro v o caram prurido e a b ió p sia local, feita duas h oras depois, m ostrou cercárias na epiderm e, sem nen h u m a reação. E x p eriên cia sem e lhante, in a n i m a n o b i l e , foi feita por Vogel (1932), que aplicou 9 ce rcárias de S . m a n s o n i em um in divíduo infectado antes, pro p o sitad am en te, com cer cárias de T r i c h o b i l l a r z i a o c e l l a t a . A biópsia, 2 horas e m eia depois, m ostrou cercárias envolvidas por neutrófilos e eosinófilos n a p arte inferior da epiderm e.
E m cam undongos infectados com grande núm e ro de cercárias (5 0 0 , 1 0 0 0 , 2 0 0 0 ) desenvolve-se rea ção inflam atória, que sugere m ais um a resposta m ed iad a p or anticorpos do que p o r hipersensibilidade re ta r d a d a ^ . A inflam ação surge principalm ente nos túneis de p en e traç ão e 6 a 8 h oras depois d a exposição m ais de 9 0 % do exsu d ato são granulócitos; os lin- fócitos e m onócitos são po u co s e os plasm ócitos extre m am ente raros. N o s anim ais previam ente im unizados, a co n cen tração de eosinófilos é 9 vezes m aior do que nos n ão im unes. P o r volta de 2 4 -4 8 h o infiltrado é m aior, depois dim inui.
E m conseq ü ên cia d a pen etração , m etam orfose e d estru ição d as cercárias, ta n to n a pele de anim ais im unes com o não im unes, h á liberação de um a m ulti plicidade de produtos enzim áticos e antigênicos (cauda de cercárias, glicoproteínas do glicocálice, secreção d as glândulas pré e pó s-acetab u lares, antígenos so m áticos, etc.). A lguns d estes produtos, com o as pro- teases, p.ex., p odem atu a r diretam ente sobre os m as- tócitos, p ro v ocando a d esgranulação e a liberação de h istam in a e am inas v asoativas. P o r outro lado, es quistossôm ulos recém -transform ados em p resen ça de soro norm al ativam o com plem ento por via alternada. A ativ ação do com plem ento seria responsável:
1. pela m orte dos esquistossôm ulos jovens ob serv ad a in v i tr o ;
R e v is ã o . R a s o P , P e d r o s o E R P , N e v e s J . P a t o l o g i a d a f o r m a a g u d a , t o x ê m ic a , d a e s q u i s t o s s o m o s e m a n s o n i . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 9 : 4 5 - 5 5 , J a n - M a r , 1 9 8 6
vascular d a inflam ação (h ip erem ia e aum ento da perm eabilidade vascular);
3. pela lib eração de fatores quim iotáticos p a ra eosinófilos (que é p o te n cia d a pela p rese n ça de an ticorpos);
4. pela ad erên cia do eosinófilo à superfície do esquistossòm ulo, atrav és d a in teração C 3-C 3 6 2 ou através de anticorpos d a classe Ig G 8 p ela in teração F c -F c 41 79. A ad erên cia do eosinófilo ao esquistos- sôm ulo e su a d estru ição sucessiva, anticorpo d epen dente e com plem ento dependente, é m ais ráp id a e eficiente quando a adesão é feita através de receptores C 3. O eosinófilo, ap e sa r de co n ter m enos receptores F c (F c R ) p a ra se u n ir à Ig G existente n a superfície do esquistossòm ulo, fixa-se m uito m ais firm em ente do que o neutrófilo, lesan d o e m atan d o m ais o p ara sito do que o neutrófilo. A lesão do p ara sito é atribuída, pelo m enos em parte, a um a p ro teín a b ásica p r i n c i p a l ^ . O eosinófilo desgranulado degenera, m orre e é fago- citado pelos m acrófagos e o desn u d am en to d a m em b ran a do p ara sito leva-o à m orte.
A ad erên cia do neutrófilo é m aior quan d o o soro contém com plem ento. A ad erên cia varia. O corre em poucos pontos e som ente 5 % deles conseguem des carregar os seus grânulos n a superfície do p arasito . O m acrófago pode m a ta r o esquistossòm ulo, n a au sência de anticorpo e de co m p lem en to 19. S ua ad erên cia está ligada à p resen ça de IgE , n a form a de im unocom - plexos. E x p eriên cias d em o n stram que m acrófagos sensibilizados p or com plexos de IgE aderem à super fície, liberam enzim as lisossôm icas e em item m icro- vilos que pen etram n o corpo do p arasito , destruindo-o.
A in d a n ão foi d escrita atividade cito tó x ica dos linfócitos, m as sabe-se que eles estim ulam a m igração de eosinófilos e de células m ononucleares, atrav és de linfocinas74.
A p esa r d o grande núm ero de pacientes obser vados, desconhece-se quais são as alteraçõ es histo- lógicas d a pele n a F A T . E possível que lesões e m ecanism os sem elhantes aos observados em ani m ais e in v i t r o possam o co rrer tam b ém no hom em .
A s m anifestações cu tân eas n a F A T sã o va riáveis. A m aioria ap re sen ta eru p ção u rticariform e e sensação de prurido n as regiões corpóreas ban h ad as, de tolerável a inquietante, m uitas vezes de d u ração efêm era, que se inicia logo após te r sido en xugada a pele, cessando esp o n tan eam en te ou através d a fricção de álcool ou querosene, nas prim eiras 2 4 horas. A s m anifestações ditas insuportáveis são aco m panhadas de pequenas pápulas sem elhantes à p icad a de inseto, seguida de eritem a. flictenas, d o r e p rurido ex a cerbado. E ste q u ad ro pode p erd u rar até 7 a 10 dias e surge tan to em prim o com o reinfectados53. A inten sidade da reação c u tân e a v aria de indivíduo p ara indivíduo e p arece ser m ed iad a p e la rea ção hum oral.
M e c a n i s m o s d e e s c a p e d o s e s q u i s t o s s ô m u l o s . A s experiências em anim ais, so b retu d o no cam un- dongo, com su p o rte de estu d o s i n v i t r o, m o stram que os esquistossôm ulos que conseguiram esc a p a r à rea ção im une ao nível d a pele, ganham a circu lação sangüínea e /o u linfática e m igram em d ireção do pulm ão, onde são en co n trad o s a p a rtir d e 22 horas. N o s anim ais virgens, depois de ven cid a a b a rre ira d a pele, n ão h á p erd a significativa de esquistossôm ulos. N o s anim ais previam ente infectados 15 a 16 sem an as antes d a reinfecção, surgem m ais d u as fases de atrito: no pulm ão, onde são recu p erad o s 3 0 % m enos de esquistossôm ulos d o que nos cam undongos não- im unes, e no fígado (1 4 a 21 dias) onde h á p erd a de 5 0 % d a p o p u lação reinfectante. E ste fato indica que o ho sp ed eiro é ca p az de resistir à reinfecção e m a n ter vivo, nos vasos sangüíneos, p or um longo período de tem po (20-25 anos), os verm es adultos provenientes d a infecção anterior.
A hab ilid ad e de e sca p ar à resp o sta im une do h o sp ed eiro desenvolve-se logo após a p en e traç ão d a c e rc á ria n a p e le . E sq u isto ssô m u lo s que perm an ecem 1 a 4 dias n a pele p erd em a susceptibilidade a anticorpos letais e a anticorpos inibidores do crescim en to 1 1; além disso, o eosinófilo n ão adere ao p ara sito de 4 dias recu p erad o do pulm ão, atrav és de recep to res de com plem ento o u de anticorpos.
P o rta n to , as ex p eriên cias d em o n stram que a resp o sta im une do h o sp ed eiro é cap az de d estru ir um a p arte d a p o p u lação infectante n a pele, logo após a tran sfo rm ação d as cercárias em esquistossôm ulos, m as, u m a p ercentagem de p ara sito s, por m ecanism os n ão to talm en te esclarecid o s e con trad itó rio s, esca p a à d estru ição e segue o seu ciclo. D u a s teo rias ten tam ex p licar o escap e à resp o sta im une do hospedeiro: a de g a n h o (teo ria do m ascaram en to ) e a de p e r d a . Se
gundo a prim eira teo ria, d u ran te o desenvolvim ento do esquistossòm ulo até to rn ar-se adulto, ele in co rp o raria à su a m em b ran a antígenos d o hospedeiro (glicolípides, glicoproteínas, im unoglobinas, triglicérides e coles- terol), que, não sen d o reco n h ecid o s com o estranhos, o protegeriam c o n tra a d estru ição . O s esquistossôm ulos jo v en s, recém -tran sfo rm ad o s de cercárias e sem tem po de adquirir estes antígenos, to rn am -se vulneráveis ao ataq u e im une do ho sp ed eiro e são destruídos.
E m co n tra p artid a , o u tro s ex p erim en to s71 em pregando anticorpos m o stram que a ligação do anti corpo an tip arasito à superfície do esquistossòm ulo da pele, recém -transform ado, perde-se esp o n tan eam en te no período de 18 horas. E ste resu ltad o indica m ais p e rd a de antígeno p o r p arte d o p arasito , à m ed id a que se desenvolve, do que m a sca ra m e n to d a superfície por p arte do hospedeiro.
a p o rta de e n tra d a, p odem induzir, no seu trajeto, obstrução, ru p tu ra, linforragia e infiltrado eosinofílico fugaz e, nos linfonodos aferentes, infiltrado de eosinó filos e de m acrófagos nos seios cap su lares. O s que
seguem a via sangüínea provavelm ente, provocam reaçõ es sem elh an tes n o s capilares e v ên u las34.
In d ep en d en tem en te d a via seguida, os esquis tossôm ulos ganham o c o ra ção d ireito e daí são levados aos pulm ões, onde são en co n trad o s a p artir de 22 h oras após a p en e traç ão , atingindo nível m áxim o de co n cen tração no 6.° dia. U m retard o n a m igração pele- pulm ão é com um nos anim ais im unes. O s cam un-
dongos im unizados p erm item a ch eg ad a de 25 a 30% e
os não-im une de 35 a 40% d a pop u lação infectante nos
pulmões46 47 a p erm a n ên c ia n esse órgão é de 3 a 21 d i a s e , d u ran te este período, o p ara sito p are ce n ão se desenvolver, m a n ten d o as m esm as características do esquistossòm ulo d a pele. E n tre ta n to alguns adm item que, à m ed id a que am adurecem , aum en ta o núm ero de partículas in tram em b ran o sas n a face ex tern a do tegum ento.
A té o m om ento, n ão se conhecem as alterações anatôm icas p ro v o cad as pelos esquistossôm ulos no pulm ão hum ano. O que se sabe d eriva de dados ex perim entais e de algum as o bservações clínicas.
E m anim ais de exp erim en tação , as lesões são inconstantes e g eralm ente discretas. C onsistem , so bretudo, em arteriolite, arterite, en d arterite e focos de necrose42 43 44 69 P o d em o co rrer congestão e ru p tu ra de cap ilares alveolares, com p ro d u ção de pequenos focos de h em orragia d en tro dos alvéolos^O. A reação em to m o dos esq u isto ssô m u lo s é focal e m ínim a, com m aior núm ero de eosinófilos nos anim ais i m u n e s 3 9 .
E provável que no hom em oco rram lesões sem elhantes, que, n a m aio ria d as vezes devem ser discretas, focais e fugazes, em conseqüência, p ro v a velm ente, d a d estru içã o de esquistossôm ulos n o p u l
m ão^ o que alguns adm item deco rrer de u m a reação alérgica à m ig ração de larvas.
N e sse perío d o p odem ocorrer, no hom em , sin tom as e sinais resp irató rio s de d u ração efêm era ou m ais p ersistente, com o to sse seca ou produtiva, dispnéia e ex p e cto ra çã o m ucosa, estad o gripai, acom p an h ad o s ou n ã o de sintom as clínicos gerais, com o sen sação de fadiga, to n tu ras, d iarréia m uco sangüíno- lenta de m éd ia in tensidade, linfadenom egalia difusa, esplenom egalia, co m p o rtan d o -se eles com o pródom os de um acom etim ento toxi-infeccioso futuro54, A ra diografia do tó ra x pode m o strar hilos densos e tram a v ascu la r esp essad a.
F í g a d o . D e p o is d a perm an ên cia, por um p e ríodo variável, nos pulm ões, os esquistossôm ulos chegam ao fígado por d u as rotas; sangüínea e trans- tex tu ral (p leu ra visceral, cavidade pleural, diafragm a, cá p su la de Glisson70) e a fase d e m atu ração vai d o 8.° ao 26? dia, ap ro x im ad am en te. N e ste período, no
cam undongo, surge rea ção inflam atória discreta e em focos, em torno de esquistossôm ulos ou indepen dentem ente d a su a p resença, caracterizad a por infil trad o de granulócitos e de células m ononucleares e raro s eosinófilos e p o r necrose de hepatócitos isolados. N o 2 1 ? d ia aum en ta o núm ero de células m ononu cleares e no 2 8 ? d ia os focos de inflam ação intralo- bu lar em torno de p rodutos de desintegração dos p ara sito s são m aiores e contêm principalm ente gra nulócitos neutrófilos e e o s in ó filo s^ .
P o u co se sabe sobre as lesões hepáticas no hom em , neste período. A experiência antom opato- lógica se resum e nos ach ad o s em três punções- biópsias^, co rrespondentes a três pacientes.
A s punções rea liza d as no 2 0 ?, 21 ? e 2 2? dias de evolução m o stra ra m h ep atite em pequenos focos sistem atizados, n ão relacionados d iretam ente com a p rese n ça topográfica de esquistossôm ulos, caracteri za d a p o r exsudato de neutrófilos, linfócitos e raros plasm ócitos, n a intim idade dos lóbulos e nos espaços p ortais. O s eosinófilos eram excepcionais. H avia n ecrose p or esfacelo ou por coagulação de poucos h epatócitos, p erd a d a basofilia e degeneração hi- d ró p ica (célu las i n p l a n t l i k e ) . O s sinusóides eram estreitad o s nas áreas de d eg en eração e dilatados em o u tras e as células de K üpffer eram hipertróficas.
C oincidindo co m a chegada, perm anência, crescim ento e m a tu raçã o dos parasitos no fígado,
eclode rica sintom atologia clínica51 53
De
fa to _ nosp o rtad o res d a F A T , p o r volta d o 15? ou 16? dia, em geral no 19°, q u an d o p raticam en te não há m ais es q uistossôm ulos nos pulm ões, surge sintom atologia clínica bem definida m uitas vezes explosiva, carac te rizad a p o r febre alta (3 8 -3 9 °C ), sudorese intensa, cefaléia, dores m u sculares generalizadas, linfadenia, h epatesplenom egalia, d ia rréia m ucosanguinolenta com 8 a 10 dejeções d iárias, dor abdom inal, tosse produtiva, alteraçõ es u rticariform es d a pele (inde p en d en tes do b a n h o infectante e interpretados com o rea ção de hipersensibilidade de tipo I, m ediada por IgE ).
A s provas de função hep ática (cefalina coles- terol, tim ol floculação e tu rv ação , bilirrubinas, pro teín as to ta is e tran sa m in a ses), co rroborando com as alteraçõ es histopatológicas, perm anecem d en tro dos lim ites d a norm alidade. E m alguns casos ocorre inversão d a rela çã o album ina/globulina.
R e v is ã o . R a s o P , P e d r o s o E R P , N e v e s J . P a t o l o g i a d a f o r m a a g u d a , to x ê m ic a , d a e s q u i s t o s s o m o s e m a n s o n i. R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 9 : 4 5 - 5 5 , J a n - M a r , 1 9 8 6
de anticorpos do tip o IgE (q u e ex p licaria a asm a, urticária e eosinofilia) e Ig G (responsável p ela febre e leucocitose). E sta s hipóteses necessitam de com pro vação. O único m eio de to m á -las m ais claras seria a reprodução d a F A T em anim ais, ainda não con seguida.
F a s e p o s t u r a l e p ó s - p o s t u r a l . É o período evolutivo que coincide e sucede à oviposição. S ua d u ração e m anifestações clínicas são extrem am ente variáveis.
A tingida a m atu rid ad e no sistem a p o rta, os verm es adultos, isolados ou acasalad o s, cam inham contra a co rrente em d ireção dos ram os m esentéricos, especialm ente da veia m esen térica inferior. C hegando aos vasos d a p ared e intestinal, especialm ente d a sub- m ucosa, a fêm ea co m eça a d ep o sita r seus ovos n a luz das vênulas. O início d a p o stu ra é variável, podendo o co rrer entre o 27? e o 48.° d ia de infecção^l 26 61 60 O s ovos depositados um a um , em fila indiana, seguem vários cam inhos:
1. U m a p arte ganha a luz intestinal, sendo elim i n ad a pelas fezes (calcu la-se que ca d a fêm ea põe, no ham ster, um a m éd ia de 3 0 0 ovos p o r dia e que 2 2 % deles alcançam a luz intestinal e são e lim in a d o s4 ^).
F o ra m invocados vários m ecan ism o s7 35 para ex_
plicar a saída do ovo d a luz vascular: (a) aç ão m e cânica d a espícula; (b) aç ão enzim ática do m iracídio em desenvolvim ento; (c) pressão exercid a pelo próprio corpo do verm e; (d) p ressã o exercida pelo bolo fecal sólido; (e) co ntrações do intestino resu ltan tes dos m ovim entos peristálticos.
A o sair dos vasos, os ovos provocam pequenas hem orragias (raram en te hem orragias m aiores) peri- vasculares e soluções de continuidade do epitélio, facilm ente reparáveis. Q u an d o elim inados em grande quantidade, as lesões podem ser m ais intensas.
2. P a rte dos ovos ganha a corrente sanguínea e/o u linfática e é lev ad a a vários órgãos e tecidos. E ste fenôm eno de em b olização é p articu larm en te intenso n a F A T .
3. O utros ovos, en tretan to , p erm anecem na parede intestinal, o nde p rovocam a lesão granulo- m ato sa característica.
C oincidindo com a p o stu ra dos ovos, surge u m a rica sintom atologia c l í n i c a ^ 53^ q ue sim ula quadros clínicos diversos, com o febre tifóide, enterocolites agu das, bronquites, broncopneum onites, h ep atite anic- térica, glom erulonefrite, d erm atoses alérgicas, doenças viróticas sistêm icas, e t c . 2453. C a ra cteriza -se, n a m aioria d as vezes, p o r febre alta (3 8-39°C ), anárq u ica (9 2 % ), com calafrios, sudorese, sen sação de calor, prostação, d iarréia (9 6 % ), com 10 a 15 dejeções diárias, aquosas e depois m uco-sangüinolentas, cólicas abdom inais (9 2 % ), tenesm o, borborigm os, enteror- ragia, às vezes copiosa, n áu seas, vôm itos (3 2 % ), fraqueza geral (8 4 % ), hepatom egalia (6 8 % ),
espleno-m egalia (4 4 % ), p alid ez (6 0 % ) e eru p ção c u tân e a urticariform e (7 2 % ), linfadenom egalia (3 2 % ). A s m anifestações pu lm o n ares com o tosse seca ou pro dutiva, ro q u en h a e dispnéia, lem bram , pelos aspectos clínicos e radiológicos, a ch a m a d a “ pn eu m o n ia pul m o n ar infiltrativa” ou, às vezes, a tu b ercu lo se pul m onar. E sp essam e n to hilar p articu larm en te do hilo esquerdo, acen tu ação d a estriação pulm onar, tor- tu o sid ad e e im precisão dos contornos v ascu lares, d issem inação m icronodular, form ação de rosário e m ais raram en te esp essam en to d a cisu ra hilar, visua lizad a ao R X . A áre a ca rd ía c a e a arté ria pulm onar são n orm ais m as não raro o co rre retificação e abaula- m ento do arco m édio5 8 7 2 A p ó s tratam e n to surgem im agens, o ra de pneum onite p o r verm e m orto, o ra com o ex p ressão alérgica às drogas ou a p rodutos de v erm es28. E m casos raro s pode surgir c o r p u l m o n a l e . H á taq u icard ia (9 0 % ), hipertensão (7 8 % ), hiperfonese e d esdobram ento de P 2 (8 a 10% ), em agrecim ento, m ialgia, to rp o r intenso. Surge leucocitose (1 0 a 2 5 0 0 0 /m m 3). eosinofilia em to rn o de 5 0 0 0 /m m 3 e, às vezes, reações leu cem ó id es54, sugerindo estad o de hipersensibilidade global e textrina; anem ia, hiperglo- b ulinem ia com aum ento d a fração gam a e alfa 2 2, alteraçõ es d iscretas d a floculação e tu rv ação do tim ol, dim inuição dos fatores V e do com plexo V II-X d a coagulação.
B a s e s a n a t ô m i c a s d a f a s e p ó s - p o s t u r a l d a f o r m a a g u d a . F o ra m bem estabelecidas, nos q u atro
casos estu d ad o s p o r Bogliolo (1 9 5 8 ), e confirm ados nos outros oito caso s n ecro p siad o s por R aso , entre 65 e 130 dias após a infecção, e no estu d o de m ais de d u as centenas de p unções biópsias h e p á tic a ^ . B asica m ente se c a racteriza m pelos seguintes fatos:
1 . D i s s e m i n a ç ã o m i l i a r i n t e n s a , m aciça, de ovos com form ação de granulom as esquistossom óti- cos no fígado, intestino grosso e delgado, peritônio visceral, linfonodos d a cavidade abdom inal e hilos pulm onares, p ulm ões, p le u ra e p ân c reas e, com m enor freqüência, em o u tro s órgãos.
L e s õ e s p e l o s o v o s . A lesão fundam ental na esq uistossom ose, independentem ente d a form a aná- tom o-clínica d a d o en ça, é a reação gran u lo m ato sa in d u zid a pelos ovos. N a F A T são inúm eros os gra nulom as n a superfície e na intim idade dos órgãos, sob retu d o no fígado, pulm ões e sero sa dos intestino grosso e delgado. A p re sen tam -se sob a fo rm a de m inúsculos nódulos b ran c ace n to s, do tam an h o d a ca b eç a o u d a p o n ta de alfinete, aos m ilhares, m uitas vezes confluentes, conferindo u m a co r b ran c ace n ta à superfície ex tern a desses órgãos.
nem o m iracídio isolados p rovocam granulom as4 37 D o m esm o m odo, n ã o provocam reações sem elhantes os p rodutos deriv ad o s d as cercárias e dos verm es adultos. D o s antígenos solúveis do ovo (S E A ), que se difundem atrav és dos poros existentes n a casca, pelo m enos 6 a 12 são cap azes de induzir síntese de anticorpos p re c ip ita n te s1^. O s com ponentes solúveis são principalm ente p ro teín as e glicoproteínas59 m as contém , tam bém , lípides75. O pico de anticorpos de S . m a n s o n i oco rre q u an d o o granulom a atinge o seu tam an h o m áx im o 5 14. P elo m étodo d a im unodifusão foram reconhecidos três antígenos: M S A 1 , M S A 2 , M S A 3 (m ajor serologic antigens). P elley (1 9 7 7 ) adm ite que o M S A 1 , u m a glicoproteína de P M 1 0 0 .0 0 0 a 1 3 0 .0 0 0 , seja o ind u to r da rea ção granulo- m atosa. T o d av ia, d a d a a com plexidade dos consti tuintes antigênicos e n ão antigênicos do ovo e a cap acid ad e d o organism o de responder a estes co n s tituintes, é im provável que o granulom a seja um a resp o sta apenas a um determ in ad o antígeno.
O m aterial im unogênico liberado do ovo induz a m igração e ad e rên cia de células m ononucleares. A pós a aderência, as células m ononucleares sofrem tran s form ação b lástica e recru tam m ais linfócitos e m acró fagos. E ste s, por su a vez, secretam su bstâncias ativas que atraem o u tras células p a ra o foco (fibroblastos, im unoblastos, eosinófilos, neutrófilos, m acrófagos epitelióides, plasm ócitos). O m áxim o d a resposta celular in v i t r o é de 6 a 9 dias e i n v i v o de 8 a 16 dias. H á d iferenças na co m p o sição celu lar dos granulom as do fígado, cólon e íleo de cam undongo. O s do fígado contêm m aio r núm ero de linfócitos T e B, eosinófilos e m astócitos; os do íleo e do cólon principalm ente m acrófago, com m en o s células adicionais. A s dife ren ç as de ta m an h o dos granulom as em v ários setores do organism o sã o governadas p arcialm ente pelos linfócitos T .
A d issem in ação de ovos e a reação granulo- m ato sa em to m o deles no fígado e em outros órgãos n a F A T difere d a e n c o n trad a em o u tras form as de esquistossom ose p elas seguintes características: (a) C o n tem p o ran eid ad e dos granulom as, isto é, todos na m esm a fase reacional. E m punções biópsias seriadas do fígado os granulom as apresentam 4 características funda m entais: necró tico -ex su d ativ o , exsudativos, p ro d u tivos e em fase de cu ra p o r fibrose®4 . O s necrótico- ex su d ativ o s so b retu d o até o 7 0 -7 8 ? dia, às vezes até 110 d ia s63, são os m ais com uns; (b) ex ten são in- com um d a z o n a ce n tral de n ecro se, form ando os granulom as in u sitad am en te volum osos (granulom as hiperérgicos), n o tad am en te no fígado, intestino, pe- ritônio visceral, p ân c reas e pulm ões; (c) distribuição dos ovos e granulom as n o fígado irregular, situando-se ta n to n a intim idade dos lóbulos com o nos espaços portais.
2. É con stan te, na F A T , a e n t e r o c o l i t e u l c e r a -t i v a a g u d a s u p e r f i c i a l , p o r vezes levem ente hem or rágica, dissem in ad a ao longo de todo o intestino delgado e grosso. A s ú lceras em geral são m inúsculas, punctiform es, de 1 a l,5 m m de diâm etro, com bordas plan as e regulares. O u tras são m aiores, irregulares, lem brando escoriações. R aram en te são extensas, pro fundas, com p erfu ração e peritonite purulenta con s e c u tiv a ^ . E co n stan te a e n t e r o c o l i t e c a t a r r a l a g u d a , m ais intensa no delgado, c a racteriza d a por congestão, edem a e d esca m aç ão d o epitélio, acom panhado de infiltrado inflam atório, quase sem pre intenso, difuso ou focal, de granulócitos neutrófilos e eosinófilos, linfócitos e p lasm ócitos, em proporções variáveis, na lâm ina p ró p ria e n a subm ucosa, independentem ente d a lesão granulom atosa.
E sta s lesões, responsáveis pela rica sintom a tologia intestinal (d iarréia aq u o sa ou m ucosanguino- lenta, dor abdom inal, tenesm o, borborigm os, náuseas, vôm itos e, às vezes, en tero rrag ia copiosa), dificil m ente p oderiam ser atrib u íd as apenas à ação local dos ovos e dos granulom as. A luz dos conhecim entos atuais, não se pode excluir a aç ão de im unocom plexos, cuja co n cen tração é sem pre m ais a lta nas fases agudas do que nas crônicas d a doença. D e fato, o C i qBA atinge o p o n to m áxim o n a 10? sem ana após a infecção, é proporcional ao núm ero de ovos nas fezes, e reflete a atividade d a d o e n ç a 3 0 . O s ovos são capazes de liberar
fatores tóxicos e a toxidade pode ser co n tro lad a por m ecanism os efetores im unológicos, especialm ente hu- m o rais9 18 A liás, n o inicio d a oviposição elevam -se co n cen traçõ es d as im unoglobulinas Ig E , Ig G , IgM e IgA .
A en d o sco p ia n e sta fase m ostra m ucosa ede- m aciada, hiperêm ica, com pon tead o hem orrágico e úlceras superficiais. O o o gram a é pobre n a fase inicial e rico n o período de e s ta d o 15.
A té o m om ento n ão se sabe com o evoluem as lesões intestinais e quais as suas relações com as form as intestinais crônicas, com o a ulcerosa, poliposa e pseudotum oral. É possível, a ju lg ar pelos pacientes que superam esta fase, que p o ssa haver cu ra da inflam ação sem p ro v o car grandes tran sto rn o s fun cionais.
R e v is ã o . R a s o P , P e d r o s o E R P , N e v e s J . P a t o l o g i a d a f o r m a a g u d a , to x ê m ic a , d a e s q u i s t o s s o m o s e m a n s o n i . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 9 : 4 5 - 5 5 , J a n - M a r , 1 9 8 6
A s alteraçõ es dos h epatócitos, m esm o n as for m as m ais graves que evoluíram p a ra o óbito, secun dárias à inflam ação e a o estad o toxêm ico, em geral são pouco pronunciadas e n u n ca atingem a gravidade vista em o utras h ep a to p a tia s caracteriza d as p ela agressão direta ao hepatócito.
À m icroscopia ó p tic a se caracterizam , princi palm ente pela p erd a d a basofilia, d eg en eração hi- drópica ou vacuolar, células in p l a n t l i k e e, m ais raram ente, p or necrose p o r esfacelo e h ialin a de hepatócitos isolados. A m icroscopia eletrô n ica m os tra: (1 ) alargam ento dos espaços intercelulares por edem a; (2) alargam ento difuso do R E L e R E R , às vezes pronunciado; (3 ) tu m efação d a m atriz e p erda das cristas m itocondriais; (4) inclusões p aracristalin as nas m itocôndrias; (5 ) d escoplam ento e dim inuição dos ribossom as; (6) au m en to apreciável dos grânulos de glicogênio, que, ju n ta m e n te com a tu m efação das m itocôndrias e red u ção dos ribossom as, explica o aspecto claro do hep ató cito visto ao M O ; (7) raras e discretas alteraçõ es d a m em b ran a nuclear; (8) p ar tículas osm iofilicas. finam ente granulosas, unifor m es, isoladas e agrupadas, in terp retad as com o pig m ento férrico e corpos residuais, no cito p lasm a das células de K üpffer e hipertrofia e hip erp lasia dessas células; (9) luz dos sinusóides dilatad as em certas áreas e estreitadas em o u tras, sendo nas porções dilatadas freqüente o encontro de hem ácias, granu- lócitos neutrófilos, linfócitos e plasm ócitos.
P o rtan to , as alteraçõ es dos h epatócitos fora da região onde existe granulom a são discretas e ines- pecíficas e condizentes com a d iscreção d as alterações funcionais do fígado na F A T (dim inuição das pro teínas totais e d a album ina, m ais por p erd a intestinal, inversão d a relação album ina/globulina, alteração d iscreta d a floculação e tu rv ação do tim ol, aum ento das globulinas gam a e alfa 2, dim inuição dos fatores V e do com plexo V II-X d a coagulação). A icterícia ob servada em alguns casos não é d o tipo h ep ato celu lar e provavelm ente d eriv a d a h em orragia intestinal, com o em um caso onde h avia 1000 m l de sangue na luz do cólon e do reto.
4. A t e r c e i r a s e d e d e l e s õ e s i m p o r t a n t e s é r e p r e s e n t a d a p e l o p u l m ã o . A lesão fundam ental consiste, igualm ente, n a d issem in ação m iliar in ten sa de ovos e n a form ação de granulom as n a m esm a fase e com as m esm as características dos granulom as hepáticos. N ão há sede de predileção, m as ocorrem com m aior intensidade nas regiões subpleurais. P rev alecem nos pequenos ram os arteriais e em torno deles. A s lesões arteriais são de p eq u en a m o n ta e ca racterizam -se por p equenas áreas de necrose de parte do arco vascular, arterite e arteriolite d is c r e ta s ^ . R aram en te as lesões são m ais graves. A pneum onite p or verm e m orto não é com um . A lém d as lesões provocadas diretam ente pelos ovos, é freqüente a congestão, o edem a e a
broncopneum onite. N o cam undongo, n a fase aguda, pode oco rrer d ep o sição de im unocom plexos nos septos e pneum onite in tersticial27 34
A s lesões an atô m icas explicam o aparecim ento precoce de alteraçõ es radiológicas (esp essam en to hilar, especialm ente d o hilo esquerdo, ac en tu aç ão da estriaç ão pulm onar, to rtu o sid ad e e im precisão dos contornos v ascu lares, m icronódulos dissem inados, que podem sim u lar a tuberculose m iliar, p rese n ça de ro sário e, m ais raram en te, esp essam en to d a cisu ra hilar e áreas de m en o r tran sp arên cia). O u tras altera ções radiológicas p odem o co rrer principalm ente após tratam en to , com o a d a pneum onite por verm e m orto. O c o r p u l m o n a l e , relacio n ad o à prim o infecção m a ciça ou a superinfecções rep etid as, é r a r o 73.
5. O q u a d r o a n a t ô m i c o d a F A T1 com pleta com o encontro de ovos e granulom as, n a m esm a fase evolutiva e com as m esm as características descritas, em outros órgãos, com o pâncreas, linfonodos, testículos, m edula espinhal, etc. É co n stan te o “t u m o r i n f e c t u o s o a g u d o ” d o b a ç o , com co ngestão intensa, esp essam en to dos cordões de B illroth provocado pela h iperplasia dos h istiócitos e a infiltração difusa de eosinófilos. A s lesões dos dem ais órgãos são inespecíficas, não perm itindo o diagnóstico d a F A T 1.
E v o l u ç ã o d a F A T . O s casos até então regis trad o s na literatu ra m o stram que a F A T pode evoluir p a ra a: (1) cu ra esp o n tân ea; (2) cu ra p ó s-tratam en to ; (3 ) form a h epatesplênica; (4 ) c o r p u l m o n a l e; (5) o u tras form as crônicas; (6 ) óbito.
(1) A d u r a ç ã o d a F A T é b astan te variável e os lim ites entre ela e a fase crô n ica são im precisos. N a m aio ria dos casos n ão tratad o s especificam ente p ara a esquistossom ose n esta form a, a sintom atologia clínica p erm an eceu por 9 0 a 120 dias após a infecção. E ste pode ser co n sid erad o o período critico, pois, a p artir daí h á m elhora p rogressiva dos sintom as e sinais, com ap aren te cu ra d a doença. À s vezes os sintom as com eçam a d esap a re cer an tes de 90 dias; em outros casos persistem além dos 120 dias. P elas c a racte rísticas dos granulom as hep ático s n ão foi possível distingui-la d a form a crô n ica a p artir de 150 dias de evolução. T rê s p ac ie n tes reexam inados 13 anos após o episódio agudo não m o straram m ais vestígios d a d o e n ç a ^ . O q u ad ro an atô m ico d a form a cu rad a m o stra d issem in ação in ten sa de m ilhares de ovos e granulom as cicatrizad o s nas m esm as sedes e com idêntica d istribuição d a F A T 1.
{ 2 ) E v o l u ç ã o p a r a a c u r a p ó s - t r a t a m e n t o e s p e c í f i c o . C o m o a infecção, n a m aio ria dos casos, tende
(3) E v o l u ç ã o p a r a a f o r m a h e p a t e s p l ê n i c a . E m b o ra possível, p a re c e ser ra ra aju lg ar pelos relato s d a lite ra tu ra 16 45 48 51.
(4 ) E v o l u ç ã o p a r a o c o r p u l m o n a l e . S ão pou cos os caso s d escrito s n a lite ra tu ra 73. U m deles
surgiu em u m a cria n ç a de 10 anos, p o rtad o ra de sintom as d a F A T d e longa d u ração , com vários surtos de d ia rréia e de o u tro s sintom as que ced eram ap enas 20 m eses d epois d a infecção. O ou tro caso era de um a m enina de 7 anos, com vários co n tato s com águas desde os 4 anos de idade. A lém d as alteraçõ es freqüen tem ente en co n trad as nos R X dos pulm ões n a form a toxêm ica, h av ia d ila ta çã o precoce d a artéria pul m o n ar, retificação do arco m édia, aum ento d a área ca rd íac a e hiperfonese de P 2.
(5) E v o l u ç ã o p a r a o u t r a s f o r m a s c r ô n i c a s . N ã o há, ao que saibam os, registros na literatura. T o d av ia, n a n o ssa opinião, n ão se pode d e sc a rta r a possibilidade d a fo rm a pseu d o tu m o ral te r o seu de term inism o n a F A T .
(6) E v o l u ç ã o p a r a ó b i t o . A té o m om ento, dos casos observados em M in a s G e ra is foram autopsiados 12 (4 p o r B ogliolo e 8 p o r R aso). O s prim eiros foram tratad o s pelo antim ônio; os últim os receb eram , ape nas, tratam e n to paliativo.
(7) C o n s e q ü ê n c i a s e c o m p l i c a ç õ e s . A s m ais com uns são:
• A b d ô m e n a g u d o c l í n i c o , o bservado princi p alm en te n a p rim eira se m an a após a p o stura, ca rac terizad o p o r defesa abdom inal (abdôm en tenso e doloroso), aco m p a n h ad a de leucocitose e eosinofilia. O co rre em ap ro x im ad am en te 10% dos casos, prin cipalm ente em p acien tes n ão tratad o s especifica m ente.
• A b d ô m e n a g u d o c i r ú r g i c o . A lguns pacientes com abdôm en agudo clínico evoluíram p ara o quadro de abdôm en agudo cirúrgico de um a h o ra p ara o u tra (ab d ô m en em tá b u a, m ais doloroso, leucocitose, d es vio p a ra esq u erd a e q u ed a dos eosinófilos). A s cirur gias rea liza d as n ão rev elaram p erfuração. N ã o se sabe se houve p erfu ração com tam p o n am en to im ediato d a lesão.
• M a s s a a b d o m i n a l . É relativam ente freqüente (ce rc a de 2 5 % dos casos). L ocaliza-se p redom inan tem en te n a fossa ilíaca e p o r vezes sofre regressão esp o n tân ea alguns m eses depois.
• D i a r r é i a c r ô n i c a e d e s n u t r i ç ã o c r ô n i c a p r o n u n c i a d a . N ã o é rara, ap ó s d esap arecim en to dos sintom as toxêm icos.
• E n t e r o r r a g i a s e c h o q u e . N ã o é freqüente. • C o m p l i c a ç õ e s n e u r o l ó g i c a s . E stã o rela tad a s várias form as de m an ifestaçõ es neurológicas, algum as delas ligadas à dep o sição de ovos no sistem a nervoso no decurso d a F A T . E n tre elas d estacam -se a m ielite tran sv e rsa com parap leg ia, p olirradiculite e síndrom e sem elhante a G u illa in -B a rré4 ^.
P A T O G E N IA D A F A T
P o u co se sabe a respeito d a etiologia da form a aguda toxêm ica. A ric a sintom atologia clínica obser vad a d u as a três sem an as após a infecção (febre,
u rticária, h ep atesplenom egalia, dor abdom inal,
náu sea, d ia rréia e eosinofilia, entre outros even tos), p o rtan to an tes d a oviposição, indica c lara m ente n ão ser o ovo o responsável pelas m anifestações clínicas. P elo co n trário coincide com a fase de m a tu raç ão dos esquistossôm ulos e da m igração pelo pulm ão e fígado. C o m o n a febre de K atay am a, os sintom as são co m paráveis aos observados n a doença d o soro ou d o en ça p or im unocom plexos. Von Pir- q u et e S chick (in K ohler, 1978) ao decreverem a d o en ça do soro no hom em , em 1905, foram os prim eiros a atrib u ir p apel patogênico dos com plexos antígeno-anticorpo ou im unocom plexos (IC ). A dm i tiram que a in teg ração de antigenos protéicos es tran h o s (exógenos), no ca so soro eqüino anti-rábico, com anticorpos específicos seria a responsável pelas m anifestações d a d o en ça do soro-exantem a, febre, linfadenopatia, envolvim ento articular, glom erulone- frite, neurite, pneum onite. Sintom atologia m uito se m elhante foi o b tid a em coelhos injetados por via en d o v en o sa com m aio res quantidades de soro (al- b um ina bovina, 2 5 0 m g/kg de peso). D ixon et al (1 9 5 8 ) o b serv aram n a fase 3, de elim inação im uno-
lógica, ou seja, entre o 8? e 12 ? dias, coincidindo com o
R e v is ã o . R a s o P , P e d r o s o E R P , N e v e s J . P a t o l o g i a d a f o r m a a g u d a , t o x ê m ic a , d a e s q u i s t o s s o m o s e m a n s o n i . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 9 : 45-55, J a n - M a r , 1 9 8 6
cercárias. E ste s anticorpos estão m uito m ais elevados n a F A T d o que nos indivíduos com as form as crôni ca s50 e atingem níveis m ais elevados no início d a p o stu ra dos ovos. D e n tre as im unoglobulinas a IgE parece ter um p apel prep o n d eran te. A Ig E específica se en co n tra au m en ta d a no soro de p acientes com doen ça do soro ag u d a12 e em infecções p a ra sitá ria s5^. O s IC solúveis só cau sam dano tex tu ral se existe concom itantem ente aum ento d a perm eabilidade v as c u la r1 3 e este é d esen cad ead o , no coelho, p ela Ig E 1. B asófilos hum anos sensibilizados com anticorpos IgE e expostos ao antígeno liberam um fator de ativação p laq u etária (F A P ), histam ina, fator quim iotático p ara eosinófilo (F Q E -A ), su b stân cia de reação lenta (S R L -A ), calicreina e outros. O s m edidadores libera dos sobretudo a h istam in a e a calicreina, aum entam a perm eabilidade v ascu lar, im portante fator p a ra a deposição de IC nos te cid o s32. P o r ou tro lado, os IC circulantes contendo u m a m olécula de IgM ou d uas de Ig G , adjacentes, interagem com o com ponente C l , iniciando a seqüência clássica da ativação do com plem ento. O C 3 é essencial n a lib eração dos m edia dores quím icos d a inflam ação. O s fragm entos C 3 e C 5 a (anafilatoxinas) liberam m ediadores vasoativos dos m astócitos, au m en tan d o a perm eabilidade v as cular: eles e o com plexo C 5 6 7 têm função quim io-
tá tic a p ara neutrófilos. A lém dos m onócitos, os neutrófilos, eosinófilos e linfócitos B p ossuem re ceptores p ara C 3 b que interagem com os com plexos A g, A c-C 3b. E sta ligação, den o m in ad a im unoade- rência é um dos m ecanism os de ca p ta çã o e posterior degradação d o IC pelos fagócitos. A lém d a agressão direta ca u sa d a pelos com ponentes C 6 7 8 9 a ex- sudação local de neutrófilos e eosinófilos p articip a d a reação textural. O s com plexos A g-A c-C 3b, bem com o com ponentes, d o pró p rio m acrófago exercendo a fagocitose podem , p o r exem plo, p ro v o car lesões necróticas e fibrinosas em arteríolas e vênulas, nos capilares glom erulares, etc. A eosinofilia periférica e textural com um n as infecções p ara sitá ria s atinge, n esta fase, núm eros elevados, em p arte tam bém em conseqüência do e stad o de hipersensibilidade com IgE circulante elevado. S eu papel já foi analisado. N a fase pré-postural estão p resen tes as condições n ecessárias p a ra o aparecim ento de lesões p or IC : elab o ração co n tín u a de antígenos p ara sitá rio s potentes, p rodução concom itante de anticorpos pelo hospedeiro e libe ração acelerada, em c a ráte r explosivo, q u ando se institui tratam en to s esq u isto sso m icid as27. C om o na d o en ça do soro, a ju lg a r p ela sintom atologia clínica, h á um m om ento em que ce ssa ou dim inui a form ação de IC , com elim inação d o antígeno d esen cad ean te pro vindo dos esquistossôm ulos. P arec e que o verm e m aduro tem p o u ca p articip a çã o no processo. D e fato, a experiência m o stra que a F A T após esta fase de explosão (2? ou 3? sem ana), p assa p or um período de
latência, com m elhora do q u ad ro clínico. P o r volta do 35.° ao 40.° dia, apro x im ad am en te, coincidindo com a po stu ra dos ovos, recru d essem os sintom as clínicos. N ã o h á dúvida de que n esta fase, surge u m a nova e im portante fonte antigênica, re p rese n tad a não m ais p elos antígenos dos esquistossôm ulos, m as dos mi lhares de ovos que ca rre ad o s pela circu lação se in stalam em grande núm ero de órgãos e tecidos do organism o (intestino, fígado, peritônio, pulm ão, pân creas, etc.). A p artir deste m om ento é possível com p ará -la com a doen ça do soro crô n ica d eterm in ad a p ela elim inação rep etid a de antígenos em q u antidades superiores aos níveis de anticorpos circulantes, de m odo a form ar com plexos solúveis com ex cesso de antígenos. A liás, no início d a oviposição elevam -se as co n cen traçõ es de im unoglobulinas especialm ente IgE , Ig G e Ig M 31 e às vezes IgA . A su p o sição de circulação prévia de IC é c o rro b o ra d a pelo encontro, na fase crônica d a d o en ça, de depósitos granulosos nos glom érulos co n ten d o Ig G , IgM , C 3 , o en co n tro de antígenos esquistossom óticos circulantes e a p resen ça de anticorpos c o n tra alguns desses antígenos. O s IC en co n trad o s n a esq uistossom ose são de peso m ole cu lar variável (de m ilhares a m ilhões de daltons) e p o ssuem determ in an tes antigênicos m últiplos. C e rc a de 5 % do aum ento to tal d a fração globulínica sérica se devem a anticorpos d o S . m a n s o n i . C rem o s, portanto, que n a eclosão d a F A T a p ro dução de anticorpo p arece ser um fator crucial, pois som ente indivíduos com resp o sta h ip erativ a estão sujeitos a te r suas m anifestações. A p artir do m om ento d a dep o sição de ovos nos tecidos surge a reação m ed iad a pelas células, com a finalidade de circu n screv er a reação infla- m atória.
R E F E R Ê N C IA S B IB L IO G R Á F IC A S
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