Méthodes de dédoublement

Ces synthèses sont basées sur l’estérification du (R)- ou du (S)-BINOL par l’anhydride triflique en présence de pyridine, suivie d’une étape de phosphinylation. La méthode Merck, développée par l’équipe de Cai,¹⁸⁵ utilise une réaction de couplage avec la diphénylphosphine catalysée par un complexe de nickel(II), alors que la méthode Monsanto¹⁸⁶ utilise la chlorodiphénylphosphine, beaucoup moins toxique, comme agent de phosphorylation. Dans ce cas, le couplage avec le bis(triflate) est également réalisé à l’aide d’un complexe de nickel(II) en présence de zinc. Les rendements obtenus sont sensiblement inférieurs (50-70%) à ceux de la méthode Merck (75%), mais les temps de réaction sont plus courts. Les avantages de cette méthode, en termes de disponibilité des réactifs ((R)-BINOL, NiCl2(dppe) et ClPPh2

notamment) et de sécurité des procédés permettent actuellement à la société Rhodia de produire les trois formes du BINAP ((R), (S) et racémique) selon cette méthode à l’échelle industrielle dans son usine de Oldbury en Angleterre.¹⁸⁸

Les méthodes de dédoublement des binaphtols ou biphénols chiraux par atropoisomérie sont très nombreuses. On peut les classer en trois catégories : les méthodes enzymatiques, les méthodes par complexation avec des auxiliaires chiraux et les méthodes par formation d’intermédiaires covalents diastéréomères. Nous ne détaillerons essentiellement que celles qui ont été employées pour la synthèse de ligands phosphorés.

b. Méthodes de dédoublement enzymatiques

Une méthode de catalyse enzymatique très efficace a été développée en 1989 par Kazlauskas pour le dédoublement du BINOL.¹⁸⁹ Elle est basée sur l’hydrolyse énantiosélective d’un diester de BINOL racémique catalysée par une cholesterol esterase.

Cette procédure simple peut être réalisée à l’échelle de 200g et permet d’obtenir les deux énantiomères du BINOL avec des excès énantiomériques supérieurs à 99% et de bons rendements. Le biocatalyseur utilisé est un extrait pancréatique brut de bovin peu coûteux (PAP : bovine pancreatic acetone powder) (Schéma 80).

O O

(+/-) O

O

pancreas acetone powder (PAP)

H₂O

O O

O

O OH

OH 66%

ee = 99%

(R)-BINOL

MeOH MeONa

63%

ee = 99%

(S)-BINOL cristallisation

(S)

Schéma 80

Cette méthode a également été appliquée avec succès par la même équipe pour l’obtention d’un dérivé spirobiindanol dont la structure est représentée sur le Schéma 81. Ces stratégies biocatalytiques n’ont été appliquées que très récemment aux diols à motif

188 Aspinall, G.M.; Docherty, G.F. Speciality Chemicals Magazine 2005, January-February, 34-35.

189 Kazlauskas, R.J. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4953.

biphénylique par l’équipe de Sanfilippo et Delogu¹⁹⁰ qui ont réalisé le dédoublement du 2,2’- dihydroxy-6,6’-diméthoxy-1,1’-biphényl (Schéma 81) en utilisant une lipase extraite de Pseudomonas cepacia (PSL) et l’acétate de vinyle comme donneur d’acyle. Les excès énantiomériques obtenus sont cependant plus faibles qu’en série binaphtyle (ee = 90-98%

selon la lipase) et cette méthode ne permet pas d’obtenir les deux énantiomères du biphénol.

OH OH

OH OH MeO

MeO

2,2'-dihydroxy- 6,6'-diméthoxy-1,1'-biphényl

Schéma 81

c. Formation de complexes d’inclusion avec des auxiliaires chiraux

Contrairement aux méthodes enzymatiques, le dédoublement chimique des binaphtols a été particulièrement étudié et bien documenté dans la littérature.^183,191 Le principe de base est la formation puis la séparation de diastéréomères dérivés du biaryle à l’aide d’auxiliaires chiraux.

Depuis les premiers résultats de Jacques et Fouquey en 1971 sur le dédoublement de l’acide phosphonique dérivé du BINOL par formation de deux complexes diastéréomères en présence de cinchonine,¹⁹² de nombreux auxiliaires chiraux ont été utilisés pour dédoubler directement le BINOL par cristallisation sélective des complexes diastéréomères correspondants. Parmi eux on trouve des amino-alcools,¹⁹³ des sulfoxydes chiraux,¹⁹⁴ des dérivés de l’acide tartrique,¹⁹⁵ le (1R,2R)-diaminocyclohexane,¹⁹⁶ des dérivés de la (S)- proline,¹⁹⁷ la (R)-α-méthylbenzylamine,¹⁹⁸ et plus récemment des sels dérivés de la choline,¹⁹⁹ et un sel dérivé de la cinchonidine, le chlorure de (8S,9R)-N-benzylcinchonidinium,²⁰⁰ représentés dans cet ordre sur le Schéma 82.

190 Sanfilippo, C.; Nicolosi, G.; Delogu, G.; Fabbri, D.; Dettori, M.A. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3267.

191 Revue : Periasamy, M. Aldrichimica Acta 2002, 35, 89.

192 Jacques, J.; Fouquey, C. Tetrahedron Lett. 1971, 4617.

193 Tamai, Y.; Heung-Cho, P.; Iisuka, K.; Okamura, A.; Miyano, S. Synthesis 1990, 222.

194 Toda, F.; Tanaka, K.; Nagamatsu, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4929.

195 Toda, F.; Tanaka, K. J. Org. Chem. 1988, 53, 3607.

196 a) Kawashima, M.; Hirata, R. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 2002. b) Schanz, H.-J.; Linseis, M.A.;

Gilheany, D.G. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2763. c) en série biphénylique : Tanaka, K.; Moriyama, A.;

Toda, F. J. Org. Chem. 1997, 62, 1192.

197 Periasamy, M. ; Prasad, A.S.B.; Kanth, J.V.B.; Reddy, C.K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 341.

198 Periasamy, M.; Venkatraman, L.; Sivakumar, S.; Sampathkumar, N.; Ramanathan, C.R. J. Org. Chem. 1999, 64, 7643.

199 Toda, F.; Yoshizawa, K.; Hyoda, S.; Toyota, S.; Chatziefthimiou, S.; Mavridis, I.M. Org. Biomol. Chem.

2004, 2, 449.

200 a) Tanaka, K.; Okada, T.; Toda, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1147. b) Hu, Q.-S.; Vitharana, D.;

Pu, L. Tetrahedron : Asymmetry 1995, 6, 2123.

N N⁺

H

HOH

chlorure de (8S, 9R)- (-)- N-benzyl-cinchonidium

Cl^- S

O Me

Me H

H

CONMe2 OMe MeO

CONMe₂

NH₂ NH2

NH O R

R = OH,NH₂

Me

NH₂ OH

Cl Me₃N⁺

Schéma 82 : agents de dédoublement du BINOL

Par exemple, la synthèse du BINOL énantiomériquement pur décrite par Pu est particulièrement efficace.^200b Cette méthode utilise le chlorure de (8S,9R)-N- benzylcinchonidinium pour complexer sélectivement le (R)-BINOL. Le complexe formé est récupéré par filtration et le (R)-BINOL énantiopur est obtenu par simple traitement acide du complexe isolé. L’énantiomère (S) est quant à lui récupéré après cristallisation cinétique du filtrat. Cette synthèse des deux énantiomères du BINOL a été réalisée à l’échelle de plusieurs dizaines de grammes (Schéma 83).

(+/-)-BINOL

2) filtration 3) traitement acide

(R)-BINOL

(S)-BINOL

75 % ee > 99%

70 % ee > 99%

(échelle 60g)

(auxiliaire chiral récupéré à 80%) OH

OH

OH OH

OH OH 2) cristallisation

cinétique filtrat

précipité

N N⁺

H

HOH

Cl^-

(0.5 eq) MeOH 1)

Schéma 83

d. Méthodes par formation d’intermédiaires covalents diastéréomères

La dernière stratégie de dédoublements de binaphtols ou biphénols utilise la synthèse d’un intermédiaire contenant une copule chirale qui peut être clivée après séparation des diastéréomères.

Par exemple, l’équipe de Shan²⁰¹ a mis au point une procédure de dédoublement de binaphtols qui repose sur la formation de borates cycliques chiraux. L’équipe de Keay a récemment utilisé cette méthodologie pour dédoubler le 7,7’-dimethoxy-1,1’-bi-2-naphtol lors

201 a) Shan, Z.; Cheng, F.; Huang, S.; Zhao, D.; Jing, Z. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1175. b) Shan, Z.;

Xiong, Y.; Zhao, D. Tetrahedron, 1999, 55, 3893.

de sa synthèse de la diphosphine 7,7’-bis(méthoxy)-BINAP.⁵³ Le 7,7’-dimethoxy-1,1’-bi-2- naphtolborane, obtenu par ajout d’une solution de BH3.Me2S dans l’ether, réagit avec la proline dans le tétrahydrofurane au reflux pour donner un mélange 1 :1 de deux complexes diastéréomères, qui peuvent être séparés par chromatographie sur gel de silice. Les deux binaphtols énantiopurs correspondants sont obtenus par traitement basique, suivi d’une réacidification (Schéma 84).

1) BH₃.MeS, Et₂O 2) (S)-proline, THF,

reflux, 3h 83%

O MeO

MeO O OH

MeO

MeO OH B

O O

N H

1) séparation des dias (chromatographie) 2) NaOH, puis HCl

OH MeO

MeO OH

OH MeO

MeO OH

92 % ee = 100%

92 % ee = 100%

(R) (S)

Schéma 84

L’équipe de Delogu²⁰² a mis au point une méthode de dédoublement de biphénols dérivés du 2,2’-dihydroxy-6,6’-dimethoxy-1,1’-biphenyl, basée sur la formation de phosphorothioamidates diastéréomères,²⁰³ comme indiqué sur le Schéma 85. L’inconvénient de cette méthode est que seul l’énantiomère (R) du biphénol est obtenu ici avec une bonne énantiosélectivité (ee = 99%) alors que l’énantiomère (S) est obtenu avec un excès énantiomérique de seulement 66% (Schéma 85).

MeO OH

OH

1) recristallisation CH₂Cl₂ / MeOH 2) LiAlH_4, THF, T.A.

OH Me MeO

Me OH MeO

OH MeO

Me OH MeO

ee = 66%

ee= 99%

(R) (S)

MeO

Me

Me

Me

MeO O

MeO O

Me

Me P S

NH (S)

88-90 %

PSCl₃

H₂N

pyridine, 0°C-> T.A.

HN P

S Cl Cl

80 % pyridine, reflux

+

Schéma 85

D’autre part, il existe de nombreux exemples de dédoublement de biphénols ou binaphtols qui utilisent la formation de diesters ou de dicarbonates diastéréomères. Les copules chirales les plus fréquemment utilisées sont dérivées du menthol ou de l’acide camphanique.

202 a) Delogu, G.; Fabbri, D. . Tetrahedron : Asymmetry, 1997, 8, 759. b) Delogu, G.; Fabbri, D.; Dettori, M.A.;

Forni, A.; Casalone, G. Tetrahedron : Asymmetry, 2000, 11, 4417.

203 Fabbri, D.; Delogu, G.; De Lucchi, O. J. Org. Chem. 1993, 58, 1748.

Ainsi, l’équipe de Fabbri et Delogu²⁰⁴ a décrit, par exemple, la réaction du chloroformate de (-)-menthyl avec le BINOL racémique en présence de triéthylamine dans le benzène qui fournit le dicarbonate correspondant sous la forme de deux diastéréomères qui peuvent être séparés par cristallisation fractionnée dans l’hexane à chaud. Après déprotection des groupements hydroxyle par LiAlH4 dans le THF, les deux énantiomères du BINOL sont obtenus sous leur forme énantiopure (Schéma 86).

OH OH

(+/-)-BINOL

NEt_3, benzène, T.A.

OCOCl

OR OR

2 dias

O O -R =

1) recristallisation (hexane)

2) LiAlH_4, THF, 0°C

OH OH

(R)-BINOL

(S)-BINOL OH OH ee > 99%

97%

93%

98.5 %

ee = 90%

Schéma 86

Récemment, l’étape de déprotection de la copule chirale a été réalisée par l’équipe de Wan²⁰⁵ dans des conditions de saponification beaucoup plus douces (potasse, éthanol/eau : 4/1, reflux) pour cette réaction de dédoublement du BINOL. D’autre part, cette stratégie a été employée avec succès par d’autres groupes²⁰⁶ pour le dédoublement d’autres binaphtols ou biphénols, dont quelques exemples sont représentés dans le Schéma 87.

OH OH F F

F FF F F

F F₈BINOL

OH OH Br

Br OH

OH OMe

OMe Br

Br

Schéma 87

Comme indiqué sur le Schéma 88, l’équipe de Hua²⁰⁷ a utilisé le chlorure d’acyle camphanique comme agent de dédoublement du 8,8’-dihydroxy-1,1’-binaphtyl. Les deux camphanates diastéréomères sont obtenus à partir du binaphtol en présence de chlorure d’acide (-)-(1S)-camphanique, de triéthylamine et d’une quantité catalytique de DMAP dans

204 Fabbri, D. ; Delogu, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6599.

205 Li, Z.; Liang, X.; Wu, F.; Wan, B. Tetrahedron : Asymmetry 2004, 15, 665.

206 a) Yudin, A.K.; Martin, L.J.P.; Pandiaraju, S.; Zheng, J.; Lough, A. Org. Lett. 2000, 2, 41. b) Bandin, M.;

Casolari, S.; Cozzi, P.G.; Proni, G.; Schmohel, E.; Spada, G.P.; Tagliavini, E.; Umani-Ronchi, A. Eur. J. Org.

Chem. 2000, 491. c) Delogu, G.; Fabbri, D.; Dettori, M.A.; Casalone, G.; Forni, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1827.

207 Hua, D.H.; Nguyen, T.X.C.; McGill, J.W.; Chen, Y.; Robinson, P.D. Tetrahedron:Asymmetry, 2001, 12, 1999.

le dichlorométhane. Les deux diastéréomères sont séparés par recristallisation dans l’éther et chromatographie sur gel de silice. Les deux binaphtols (R) et (S) énantiopurs sont obtenus après saponification avec des rendements de 62 % et 74 % respectivement sur les deux étapes (Schéma 88).

Cl O

O O

NEt_3, DMAP, CH₂Cl₂ (-)-(1S)

(+/-) OH OH

(+/-) OR OR

1) recristallisation (éther) + chromatographie

OH OH

OH OH

(R)

R = O (S) O O

2) KOH, MeOH / dioxane

62 %

74 %

Schéma 88

Lorsque la stratégie envisagée pour la synthèse d’une diphosphine chirale par atropoisomérie ne prévoit pas le passage par un intermédiaire binaphtol ou biphénol, le motif biaryle peut être dédoublé au stade de la diphosphine ou du bis(oxyde de phosphine).

2. Dédoublement au niveau de la diphosphine

A partir de 1971, des méthodes de dédoublement de phosphines sont apparues. Ces méthodes étaient basées sur la formation de complexes diastéréomères du palladium. Tout d’abord, l’équipe de Nakamura et d’Otsuka a préparé les complexes du palladium dérivés des espèces A, B et C décrits dans le Schéma 89 et les a utilisés comme agent de dédoublement de monophosphines tertiaires.²⁰⁸

N Cl Pd 2

N Cl Pd

2 C

CPd Cl Cl N N Et

Me H H

Et Me

+ - +

Schéma 89

Quelques années plus tard, l'agent de dédoublement A a été utilisé avec succès par Wild pour le dédoublement d'une diphosphine portant la chiralité sur les atomes de phosphore, le diphos (Schéma 90).²⁰⁹

208 a) Otsuka, S.; Nakamura, A.; Kano, T.; Tani, K. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4301. b) Tani, K.; Brown, L. D.;

Ahmed, J.; Ibers, J. A.; Yokota, M.; Nakamura, A.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7876.

209 Roberts, N. K.; Wild, S. C. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6254.

(+)-A (-)-B (+)-C

P P Me Ph

Ph Me (S,S)-diphos

Schéma 90

Cette méthode a ensuite été utilisée pour le dédoublement des diphosphines atropoisomères. Ainsi, la première synthèse du BINAP décrite en 1980 par Noyori et Takaya,²⁸ utilise ce procédé. Deux complexes cationiques du palladium(II) diastéréomères sont formés à partir du BINAP racémique et du complexe A dérivé de la (S)-diméthyl(α- méthylbenzyl)amine dans le méthanol, suivi d’un traitement aqueux en présence de sels de bore. Les deux énantiomères du BINAP sont alors obtenus en procédant à des cristallisations fractionnées des espèces palladiées diastéréoisomères, suivies d’un traitement par LiAlH4

pour libérer les diphosphines énantiopures (Schéma 91).

N Cl Pd 2

PPh₂ PPh₂

(+/-)-BINAP

1.

2. NaBPh₄

P P Pd Ph₂ Ph₂

+ ^N

1. cristallisation fractionnée 72-78%

2. LiAlH₄ 75-82%

PPh₂ PPh₂

(+)-(R)-BINAP

PPh₂ PPh₂

(-)-(S)-BINAP et

BPh₄^-

Schéma 91

Une réaction de formation de phosphinimines, initialement mise au point par Keay pour le dédoublement de monophosphines,²¹⁰ a été appliquée par la même équipe au dédoublement d'une diphosphine atropoisomère, le BINAPFu.¹³⁶ Comme le montre le Schéma 92, le BINAPFu racémique réagit avec l'azoture dérivé du chlorure de l'acide (1S)-(+)- camphorsulfonique pour donner avec un rendement quantitatif les deux phosphinimines diastéréoisomères. Celles-ci sont stables et facilement séparables par chromatographie sur gel de silice. L'étape suivante consiste à oxyder les phosphinimines optiquement pures afin de former les bis(oxyde de phosphine) correspondants. Ces oxydes sont finalement réduits en présence de trichlorosilane et les deux énantiomères du BINAPFu sont obtenus avec un rendement quantitatif.

210 Andersen, N. G.; Ramsden, P. D.; Che, D.; Parvez, M.; Keay, B. A. Org. Lett. 1999, 1, 2009.

(+/-)-BINAPFu O

PPh₂ O

PPh₂ (1S)-(+) SO₂N₃O

THF, 60°C quantitatif

O PPh₂

2

N SO₃ O

mélange 1:1 de diastéréomères

1. séparation par chromatographie sur gel de silice

2. H₂SO₄ 3M, dioxane, 110°C 3. HSiCl₃, Et₃N, xylène, 100°C

(R)-BINAPFu O

PPh₂ O

PPh₂

(S)-BINAPFu O

PPh₂ O

PPh₂ et

quantitatif

Schéma 92

Le champ d’action de ces agents de dédoublement a été étendu à plusieurs mono- et diphosphines, comme le BITIANP, précédemment décrit par Sannicolò, ou le TetFuBINAP (tetrafuryl-BINAP).⁴⁸ Par contre, cette méthode de dédoublement s'est révélée inefficace avec les ligands BINAP et MeO-BIPHEP.²¹¹

Ces différentes méthodes de dédoublement de diphosphines ont prouvé leur efficacité dans de nombreux exemples mais elles présentent parfois quelques inconvénients. Tout d’abord, les phosphines sont souvent sensibles à l'oxydation et leur manipulation peut devenir délicate en vue d'une application industrielle. Ensuite, la plupart des agents de dédoublement sont utilisés en quantité stœchiométrique, et leur coût devient donc un facteur déterminant de la voie de synthèse s'il est impossible ou difficile de les recycler. Enfin, ces méthodes de dédoublement ne sont pas généralisables à une grande variété de diphosphines atropoisomères. De ce fait, plusieurs équipes se sont attachées à développer des méthodes de dédoublement des bis(oxydes de phosphine), plus stables et plus faciles à manipuler.

3. Dédoublement au niveau du bis(oxyde de phosphine)

La principale méthode de dédoublement d’un mélange racémique de bis(oxydes de phosphine) atropoisomères utilise les propriétés basiques de l’atome d’oxygène des groupements P=O. A l’aide d’un acide organique chiral, il est possible de synthétiser, à partir du bis(oxyde de phosphine), des complexes acido-basiques dans lesquels il y a formation de liaisons hydrogène entre le proton des fonctions acides et l'oxygène des oxydes de phosphine.

Les deux complexes diastéréomères ainsi formés peuvent alors être séparés par cristallisation fractionnée.

211 Andersen, N. G.; Ramsden, P. D.; Che, D.; Parvez, M.; Keay, B. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 7478.

Dans un premier temps, l’acide α-bromocamphorsulfonique a été utilisé, selon la procédure de Meisenheimer,²¹² lors du dédoublement d’oxydes de phosphine portant la chiralité sur l’atome de phosphore. Une quantité équimolaire d’acide α-bromocamphor- sulfonique était alors utilisée pour dédoubler un oxyde de monophosphine.

Ensuite, Noyori et Takaya ont montré, dans une des premières synthèses industrielles du BINAP,¹⁸⁴ que le dédoublement du bis(oxyde) de BINAP, le BINAPO2, était possible en utilisant un seul équivalent d’acide camphorsulfonique pour deux fonctions oxyde de phosphine. L’acide camphorsulfonique étant disponible sous ses deux formes (1S)-(+) et (1R)- (-), chacun des deux énantiomères du BINAPO2 est accessible, comme le montre le Schéma 93. L’acide chiral peut être récupéré par simple traitement aqueux.

(1S)-(+) SO3H PPh₂

PPh₂

(+/-)-BINAPO₂

PPh₂ PPh₂ + O

1.

AcOEt/AcOH 2. cristallisation fractionnée

3. H₂O O

O

O

O (+)-(R)-BINAPO₂

68%

filtrat enrichi 76% (S) / 24% (R)

Schéma 93

Un autre acide organique chiral s’est révélé particulièrement efficace dans le dédoublement des bis(oxydes de phosphine), il s’agit de l’acide (2R,3R)-(-)- ou (2S,3S)-(+)- 2,3-O-dibenzoyltartrique.²¹³ Cet agent de dédoublement a été utilisé pour la séparation des bis(oxydes) du BINAP,¹⁸⁴ du MeO-BIPHEP,¹⁰⁰ du tetraMe-BITIANP,^129b du BIFUP,⁹² du BIFAP,¹²⁶ du BICHEP,²¹⁴ du P-PHOS,¹³⁹ du o-Ph-hexaMeO-BIPHEP,¹⁰⁸ du SEGPHOS,¹¹¹ et d’une diphosphine atropoisomère dissymétrique, le FUPMOP.⁹² L'exemple du BINAP est décrit dans le Schéma 94.

212 a) Meisenheimer, J.; Lichtenstadt, L Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 356. b) Meisenheimer, J.; Casper, J.;

Höring, M.; Lauter, W.; Lichtenstadt, L.; Samuel, W. Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 449, 213.

213 Brunner, H.; Pieronczyk, W.; Schönhammer, B.; Streng, K.; Bernal, I.; Korp, J. Chem. Ber. 1981, 114, 1137.

214 Miyashita, A.; Karino, H.; Shimamura, J.; Chiba, T.; Nagano, K.; Nohira, H.; Takaya, H. Chem. Lett. 1989, 1849.

PPh₂ PPh₂

PPh₂ PPh₂

(±)-BINAP(O)₂

O

O O

HO

O OH

Ph O

Ph O

(-)-(L)-DBTA O

O

O

O

(-)-(S)-BINAP(O)₂ 95%

ee > 99%

précipité

filtrat

NaOH PPh₂

PPh₂ O

O

1. (+)-(D)-DBTA 2. cristallisation 3. NaOH

PPh₂ PPh₂ O

O

(+)-(R)-BINAP(O)₂ 84%

ee > 99%

NaOH

enrichi

Schéma 94

Une solution d’acide dibenzoyltartrique optiquement pur est ajoutée à une solution de bis(oxyde de phosphine) racémique. Un précipité blanc se forme aussitôt en quelques minutes. Ce précipité est un enchaînement polymérique de bis(oxydes de phosphine) optiquement purs et de tartrates reliés entre eux par des liaisons hydrogène. Il est parfois nécessaire de procéder à plusieurs recristallisations afin d'isoler le complexe bis(oxyde de phosphine) / acide tartrique sous la forme d’un seul diastéréomère. Le bis(oxyde de phosphine) énantiopur est alors isolé par simple traitement basique du complexe. L’accès à chacun des deux énantiomères est ainsi rapide et aisé, puisque les deux énantiomères de l’acide 2,3-O-dibenzoyltartrique sont disponibles dans le commerce.

Si aucune de ces méthodes de dédoublement ne se révèle efficace, il est toujours possible d'envisager une séparation des deux énantiomères du bis(oxyde de phosphine) par HPLC préparative chirale. Cette méthode suppose de trouver la phase chirale, très coûteuse, et les conditions opératoires qui permettront d'obtenir le meilleur rendement en produit optiquement pur.

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