Afin de valoriser le squelette bi(tétrafluorobenzodioxane), qui à ce jour, n’a jamais été utilisé pour la synthèse de ligands phosphorés chiraux, nous avons envisagé de synthétiser deux nouveaux biphénols énantiopurs 20 et 21 basés sur ce motif atropoisomère (Schéma 139).
OH OH O
O O O FF
F F F F FF
Br
Br OH
OH O
O O O FF
F F F F FF
Schéma 139
La présence des atomes de brome en positions ortho et ortho’ des groupements hydroxy du biphénol 21 devrait permettre l’introduction de substituants en positions 3,3’ sur le biphényle. Cette caractéristique structurale confère une rigidité supplémentaire aux groupements PPh2 dans le cas des bisphosphines et des bisphosphinites, ce qui a permis d’obtenir des ligands bidentes très sélectifs en catalyse asymétrique. Quelques exemples déjà cités sont représentés sur le Schéma 140. En revanche l’influence de cette substitution en 3,3’
a été peu étudiée dans les familles de ligands monodentes de type phosphites et phosphoramidites, ce qui peut être un axe de travail pour la valorisation du biphénol 21.
O O Ph
Ph PPh2 PPh2
(S)-Ph-o-BINAPO PPh2
PPh2
(R)-o-Ph-MeO-BIPHEP MeO
MeO
Ph Ph
PPh2
PPh2 MeO
MeO OMe
OMe MeO
MeO
Ph
Ph
(S)-o-Ph-hexaMeO-BIPHEP
Schéma 140
A. Synthèse de biphénols énantiopurs à motif bi(tétrafluorobenzodioxane)
OH OH O
O O O FF
F F F F FF
Br
Br
OH OH O
O O O FF
F F F F FF
OGP O
O F F
F F
GP = groupe protecteur
OH O
O F F
F F
Schéma 141
2. Synthèse du motif biphénol a. Tentatives de couplage oxydant
Le couplage oxydant direct du 2,2,3,3-tétrafluoro-6-hydroxybenzodioxane commercial 22 a été testé en utilisant les méthodes mises au point par Uang166 et Sartori.167 La première méthode utilise un catalyseur de vanadium, le V(O)(acac)2, pour effecteur le couplage oxydant de dérivés phénoliques dans le dichlorométhane en présence d’oxygène. Ces conditions rappelées sur le Schéma 142 (Eq. 1) n’ont pas permis d’obtenir le biphénol 20 attendu. Seul le phénol de départ 22 est récupéré. La deuxième méthode prévoit le passage par un dérivé phénolate d’aluminium préparé par ajout d’un équivalent de trichlorure d’aluminium dans le nitrométhane. L’homocouplage oxydant est ensuite réalisé en présence d’un équivalent de trichlorure de fer. Ces conditions, appliquées au phénol 22 n’ont pas conduit au produit de couplage attendu (Schéma 142, Eq.2).
OH O
O F F F F
OH O
O FF F F
O O F F FF
OH V(O)(acac)2 (20%)
CH2Cl2, O2
Eq. 1
OH O
O F F F F
OH O
O FF F F
O O FF FF
OH 1) AlCl3 (1 eq), MeNO2
T.A., 1h
2) FeCl3 (1eq), 5h
Eq. 2
Schéma 142
b. Passage par une voie ortho-lithiation / couplage
Compte tenu de ces difficultés d’obtention du motif bi(tétrafluorobenzodioxane) par des voies de couplage directes de phénols, nous avons envisagé une autre stratégie de couplage passant par un intermédiaire phénol protégé par un groupement méthoxyméthyl (MOM) ou tétrahydropyrane (THP). Ce sont d’excellents groupes ortho-directeurs, qui pourraient nous permettre de lithier facilement la position 5 du 2,2,3,3-tétrafluoro-6- hydroxybenzodioxane protégé (Schéma 143).
21 20 22
22 20 22 20
OGP O
O F F F F
GP = MOM, THP,...
ortho-lithiation 5
Schéma 143
En effet, une séquence de protection/lithiation a été décrite avec de très bons rendements sur le 6-hydroxy-benzodioxane par l’équipe de Guillaumet.241 Le protection de l’alcool par un groupement tétrahydropyrane permet de déprotoner le cycle aromatique en position 5 de façon sélective. Le lithien obtenu a ensuite été condensé sur divers électrophiles avec de bons rendements (72 à 95%, Schéma 144).
OH O
O
PPTS, CH2Cl2 O
96-98 %
OTHP O
O
1) n-BuLi (3eq), THF, -50°C
2) E+ OTHP
O O 72-95% E
Schéma 144
La protection du 2,2,3,3-tétrafluoro-6-hydroxybenzodioxane 22 par un groupement THP a été réalisée selon le protocole précédent par action de 1.5 équivalents de dihydropyrane dans le dichlorométhane en présence de 0.1 équivalents de pyridinium p-toluène sulfonate (PPTS). Après trois heures de réaction, traitement basique, extraction et filtration sur silice, le phénol THP-protégé 23 a été obtenu avec un rendement isolé de 90% à l’échelle de plusieurs dizaines de grammes (Schéma 145).
OH O
O
PPTS, CH2Cl2 O
90%
T.A., 3h F
F F
F O
O O F F F F
O
Schéma 145
A ce stade, nous avons testé les conditions d’ortho-lithiation mises au point par Guillaumet sur notre substrat 23 (n-butyllithium (3eq) à -50°C pendant 2h dans le tétrahydrofurane). Après formation du lithien dans ces conditions et traitement par un excès d’eau deutérée, le 5-deuterio-2,2,3,3-tétrafluoro-6-tétrahydropyranyloxy-benzodioxane 24 est obtenu avec un rendement brut de plus de 90% (mesuré en RMN 1H). Une diminution du nombre d’équivalent de n-butyllitium (de 3 à 1.5 équivalents) n’affecte pas le rendement de la lithiation (91% de produit deutéré identifié en RMN 1H) (Schéma 146).
241 a) Besson, T.; Hretani, M.; Coudert, G.; Guillaumet, G. Tetrahedron 1993, 49, 1421. b) Besson, T.; Ruiz, N.;
Coudert, G.; Guillaumet, G. Tetrahedron 1995, 51, 3197.
22 23
OTHP O
O F F F F
1) n-BuLi, THF, -50°C, 2h 2) D2O, -50°C -> T.A.
OTHP O
O F F F
F OTHP
O O F F F F + D
3 eq de n-BuLi > 90% < 10%
1.5 eqden-BuLi > 91% < 9%
Schéma 146
Cette expérience de deutération nous a permis d’établir que, dans ces conditions (n- BuLi (1.5 eq), THF, -50°C, 2h), la réaction d’ortho-lithiation du composé 23 était efficace (conversion > 90%) et régiosélective en position 5.
L’étape suivante est donc la mise au point de l’étape d’homocouplage. Nous avons choisi d’utiliser dans un premier temps le chlorure de fer(III) comme agent de couplage du dérivé lithié obtenu dans les conditions précédentes. Le produit d’homocouplage 25 a été isolé après chromatographie sur gel de silice avec un rendement de 57% à l’échelle de plusieurs grammes. La déprotection du groupement THP a ensuite été effectuée dans des conditions classiques par ajout d’une solution d’acide chlorhydrique dans un mélange de solvants méthanol / dioxane (1/1) avec un rendement quantitatif (Schéma 147).
OTHP O
O F F F F
1) n-BuLi (1.2 eq), THF -50°C, 2h 2) FeCl3 (1.4 eq) -50°C à T.A., 18h
OTHP O
O F F FF
O O F F F F
OTHP
57%
OH O
O F F FF
O O F F F F
OH HCl (10%)
MeOH / dioxane (1/1) 50°C, 30 min
100%
Schéma 147
Le biphénol 20 a donc été obtenu en trois étapes (protection, couplage, déprotection) à partir du 2,2,3,3-tétrafluoro-6-hydroxybenzodioxane 22 avec un rendement global de 51%.
L’introduction de substituants en positions ortho des groupements hydroxyles du biphénol 20 est également un des objectifs de cette synthèse. Dans ce but, nous avons réalisé la dibromation régiosélective en positions 3 et 3’ du squelette biphényle du composé 20 en présence de dibrome dans un mélange acide acétique / eau. La présence des groupements hydroxyles ortho-directeurs permet d’obtenir sélectivement le biphénol dibromé 21 avec un rendement de 83% (Schéma 148).
O OH O F F F F
OH O
O F F F
F OH
OH O
O O O FF FF
F FF
F
Br
Br Br2 (3 eq)
AcOH / H2O (1/1) 0°C
83 %
Schéma 148
23 24 23
23 25 20
20 21
3. Tentatives de dédoublement du biphénol 20
a. Formation de borates cycliques dérivés de la (L)-proline
Pour effectuer le dédoublement du biphénol 20 nous avons choisi de tester dans un premier temps la méthode décrite par l’équipe de Keay53 (Schéma 84) et qui utilise la formation de borates cycliques diastéréomères à partir d’un biphénol, de borane et d’un acide aminé chiral. Cette méthode, facile à mettre en œuvre, possède l’avantage d’utiliser un réactif bon marché, la (L)-proline, comme source de chiralité.
Une solution du complexe borane.triméthylsulfure est ajoutée à une solution de biphénol 20 dans le diéthyléther à 0°C, puis le borane intermédiaire 27 formé in situ réagit avec un équivalent de (L)-proline dans le tétrahydrofurane pour former le borate cyclique 26 sous la forme de deux diastéréomères (Schéma 149).
O OH O F F F F
OH O
O F F F
F 1) BH3.Me2S, Et2O, 0°C
2) (L)-proline, THF, reflux O O O
F F F F
O O
O F F F
F B O O
HN
O O O F F F F
O O
O F F F
F BH
+
conv = 31%
(8%) (7%) + départ(74%)
Schéma 149
La meilleure conversion que nous ayons obtenue pour cette réaction est de 31 %.
Après séparation des produits obtenus par chromatographie, seulement 8% du borate cyclique attendu 26 ont pu être isolés. Le biphénol de départ 20 est récupéré à 74 % et 7% du borane intermédiaire 27 ont également pu être isolés. Ces rendements sont trop faibles pour que nous puissions envisager le dédoublement du biphénol 20 par cette méthode.
b. Formation d’un complexe d’inclusion avec le chlorure de N- benzylcinchonidinium
Nous nous sommes donc réorientés vers la méthode de dédoublement utilisant la formation de complexes d’inclusion entre un biphénol et un amino-alcool chiral dérivé de la quinine, de la cinchonine, ou de la cinchonidine (Schéma 150).
N N
H
HO H
cinchonine
N N+
H
HO H
chlorure de (8S, 9R)- (-)-N-benzyl-cinchonidium
Cl-
N N
H
HO H
quinine MeO
Schéma 150
20 26 27
Ce type de dédoublement est bien décrit en série binaphtol.192,200 Il a également été utilisé très récemment en série biphénol pour le dédoublement du 5,5'-dichloro-6,6'- diméthoxy-biphényl-2,2'-diol, intermédiaire clé dans la synthèse de la diphosphine atropoisomère Cl-MeO-BIPHEP et de ligands du type phosphites.240,168
Nous avons donc testé cette méthode pour le dédoublement du biphénol 20. Le biphénol 20 et 0.5 équivalents de chlorure de N-benzylcinchonidinium sont agités au reflux de l’acétonitrile pendant 4h comme indiqué sur le Schéma 151 .
OH OH
chlorure de N-benzylcinchonidinium (0.5 eq)
CH3CN, reflux puis T.A.
O O O O FF FF
F FF
F pas de précipitation
Schéma 151
Aucune précipitation n’a été observée dans l’acétonitrile même après plusieurs jours à température ambiante. Après distillation de l’acétonitrile, des essais de recristallisation du complexe obtenu ont été effectués dans le dichlorométhane et le diéthyléther, mais n’ont pas permis de séparer les deux diastéréomères du complexe 20 / chlorure de N- benzylcinchonidinium.
c. Formation de diesters dérivés de l’acide (-)-camphanique
A ce stade, nous nous sommes alors tournés vers des méthodes de dédoublements de biphénols qui utilisent la formation de diesters diastéréomères à l’aide de chlorure d’acyles chiraux. Parmi toutes les stratégies décrites, ce sont celles qui ont été le plus souvent appliquées en série biphénylique.
Ainsi, la réaction de diestérification de 20 en présence de chlorure d’acyle (-)- camphanique, de triéthylamine et d’une quantité catalytique de 4-diméthylamino-pyridine (DMAP) a permis d’obtenir les diesters diastéréomères 28a et 28b avec un rendement isolé de 86% et un ratio diastéréomérique de 53:47, mesuré par RMN et HPLC (Schéma 152).
OH OH O
O O O FF F F F F FF
2) NEt3 (6 eq), 0°C-> T.A.
1) DMAP (0.4 eq), CH2Cl2,
O O COCl
86%
(2.1 eq)
O
O O
O O F F F F
FF F
F
O O
O O
O O O
(dr = 53:47) Schéma 152
Nous n’avons pas pu séparer totalement les deux diastéréomères 28a et 28b par chromatographie classique sur colonne de silice (rapports frontaux identiques). Cependant, il nous a été possible d’obtenir des échantillons (~100 mg) diastéréomériquement purs des composés 28a et 28b par HPLC préparative sur colonne de silice préconditionnée.
20
(+/-)-20
28
Mélange avant purification après HPLC préparative (éluant dichlorométhane / éther :
100/0 -> 98/2)
après HPLC préparative (éluant cyclohexane / acétate
d’éthyle : 7/3)
Rdt 41% Rdt 54%
ed = 20%* 28a (ed = 99.3%)* 28b (ed = 98 %)*
AU
0,000 0,010 0,020 0,030 0,040 0,050 0,060 0,070 0,080 0,090 0,100 0,110
Minutes
9,00 10,00 11,00 12,00 13,00 14,00 15,00 16,00 17,00 18,00 19,00 20,00 21,00 22,00 23,00 24,00 25,00
11,993 18,963 AU
0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 0,18
Minutes
10,00 11,00 12,00 13,00 14,00 15,00 16,00 17,00 18,00 19,00 20,00 21,00 22,00 23,00 24,00 25,00
11,460 18,524 AU
0,000 0,010 0,020 0,030 0,040 0,050 0,060 0,070 0,080 0,090
Minutes
10,00 11,00 12,00 13,00 14,00 15,00 16,00 17,00 18,00 19,00 20,00 21,00 22,00 23,00 24,00 25,00 26,00
12,089 18,726
28a 28b 28a 28b 28a 28b
* : Dosages effectués par HPLC chirale (colonne Chiralpak AS-H)
Tableau 4
Selon le système d’éluant utilisé, l’un ou l’autre des deux diastéréomères 28a et 28b a pu être isolé avec des excès diastéréomériques supérieurs à 98% (voir chromatogrammes HPLC du Tableau 4). Les rendements obtenus varient de 41 à 54 % selon les essais. Les fractions de mélange 28a et 28b récupérées après passage en HPLC préparative peuvent être récupérées et réengagées dans cette étape de purification. Cependant, cette séparation n’a pas pu être réalisée efficacement à grande échelle et nous avons donc testé cette stratégie de dédoublement au niveau du biphénol dibromé 21.
4. Dédoublement du biphénol 21
Une stratégie identique a été choisie pour le dédoublement du biphénol dibromé 21.
Comme l’indique le Schéma 153, un mélange équimolaire des deux camphanates 29a et 29b a été obtenu à partir du composé (+/-)-21 selon le même protocole que celui décrit précédemment avec un rendement de 87 % (ed = 0%).
OH OH O
O O O FF
F F FF FF
2) NEt3 (4 eq), 0°C-> T.A.
1) DMAP (0.4 eq), CH2Cl2,
O O COCl
(rd = 50:50) (2.5 eq)
Br
Br
+ monoester (6%) O
O O
O O F F F F
FF F
F
O O
O O Br
Br
O O O
87 %
Schéma 153
(+/-)-21 29
Les deux diastéréomères (+)-29a et (-)-29b ont pu être séparés par plusieurs chromoatographies sur gel de silice avec des rendements de 70 % et 74 % respectivement. La pureté diastéréomérique des composés obtenus a été contrôlée en RMN 1H au niveau des protons aromatiques et des protons méthyliques du groupement camphanate (Tableau 5).