En 1994, une synthèse simplifiée des dihalogénures de ruthénium Ru(P*P)X2 a été mise au point au laboratoire.308 Celle-ci est réalisée en une seule étape à partir du complexe Ru(cod)(η3-méthylallyl)2 dans des conditions douces. Les complexes sont préparés in situ à température ambiante en présence de deux équivalents d'hydracide et de la diphosphine chirale dans l’acétone (Schéma 187). Dans ces conditions, les complexes Ru(P*P)X2 sont rapidement obtenus et utilisés directement en hydrogénation asymétrique. Comme précédemment, cette méthode générale peut s'appliquer à une large variété de diphosphines chirales et a été utilisée par de nombreux autres groupes.309
Plus récemment, deux autres procédures simplifiées de préparation des catalyseurs chiraux ruthénium-diphosphine ont également été mises au point au laboratoire, à partir de précurseurs commerciaux tels que [RuCl2(cod)]n310 ou RuCl3.311
B. Applications des catalyseurs in situ Ru(P*P)X2 en hydrogénation asymétrique
insaturés comme les dérivés des acides tiglique et itaconique,306 mais également les alcools allyliques288bou les dérivés d'acides vinylphosphoniques.312
Le mode de synthèse particulièrement simple des catalyseurs Ru(P*P)Br2 a permis à la société PPG-SIPSY de les utiliser pour la synthèse industrielle d'un intermédiaire-clé du Candoxatril® (Pfizer, traitement de l’hypertension) qui est obtenu par hydrogénation énantiosélective (ee > 99%) d’un ester α,β-insaturé représenté sur le Schéma 189.313 Cette réaction a été conduite sur 14 lots de 230 kg de substrat avec un taux catalytique non optimisé de 0.1% pour chaque lot. Ce procédé pilote a nécessité la synthèse de près de 3 kg du précurseur Ru(cod)(η3-méthylallyl)2 par la société Arran Chemical (Irlande) selon la procédure mise au point dans notre laboratoire.307
t-BuO2C O
CO2Na MeO
t-BuO2C O
CO2Na MeO
MeO O
O H
N
O CO2H Candoxatril® (Pfizer, 1990) 231 kg
500 L eau + 600 L THF
[Ru]
S/C = 1000 H2 (4 bar), 53°C, 100 min
70%
ee = 99.7%
recristallisation 84%
ee = 99.4%
[Ru] = Ru(cod)(η3-2-methylallyl)2 (217 g) (R)-MeO-BIPHEP (397 g) HBr (120 mL sol. aq. 62%) 3 L MeOH, 30 minutes, 20°C
(pureté chimique : 96.5%)
(pureté chimique : 99.6%)
Schéma 189
9 Hydrogénation asymétrique de cétones
Les dihalogénures de ruthénium Ru(P*P)Br2 se sont également avérés particulièrement actifs pour l'hydrogénation asymétrique de nombreuses cétones fonctionnalisées comme les α- et β-cétoesters,288b,306 les β-cétophosphonates,314 les phénylthiocétones,315 les β-cétosulfones,316 les β-cétosulfoxydes,317et les dicétones 1,3.318 Quelques exemples de cétones fonctionnalisées hydrogénées avec succès en utilisant ce type de catalyseurs sont détaillés dans le Tableau 10.
312 a) Henry, J.C.; Lavergne, D.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3473. b) Goulioukina, N. S.; Dolgina, T. M.; Beletskaya, I. P.; Henry, J.-C.; Lavergne, D.; Ratovelomanana-Vidal, V.;
Genêt J.-P. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 319.
313 Bulliard, M.; Laboue, B.; Lastennet, J.; Roussiasse, S. Org. Process. Res. Dev. 2001, 5, 438.
314 Gautier, I.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Savignac, P.; Genêt, J.-P. Tetrahedron Lett. 1996, 43, 7721.
315 Tranchier, J.-P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.; Tong, S.; Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2951.
316 a) Bertus, B.; Phansavath, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.; Touati, A. R.; Homri, T.; Ben Hassine, B. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3175. b) Bertus, B.; Phansavath, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.;
Touati, A. R.; Homri, T.; Ben Hassine, B. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1369.
317 Duprat de Paule, S.; Piombo, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Greck, C.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 8, 1535.
318 Blanc, D.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Marinetti, A.; Genêt, J.-P. Synlett 1999, 4, 480.
entrée substrat catalyseur (in situ) produit ee ref.
1 O
SPh RuBr2((R)-MeO-BIPHEP) OH
SPh 98% 315
2 O O RuBr2((R)-MeO-BIPHEP) OH OH >99%
(ed > 99%) 318
3
O O
OMe NHAc
RuBr2((R)-BINAP)
OH O OMe NHAc
98%
(ed = 98%) 319
4
O O
OEt NH3+Cl-
RuBr2((S)-SYNPHOS)
OH O OEt NH3+Cl-
97%
(ed = 99%) 320
5
O
O
OMe RuBr2((S)-MeO-BIPHEP)
OH
O
OMe 86% 306
6
O P O
OEt
C5H11 OEt RuBr2((S)-BINAP)
OH P O
OEt
C5H11 OEt 98% 314
Tableau 10
Ces quelques exemples montrent que la configuration absolue de la diphosphine contrôle directement, et de façon prédictible, la stéréochimie de l’alcool obtenu : une diphosphine (R) conduit majoritairement à l’alcool de configuration (R) (entrées 1 à 3), alors qu’une diphosphine (S) permet d’obtenir l’alcool de configuration opposée (entrées 4 à 6).
Une règle générale a été établie pour toutes les diphosphines chirales par atropoisomérie (Schéma 190). Cette règle permet de prévoir le sens de l’énantiosélectivité lors de l'hydrogénation de cétones fonctionnalisées en fonction de la configuration du ligand.4a
R
O Y
ligand de n configuration (R) R
Y
n R
Y n
OH OH
R
O Y
n RuL*
n = 0, 1, 2 Y = hétéroatome
[Ru] , H2 [Ru] , H2
ligand de configuration (S)
Schéma 190
319 Noyori, R.; Ikeda, T.; Ohkuma, T.; Widhalm, M.; Kitamura, M.; Takaya, H.; Akutagawa, S.; Sayo, N.; Saito, T.; Taketomi, T.; Kumobayashi, H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134.
320 a) Mordant, C.; Dünkelmann, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Chem. Commun. 2004, 1296. b) Mordant, C.; Dünkelmann, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3017.
L'hydrogénation de β-cétoesters a également pu être réalisée à pression atmosphérique avec de bonnes conversions et de bonnes sélectivités en utilisant les complexes Ru(P*P)Br2.321
D’autre part, ces catalyseurs ont été testés avec succès pour le dédoublement cinétique dynamique de β-cétoesters α-substitués,320,322 ce qui a permis la synthèse de nombreux intermédiaires de composés d'intérêt biologique.323,324 Deux exemples sont indiqués dans le Tableau 10 (entrées 3 et 4) : selon la nature du groupement protecteur de l’amine en position α, une excellente diastéréosélectivité syn (groupement –NHAc, entrée 3) ou anti (groupement –NH3Cl, entrée 4) peut être obtenue (ed > 98%).
C. Cycle catalytique325
Le cycle catalytique de l'hydrogénation asymétrique d'oléfines fonctionnalisées catalysée par des complexes du type Ru(P*P)(OAc)2 a été bien étudié, notamment grâce aux études cinétiques d'Halpern,326 à l'utilisation de MeOD et D2 par Noyori327 et aux études par diffraction de rayons X de Bergens.328
En revanche, dans le cas de l'hydrogénation asymétrique de cétones fonctionnalisées comme les β-cétoesters, les intermédiaires et mécanismes précis intervenant dans le cycle catalytique n'ont été identifiés que très récemment. Une proposition de cycle catalytique effectuée par Noyori pour l'hydrogénation asymétrique de β-cétoesters catalysée par des complexes chiraux du ruthénium Ru(P*P)X2 est représentée sur le Schéma 191.4a,289
Par analogie avec l’hydrogénation des oléfines, ce cycle fait intervenir un intermédiaire monohydrure de ruthénium(II) A327,329 obtenu à partir du dihalogénure de ruthénium Ru(P*P)X2 par coupure hétérolytique d’une molécule de dihydrogène. La cétone β- fonctionnalisée entre alors dans la sphère de coordination du métal par l’intermédiaire du groupement carbonyle et de la fonction ester adjacente pour donner l’intermédiaire RuHX(P*P)(substrat) B.328c La chélation du substrat sur le ruthénium peut se faire de deux façons différentes (face Re ou face Si de la cétone). Le complexe B est donc présent sous la forme de deux diastéréomères B1 et B2 (Schéma 191).
321 Genêt, J.-P.; Pinel, C.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Cano De Andrade, M.-C.; Pfister, X.; Guerreiro, P.;
Lenoir, J.- Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4801.
322 Ratovelomanana-Vidal,V.; Genêt, J.-P. Can. J. Chem. 2000, 78, 846.
323 a) Girard, A.; Greck, C.; Ferroud, D.; Genêt, J.-P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7967. b) Coulon, E.; Cano De Andrade, M.C.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6467. c) Phansavath, P.;
Ratovelomanana-Vidal, V.; Duprat de Paule, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3903. d) Labeeuw, O.;
Blanc, D.; Phansavath, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2352.
324 a) Lavergne, D.; Mordant, C.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Org. Lett. 2001, 12, 1909. b) Mordant, C.; Reymond, S.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P. Tetrahedron 2004, 60, 9715.
325 Revue sur le mécanisme des réactions d’hydrogénation catalysées par le ruthénium : Clapham, S.E.;
Hadzovic, A.; Morris, R.H. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2201.
326 a) Ashby, M. T.; Halpern, J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589. b) Ashby, M. T.; Halpern, J.; Khan, M. A.
Organometallics 1991, 10, 2011.
327 a) Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7189. b) Kitamura, M.; Tsukamoto, M.;
Bessho, Y.; Yoshimura, M.; Kobs, U.; Widhalm, M.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6649.
328 a) Wiles, J.A.; Bergens, S.H. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2940. b) Wiles, J. A.; Bergens, S. H.
Organometallics 1998, 17, 2228. c) Wiles, J. A.; Bergens, S. H. Organometallics 1999, 18, 3709.
329 Wiles, J.A.; Lee, C.E.; McDonald, R.; Bergens, S.H. Organometallics 1996, 15, 3782.
R
O O
OMe
[(P*P)RuX2]
H2 HX
PRu P
X S
* S H
PRu P
X
* H
OO OMe R
PRu P
X
* S
OO OMe H R
R OH O
OMe PRu
P X
S
* S S R
OH O OMe
H2
H2 S
2 S S insertion du ß-cétoester
coupure hétérolytique
transfert d'hydrure ETAPE STEREO-DETERMINANTE
protonolyse hydrogénolyse
coupure hétérolytique
A
B1: chélation face Re
C
D
S = solvant R = aryle, alkyle X = Cl, Br
ETAPE CINETIQUEMENT
DETERMINANTE
B2: chélation face Si
Schéma 191
La liaison carbonyle s'insère alors dans la liaison Ru-H via un état de transition cyclique à 4 chaînons pour donner l'intermédiaire alkoxy-ruthénium C. Cette étape est stéréodéterminante, elle permet de comprendre la discrimination énantiofaciale exercée par le catalyseur chiral sur le substrat. L’intermédiaire favorisé énergétiquement est celui pour lequel les intéractions stériques ligand / substrat sont minimisées.
Le β-hydroxyester obtenu est libéré dans le milieu, soit par hydrogénolyse du complexe alkoxy-ruthénium C, soit par protonolyse de C en présence d’un alcool, solvant couramment employé dans cette réaction.327,328b Cette étape de libération du substrat est admise comme étant cinétiquement déterminante par analogie avec le mécanisme d’hydrogénation des oléfines.327b
En 2001, l’équipe de Noyori a proposé un mécanisme légèrement modifié dans lequel le transfert de l'hydrure (B->C) s'accompagne d'une protonation pour former un intermédiaire alkoxy-ruthénium protoné C’.289 Les auteurs émettent l’hypothèse que cette protonation permet de faciliter le passage d’un mode de chélation σ à un mode de chélation π de la cétone, nécessaire à son insertion dans la liaison Ru-H (Schéma 192).330 Par ailleurs, de nombreux groupes ont montré que, d’un point de vue expérimental, l’ajout d’un additif acide (type HX) permettait d’accélérer les cinétiques de réaction.331
330 Noyori, R.; Kitamura, M.; Ohkuma, T. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004, 101, 5356.
331 a) Taber, D.F.; Silverberg, L.J. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4227. b) King, S.A.; Thompson, A.S.; King, A.O.;
Verhoeven, T.R. J. Org. Chem. 1992, 57, 6689. c) Kitamura, M.; Yoshimura, M.; Kanda, N.; Noyori, R.
Tetrahedron 1999, 55, 8769. d) Wolfson, A.; Vankelecom, I.F.J.; Geresh, S.; Jacobs, P.A. J. Mol. Catal. A:
Chem. 2004, 217, 21.
C'
PRu P
X
* H
OH O OMe
R PRu
P X
* H O
OMe O
R
mode de chélation σ mode de chélation π
B
PRu P
X
* O
OMe O
R H H+
Schéma 192
Très récemment, Bergens a étudié plus en détail le mécanisme de cette réaction et a pu identifier, pour la première fois, des espèces catalytiques alkoxy-ruthénium de type C (Schéma 193).332
[Ru((R)-BINAP)(MeCN)(1-3;5,6-η-C8H11)](BF4) H2
C8H16
O RO OR
O
HO H O
RO OR O
H OH
Ru H P
* P
" + "
(S) (R)
H2 H2
Ru O
P P *
+
N C Me O O RO RO
H
Ru O
P P *
+
N C Me O O RO
RO Cycle H
Minoritaire Alcool (S)
Cycle Majoritaire
Alcool (R)
O RO OR
O
O R = Me, i-Pr, t-Bu
A
C1 C2
rapide rapide
lent lent
Schéma 193
Cette équipe a étudié l’hydrogénation asymétrique d’un diester 1,4 comportant une fonction cétone prochirale en position 2 à l’aide d’un catalyseur de ruthénium cationique A [Ru((R)-BINAP)(H)(MeCN)n(solv)3-n]BF4. Les expériences de RMN effectuées donnent de précieuses informations sur le cycle catalytique d'hydrogénation asymétrique des α- et β- cétoesters et confirment un certain nombre des hypothèses précédentes du Schéma 191 :
9 L'étape d'insertion du groupement carbonyle prochiral dans la liaison Ru-H est l’étape rapide du cycle (A->C). Les auteurs ont montré, en utilisant des quantités
332 Daley, C. J. A.; Bergens, S. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3680.
stoechiométriques d’hydrure de ruthénium A et de substrat, que cette réaction A->C avait lieu quantitativement même à très basse température (-30°C). D’autre part, elle est faiblement réversible (10 à 20%). Cet équilibre conduit à deux complexes alkoxy-ruthénium diastéréomères C1 et C2 isolables (Schéma 193).
9 L'étape de libération du produit de la réaction par hydrogénolyse (C -> A) est lente et irréversible. Elle ne se produit à des vitesses significatives que dans les conditions réelles de la réaction d’hydrogénation (50 bar, 50°C). Il s’agit donc bien de l’étape cinétiquement déterminante du cycle catalytique.
9 Le rapport des deux produits d'hydrogénation énantiomères est semblable au rapport des complexes alkoxy-ruthénium diastéréomères C1 et C2, ce dernier étant contrôlé par les répulsions stériques entre le ligand chiral et le substrat (contrôle thermodynamique).
II. Influence des propriétés stériques et électroniques des diphosphines atropoisomères en hydrogénation asymétrique
Ces rappels bibliographiques nous ont permis de mieux comprendre le rôle décisif joué par les diphosphines chirales par atropoisomérie dans le contrôle de la sélectivité du processus catalytique, notamment en hydrogénation asymétrique. Les paramètres structuraux du ligand, au niveau stérique et électronique, déterminent l’activité et la sélectivité des catalyseurs correspondants.
Pour les diphosphines chirales par atropoisomérie, ces paramètres stériques et électroniques sont influencés par deux facteurs principaux :
9 La nature du squelette biaryle (binaphtyle, biphényle ou bihétéroaromatique) et de ses substituants (taille, propriétés électroniques),
9 La nature des groupements portés par le phosphore (taille, propriétés électroniques) Dans le cadre de notre étude comparative des ligands SYNPHOS et DIFLUORPHOS avec d’autres diphosphines à motif biphényle ou binaphtyle (BINAP, MeO-BIPHEP, SEGPHOS), nous avons voulu établir précisément les profils stériques et électroniques de ces deux nouvelles diphosphines, afin de mieux comprendre leur comportement en catalyse.
A. Profil stérique des diphosphines chirales par atropoisomérie