Les diphosphines chirales par atropoisomérie comportant un squelette biphényle oxygéné permettent d’obtenir, dans de nombreuses réactions, des sélectivités supérieures à celles obtenues avec le BINAP ou les ligands biphényliques de la famille du BIPHEMP.
Depuis le développement du ligand MeO-BIPHEP par la société Hoffmann-La Roche,100 d’autres diphosphines atropoisomères comportant des groupements oxygénés sur le squelette biphényle ont été synthétisées.
MeO MeO
PPh2 PPh2
(R)-MeO-BIPHEP (R)-SEGPHOS
PPh2 PPh2
(R)-CnTunaPhos O O O O PPh2 PPh2 O
O CH2 n
Schéma 106
En particulier, les diphosphines Cn-TunaPhos112 et SEGPHOS111 (Schéma 106) ont montré des activités comparables au ligand BINAP et des excès énantiomériques souvent supérieurs en catalyse asymétrique. Les résultats du Schéma 107 illustrent cette supériorité des ligands MeO-BIPHEP et SEGPHOS par rapport au BINAP dans l’hydrogénation asymétrique du 2-oxopropanol catalysée par des complexes de ruthénium(II).
O OH
H2 (30 bar) RuII / P*P (S/C = 2000)
MeOH, 65°C
OH OH
(R)-BINAP (R)-BIPHEMP (R)-MeO-BIPHEP (R)-SEGPHOS
ee = 89.0%
ee = 92.5%
ee = 96.0%
ee = 98.5%
P*P =
Schéma 107
Compte tenu des performances remarquables du SEGPHOS en catalyse asymétrique, notre laboratoire s’est intéressé à deux nouvelles diphosphines chirales par atropoisomérie comportant un squelette biphényle tétra-oxygéné. Le SYNPHOS®, basé sur un squelette bi(benzodioxane), et le DIFLUORPHOS®, basé sur un squelette bi(difluorobenzodioxole), ont été synthétisés dans notre laboratoire en 2001 (Schéma 12). La structure de ces deux ligands n’étant pas protégée par le brevet du SEGPHOS,224 la société SYNKEM et notre laboratoire ont donc breveté la synthèse des diphosphines SYNPHOS® et DIFLUORPHOS®, ainsi que les complexes organométalliques qui leur sont associés et leur utilisation en catalyse asymétrique.225
224 Saito, T.; Sayo, N.; Xiaoyaong, Z.; Yokozawa, T. Eur. Pat. Appl. EP0850945, Takasago International Corp.
(1998).
225 Duprat de Paule, S.; Champion, N.; Vidal, V.; Genêt, J.P.; Dellis, P. Brevet Français FR2830254, Synkem (2003), demande déposée le 28/09/01 (PCT/FR02/03146).
O O O O
PPh2 PPh2
(R)-SYNPHOS®
PPh2 PPh2 O
O O O F
F F
F
(R)-DIFLUORPHOS®
Schéma 108
La synthèse du ligand SYNPHOS® suit le schéma classique de préparation des diphosphines à squelette biphényle. Les étapes clés sont le couplage aryle-aryle du motif benzodioxane et le dédoublement du motif biaryle ainsi formé.226
Comme indiqué sur le Schéma 109, cette synthèse débute par la bromation régiosélective de la 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine par action du N-bromosuccinimide pour donner le dérivé bromé 1 avec un rendement quantitatif. La phosphorylation de 1 est alors réalisée par une séquence de trois étapes : lithiation, addition de chlorodiphénylphosphine et oxydation pour donner l’oxyde de phosphine 2 avec un excellent rendement de 90% sur ces trois étapes. Ensuite, une réaction d’ortho-lithiation, immédiatement suivie d’un couplage oxydant en présence de fer(III) ont permis d’obtenir le bis(oxyde de phosphine) racémique (+/-)-3 avec un rendement de 50%. Le mélange racémique est alors dédoublé par action des acides (+)- et (-)- dibenzoyltartrique (DBTA) pour donner respectivement (+)-(R)-3 et (-)-(S)- 3 avec un rendement de 70%. Enfin, chaque énantiomère de l’oxyde de phosphine est réduit par le trichlorosilane dans le xylène à 140°C en présence de tributylamine avec un rendement de 90% pour donner les diphosphines (R) et (S)-SYNPHOS® énantiomériquement pures (ee >
99% mesurés par HPLC).
DMF, T.A., 2 j
1) n-BuLi, -70°C 2) ClPPh2, -70 °C 3) H2O2, MeOH, T.A.
90 %
1) t-BuLi, -100°C -> -70°C 2) FeCl3, -70°C -> T.A.
50 % O
O PPh2
O O
O Br
O O
N O
O Br
100%
O
O P(O)Ph2
O
O P(O)Ph2
(+/-)-3
O
O P(O)Ph2
O
O P(O)Ph2
O
O P(O)Ph2
O
O P(O)Ph2
(R)-(+)
(S)-(-)
O
O PPh2
O
O PPh2
O
O PPh2
O
O PPh2
(R)-(+)-SYNPHOS®
(S)-(-)-SYNPHOS® (+)-DBTA
CHCl3/AcOEt
(-)-DBTA CHCl3/AcOEt
HSiCl3, Bu3N, xylène, 140°C
90%
70%
HSiCl3, Bu3N, xylène, 140°C
90%
(ee> 99%) (ee > 99%)
3
Schéma 109
226 Duprat de Paule, S.; Jeulin, S.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.P.; Champion, N.; Dellis, P. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823.
1 2
Ainsi, les deux énantiomères du SYNPHOS® ont été obtenus en cinq étapes avec un rendement global de 29% à l’échelle de plusieurs grammes. Après le dépôt du brevet décrivant cette synthèse par notre laboratoire,225 cette diphosphine a également été synthétisée indépendamment par l’équipe de Chan sous le nom de BisbenzodioxanPhos.227
La société SYNKEM a réalisé en 2003 le développement de cette synthèse à l’échelle de plusieurs kilogrammes.228 L’étape de couplage oxydant a été remplacée par un couplage de type Ullmann, afin de s’affranchir de l’utilisation du tert-butyllithium, particulièrement inflammable et difficile à manipuler en grande quantité. Cette méthode nécessite la synthèse du dérivé iodé 4 qui est obtenu à partir de l’oxyde de phosphine 2 par une séquence ortholithiation / iodation réalisée à -78°C en présence de diisopropylamidure de lithium (LDA) dans des réacteurs de 800 litres avec un rendement de 85%. La synthèse du biaryle est alors effectuée par homocouplage du dérivé iodé 4 en présence d’une quantité stoechiométrique de poudre de cuivre comme oxydant à 110°C (Schéma 110). Les étapes de dédoublement et de réduction sont réalisées comme précédemment.
O
O P(O)Ph2
1) LDA, THF, -78°C 2) I2, THF, -10°C
85%
O
O P(O)Ph2
I
P(O)Ph2 P(O)Ph2 O
O O O Cu, DMF, 110°C
80%
Schéma 110
Comme le SYNPHOS®, le ligand DIFLUORPHOS® appartient à la famille des diphosphines atropoisomères comportant un squelette biphényle substitués en 5, 5’, 6 et 6’ par des atomes d’oxygène. Sa structure est proche du SEGPHOS, mais comporte un motif bi(difluorobenzodioxole) original, qui modifie de façon radicale ses propriétés électroniques, comme nous le verrons dans la partie C de ce manuscrit.
Sa synthèse suit un schéma comparable à celle du SYNPHOS®.225 La phosphorylation du 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole commercial 5 est réalisée par formation de l’organomagnésien correspondant suivi de l’addition du chlorure de diphénylphosphinoyle pour former l’oxyde de phosphine 6. Le squelette biaryle est synthétisé comme précédemment par un couplage de Ullmann via le dérivé iodé 7 pour donner le bis(oxyde de phosphine) (rac)-8, qui est ensuite dédoublé par action de l’acide dibenzoyltartrique ou par HPLC préparative chirale. L’étape de réduction des deux énantiomères du (R)- et (S)- DIFLUORPHOS® est réalisée comme pour le SYNPHOS® en présence de trichlorosilane et de tributylamine dans le xylène au reflux. Le rendement global de cette synthèse du DIFLUORPHOS® énantiopur est de 33% sur cinq étapes (Schéma 111). Elle a également été réalisée par la société SYNKEM à l’échelle de plusieurs dizaines de grammes.
227 Pai, C.C.; Li, Y.M.; Zhou, Z.Y.; Chan, A.S.C. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2789.
228 Duprat de Paule, S.; Jeulin, S.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.P.; Champion, N.; Deschaux, G.; Dellis, P. Org. Process. Res. Dev. 2003, 7, 399.
2 4 (+/-)-3
O
O Br P(O)Ph2
O
O PPh2
I O O
66% 88%
Mg, THF ClP(O)Ph2
1) LDA, -78°C, THF 2) I2, -78°C -> T.A.
O F
F
F F
F F
P(O)Ph2 P(O)Ph2 O
O O 69% O
Cu, DMF 120°C
PPh2 PPh2 O
O O O F
F F
F
(R)-DIFLUORPHOS® 1) dédoublement
(HPLC préparative)
2) reduction 81%
F F F F
Schéma 111
5 6 7
8
Dans ce contexte, notre travail s’est axé autour de deux objectifs principaux :
9 Premier objectif : mettre au point une voie de synthèse d’analogues de la diphosphine SYNPHOS® comportant des groupements aryle variés sur les atomes de phosphore, afin de disposer d’une large famille de ligands comportant un squelette bi(benzodioxane) commun et des groupements diarylphosphine différents d’un point de vue stérique et électronique (Schéma 112). Le but de ce travail étant de développer une approche flexible permettant un accès rapide à ces analogues.
O O O O
PPh2 PPh2
O O O O
PAr2 PAr2
(R)-SYNPHOS
Ar =
CH3
analogues
CF3
Schéma 112
9 Deuxième objectif : valoriser le squelette bi(tétrafluorobenzodioxole), qui n’a pas encore été utilisé dans la synthèse de ligands phosphorés chiraux, en mettant au point une synthèse de biphénols énantiopurs représentés sur le Schéma 113. Comme nous l’avons vu dans les rappels bibliographiques, ces biphénols énantiopurs peuvent servir d’intermédiaires pour la synthèse d’un grand nombre de mono- et diphosphines chirales par atropoisomérie. D’autre part, l’introduction de groupements fluorés sur le squelette bi(benzodioxane) et la fonctionnalisation du biaryle en positions 3,3’ doit conduire à des modifications stériques et électroniques importantes du squelette biaryle et permettre éventuellement d’améliorer les sélectivités pour certaines réactions catalytiques.
OH OH O
O O O FF
F F F F FF
Br
Br OH
OH O
O O O FF
F F F F FF
Schéma 113