HEMATOLOGIA
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA (Professora Flávia Pimenta)
A esferocitose hereditária é uma doença de curso clínico intermitente e recorrente, que se caracteriza pela tríade clínica: anemia, icterícia e esplenomegalia. Traduz-se pela presença de hemácias microcíticas (pequenas) e hipo ou hipercrômicas, com formato esférico e sem a palidez central, o que caracteriza os esferócitos. É uma doença de prevalência na população caucasiana, com raros casos na população negra, de evolução clínica variável.
A terapêutica, atualmente, visa a retirada do órgão responsável pela maioria das alterações estruturas das hemácias, que é a esplenectomia (retirada do baço), que deve ser feita movida a uma atenção completa sobre o histórico de vacinas e ainda reposição do ácido fólico.
CARACTERƒSTICAS GERAIS
A esferocitose hereditária (em 80% das vezes, na forma autossômica dominante) é uma síndrome clínica que se caracteriza pela tríade clássica: anemia microcítica e hipercrômica, icterícia e esplenomegalia. O quadro clínico é recorrente, com crises intermitentes durante a vida, muito confundida com a hepatite e doença hemolítica do recém- nascido. Incide em 1 caso a cada 2.000 nascimentos. Nos EUA e norte da Europa, a esferocitose hereditária é a causa mais comum de anemia hemolítica hereditária, com alta prevalência na população caucasiana e, pouco frequente, na raça negra.
Ocorre em consequência ao defeito na membrana do eritrócito, com comprometimento dos compostos presentes nesta membrana, dentre os quais se destacam:
Deficiência de anquirina ou espectrina (que é mais comum) Deficiência de banda 3 ou proteína 4.2
FISIOPATOLOGIA
A membrana do eritrócito é sustentada por uma rede de proteínas que formam um citoesqueleto. A espectrina, uma proteína fibrilar em forma de hélice (cadeias alfa e beta), é o principal constituinte do sistema. A interação espectrina-actina é fundamental para a manutenção da rede. O ancoramento das fibras de espectrina sobre a membrana da hemácia é feita pela anquirina que serve como ponte entre a espectrina e a proteína banda 3 (glicoforina). De uma forma geral, a esferocitose hereditária ocorre quando existem defeitos genéticos das proteínas (espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2). Ocorre que, o citoesqueleto da membrana das hemácias além de dar sustenação à membrana, também garante a sua forma bicôncava, que é importante para a maleabilidade ou deformibilidade dos eritrócitos, tão importante para a sua passagem através das fendas sinusoidais do leito esplênico.
A actina, que é considerada um componente protéico disposto longitudinalmente, possui a capacidade de deformar ou retrair uma determinada hemácia, conferindo-a certa elasticidade. Deste modo, fica fácil entender que o comprometimento do componente actínico da membrana eritrocitária faz com que as hemácias alcancem com dificuldades o leito capilar, com uma pouca deformabilidade da hemácia. Outra característica importante é o fato que os componentes da membrana eritrocitária também contribuem para uma sobrevida média das hemácias de, em média 120 dias. Portanto, destruições ou ausências de componentes da membrana da hemácia também determinam uma hemólise mais acelerada.
Na vigência de uma esferocitose hereditária, a medula óssea promove a formação normal das hemácias, ao longo de seu percurso na circulação, as hemácias com membranas alteradas permanecem por mais tempo no pólo vascular do baço. Isto faz com que os macrófagos esplênicos fagocitem parte do componente lipídico da membrana das hemácias, retirando-se fragmentos desta estrutura. Em seguida, a superfície das hemácias passa a sofrer uma diminuição de sua espessura e extensão, culminando em uma alteração estrutural das hemácias, tornando-as com pouco diâmetro, coradas em uma só coloração, perda do componente hemoglobiníco central. A célula eritrocitária, após sucessivas ações macrofagocitárias, passa a ser denominada de esferócitos. Em resumo, os quatro eventos abaixo caracterizam a fisiopatologia da esferocitose hereditária:
Pouca deformabilidade da hemácia
Desidratação celular (alteração dos canais iônicos) Fagocitose parcial e total das hemácias no leito esplênico
Imagem mostrando duas lâminas distintas. Na lâmina esquerda, podemos visualizar várias hemácias com um halo interno pálido, ao redor de uma área corada de rosa. Nesta mesma lâmina, podemos visualizar pequenas células com coloração homogênea, sem o halo interno pálido, são os microesferócitos.
DIAGN•STICO QUADRO CLÍNICO
O quadro clínico da esferocitose hereditária é caracterizado pela tríade clássica: icterícia, anemia e esplenomegalia. A icterícia é discreta, que ocorre em conseqüência da hemólise acelerada. A anemia hemolítica é extra- vascular, por ocorrer em nível do baço e, a esplenomegalia é variada de moderada a intensa. Outras características também estão co-associadas ao quadro clínico típico recém-referido.
Aumento da absorção intestinal de ferro, que pode gerar aumento da ferritina plasmática; Aumento da demanda de ácido fólico, podendo induzir a uma anemia megaloblástica; Cálculos biliares de bilirrubina, em virtude de uma maior oferta de bilirrubina;
Úlceras em membros inferiores (MMII);
Distúrbios extrapiramidais e fenômenos tromboembólicos (raros)
OBS1: Algumas características são responsáveis pela piora da anemia em distúrbios hemolíticos crônicos.
Crise aplástica: Ocorre em indivíduos com esferocitose hereditária que são infectados pelo parvovírus B19, induzindo a uma queda do DHL basal e curva de reticulócitos baixo, mas com bilirrubina normal.
Crise megaloblástica: Em determinados pacientes, ocorre uma deficiência relativa de ácido fólico, induzindo a uma taxa de reticulócitos baixa, com VCM muito aumentado.
Crise de seqüestro esplênico: O aumento do volume do baço caracteriza uma queda importante da hemoglobina (acima de 2 g).
Crise hemolítica: Piora da hemólise em relação ao episódio anterior, com reticulocitose elevada.
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS
O diagnóstico da esferocitose hereditária deverá constar de uma avaliação clínica completa, bem como da realização de exames complementares. O hemograma, por si só, é um exame de boa eficácia no diagnóstico da esferocitose hereditária e da avaliação geral do doente. Todavia, o padrão-ouro é a ectacitometria, teste da fragilidade osmótica e a eletroforese de proteína de membrana. Na realidade do Brasil, o teste da fragilidade osmótica ainda pode ser feito, mas a associação entre clínica e o hemograma já são suficientes para ditar o diagnóstico.
Hemograma.
Alterações da forma das hemácias, com a formação dos esferócitos; Anemia com icterícia
Anemia microcítica (em virtude da diminuição do tamanho das hemácias), com VCM baixo Anemia com icterícia determina um CHCM elevado
Reticulocitose, elevação do DHL Teste da fragilidade osmótica.
O referido teste é utilizado para o diagnóstico de anemias hemolíticas e esferocitose hereditária. Neste teste os eritrócitos do paciente são incubados em soluções salinas de diferentes tonicidades, para avaliar sua resistência ou fragilidade osmótica. Quando aumentado, sugere esferocitose.
Observamos no gráfico, a curva da esferocitose em linha contínua, demonstrando o seu desvio para a direita. No caso da esferocitose, sempre ocorre o desvio à medida que se diminui o volume do cloreto de sódio.
Ectacitometria.
Na imagem, observamos a ectacitometria, que é o padrão-ouro para a esferocitose, cuja principal função é a de identificar que os defeitos ocorrem na membrana das hemácias. É um exame pouco utilizado, por ser bastante custoso e, praticamente, impossível no nosso País.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Apesar de que a esferocitose hereditária apresente uma prevalência em crianças pequenas, não é incomum que determinados profissionais confundam com a história de hepatite recorrente. Além disto, a própria doença hemolítica auto-imune, que é mais prevalente em adultos jovens, também deve ser diferenciada da esferocitose, quando reconhecida tardiamente.
TRATAMENTO
O tratamento mais atualizado consiste na retirada cirúrgica do baço, procedimento conhecido por esplenectomia, a partir dos 5 anos de idade. Todavia, previamente ao tratamento cirúrgico, o paciente deve ser preparado a partir de vacinas que cubram germes encapsulados (hemófilos, pneumococos, menigococos) e ainda administrar ácido fólico. No tocante à vacinação prévia, o baço possui um efeito imunológico, no instante em que produz a IgA, que é a principal imunoglobulina efetiva contra os germes encapsulados.
Diante do que foi exposto a despeito do seu tratamento, podemos fazer o seguinte argumento: “Em crianƒas menores que 5 anos, com gravidade do quadro an„mico, o que fazer?”. Nesta situação, devemos utilizar a classificação proposta por Eber et al., 1990, que descreve que a indicação da esplenectomia deve seguir após uma análise de 4 critérios, conforme podemos visualizar abaixo:
Hemoglobina Reticulócitos Bilirrubina
MED RESUMOS 2011
CORREIA, Luiz Gustavo.HEMATOLOGIA
ANEMIA HEMOLŠTICA AUTO-IMUNE (Professora Flávia Pimenta)
A anemia hemol†tica auto-imune (AHAI) ƒ a uma das mais importantes causas das anemias hemol†ticas adquiridas, por apresentar uma frequŽncia relativamente alta, bem como um potencial de gravidade. Nesta situa•‚o, formam-se anticorpos ou componentes do complemento que se ligam ‘ membrana das hem„cias, na maioria das vezes, s‚o auto-anticorpos que reagem com determinados ant†genos de membrana, que fazem parte do sistema conhecido de grupos sangu†neos como o sistema Rh. Podem ser formados anticorpos quentes (IgG) ou frios (IgM), possuindo uma faixa et„ria de maior incidŽncia, bem como caracter†sticas cl†nicas t†picas de acordo com o tipo de IgG envolvida.
GENERALIDADES
A anemia hemol†tica auto-imune, atualmente, possui uma incidŽncia real desconhecida. A maioria dos casos n‚o possui causas definidas, ainda que o mecanismo imunol€gico envolvido j„ tenha sido estudado por v„rias correntes cient†ficas. Algumas doen•as pode ser correlacionar com o quadro anŽmico, principalmente, as doen•as linfoproliferativas e as de car„ter infeccioso.
As imunoglobulinas, que s‚o as principais “vil‚s” nesta condi•‚o, podem se apresentar em maior concentra•‚o quando levamos em conta o gŽnero sexual. Nas mulheres e adultos jovens, predomina-se a IgG, enquanto que a IgM ƒ a mais comum em idosos. Por ser uma doen•a mais comum em adultos jovens, podemos dizer que a maioria dos casos, cerca de 70%, s‚o causados pela a•‚o da IgG.
FISIOPATOLOGIA
A anemia hemolítica auto-imune ocorre, com maior prevalŽncia, em indiv†duos jovens, possuindo, como principal causa fisiopatol€gica, a forma•‚o de anticorpos IgG e/ou IgM contra elementos celulares das hem„cias.
Em temperaturas superior a 37• C (quente), o principal anticorpo envolvido ƒ a IgG, que se liga aos elementos presentes nas hem„cias, formando uma estrutura ant†geno-anticorpo. No ba•o, ocorre uma espƒcie de “seq•estro” dos eritr„citos recobertos e sensibilidades por IgG, com a a•‚o dos macr€fagos esplŽnicos, induzindo cicatriza•…es e regenera•…es da hem„cia, tornando a cƒlula sangu†nea menor quando comparada com as de indiv†duos s‚os. O mecanismo da hem€lise depende da opsonização, que ƒ um termo muito utilizado na anatomia patol€gica que possui significado, do latim, de “tempero”. Ao revestir por completo a membrana eritrocit„ria, os anticorpos IgG se ligam a receptores espec†ficos dos macr€fagos esplŽnicos, permitindo a fagocitose das hem„cias (hem€lise extravascular). Ou seja, ƒ como se as molƒculas de IgG “temperassem” as hem„cias para serem “deglutidas” pelos macr€fagos. Alƒm das imunoglobulinas, o componente C3b do sistema complemento tambƒm tem a fun•‚o de opsonizar as hem„cias.
A IgM pode ser a imunoglobulina envolvida, caso a rea•‚o ocorra em uma temperatura inferior a 0 a 10•C, induzindo a uma rea•‚o macrofagoc†tica pelas cƒlulas de Kuppfer no f†gado.
Diante do que foi exposto anteriormente, podemos concluir que as imunoglobulinas possuem papel fundamental na etiopatogŽnese da anemia hemol†tica auto-imune. Mas, o entendimento por completo da patologia somente ƒ dado quando se sabe, exatamente, os agentes etiol€gicos que induzem a rea•‚o imunomediada pelas IgE e IgM. Para muitos, as doen•as auto-imunes de base s‚o umas das principais respons„veis pela a•‚o das imunoglobulinas, tal como o lˆpus e a s†ndrome de Sjogren. Outros autores intitulam que a presen•a de determinados tipos de c‹nceres, linfoma, leucemia linfoc†tica aguda, tambƒm s‚o fatores que estimulam a rea•‚o auto-imune.
OBS1: Quando a imunoglobulina, alƒm de promover dano ‘ estrutura das hem„cias, tambƒm propicia uma liga•‚o plaquet„ria, induzindo uma anemia hemol†tica auto-imune e plaquenopenia auto-imune, constitui a S‹ndrome de Evans.
ETIOLOGIA
AHAI por IgG (anticorpos “quentes”).
Esta ƒ a variedade de hem€lise mais encontrada na pr„tica clinica. Os autoanticorpos IgG s‚o habitualmente dirigidos contra os ant†genos do sistema Rh. O principal local de hem€lise ƒ no ba•o. Cerca de 50% dos casos n‚o tem causa aparente, s‚o as AHAI por IgG idiop„tica. No restante, v„rias etiologias podem se envolver com a AHAI: uso de alfa-metildopa, lˆpus eritematoso sistŽmico, leucemia linfoc†tica cr’nica, linfomas n‚o-hodgkin.
AHAI por IgM (anticorpos “frios”).
Nesta condi•‚o, os autoanticorpos IgM s‚o dirigidos contra o ant†geno I da membrana eritrocit„ria. Esse ant†geno pertence ao sistema de grupo sangu†neo (I, i), e est„ presente em quase todas as pessoas.
Como esses anticorpos possuem uma maior atividade em baixas temperaturas (0 a 10• C), costumam ser chamados de crioaglutinina. A etiologia tambƒm ƒ variada, com predomínio da forma AHAI por IgM idiopática, sin’nimo de doen•a da crioaglutinina.
Na realidade, existe uma expans‚o de clones de linf€citos B, levando a uma produ•‚o exagerada de IgM monoclonal. ‡ mais comum em indiv†duos idosos (entre 50 e 70 anos). Alguns autores tambƒm intitulam que a infec•‚o por Mycoplasma pneumoniae possui import‹ncia estat†stica na epidemiologia da AHAI, porƒm, ainda n‚o se tem estudos cl†nicos apropriados na literatura.
DIAGN•STICO
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES Diagnóstico clínico.
Conforme citado anteriormente, a anemia hemol†tica induzida por IgG ƒ mais comum em pacientes na faixa et„ria jovem e do sexo feminino, principalmente, em gestantes. As manifesta•…es cl†nicas s‚o vari„veis desde as formas assintom„ticas e sem anemia (hem€lise compensada) atƒ os epis€dios hemol†ticos agudos grav†ssimos (fulminantes), com anemia profunda, insuficiŽncia card†aca congestiva e colapso vascular. ‡ uma doen•a que pode levar ao €bito, ocorrendo em cerca de 10 a 30% dos casos. Outros pacientes, porƒm, se encontram em uma situa•‚o intermedi„ria, com anemia leve a moderada e oligossintom„tica.
Manifestações clínicas da doença de base
Icterícia leve, esplenomegalia discreta ou grave (quando o ba•o atinge propor•…es de grande monta, j„ se observa uma maior probabilidade de associa•‚o com distˆrbio linfoproliferativo).
Petéquias, hemorragias de mucosas, que ocorre em fun•‚o de uma rea•‚o auto-imune contra as plaquetas e granul€citos, caracterizando a s†ndrome de Evans (associa•‚o entre AHAI promovida por IgG e pˆrpura trombocitopŽnica auto-imune). Quando a plaquetopenia ƒ grave, inferior a 20.000/mm3, o paciente passa a apresentar hemorragias vistas na pele. Quando o n†vel decai para valores inferiores a 5.000, h„ uma prov„vel associa•‚o com sangramento digestivo e AVC.
Diagnóstico laboratorial.
Anemia com reticulocitose (10 a 30%)
VCM pode ser normal (normoc†tica) ou aumentado (macroc†tica) Esfrega•o de sangue perifƒrico demonstrando microesfer€citos Eleva•‚o do DHL e bilirrubina
Diagnóstico definitivo.
Teste de Coombs: O teste de Coombs direto, tambƒm denominado de teste da antiglobulina direta, identifica a presen•a de anticorpos ou complementos ligados ‘ superf†cie das hem„cias do paciente. ‡ positivo em 98% dos casos de AHAI por IgG, mas n‚o ƒ especifico para anemia hemol†tica auto-imune. A presen•a de qualquer IgG ligada ‘s hem„cias, tais como ocorre ap€s uma hemotransfus‚o, pode causar positividade do teste. Deste modo, podemos, eventualmente, evidenciar falso-positivos. O teste de Coombs indireto n‚o ƒ importante para o diagn€stico da AHAI, somente serve para avaliar a presen•a de anticorpos anti-hem„cia no soro do paciente e n‚o espec†fica para as que se ligam a superf†cie das hem„cias. O exame ƒ bastante simples, podendo ser realizado em qualquer laborat€rio de hematologia. ‡ feito da seguinte maneira: adiciona-se soro de “Coombs” a uma gota de sangue do paciente, incubando-se a 37• C; caso seja detectada uma aglutina•‚o macrosc€pica do tubo de ensaio, o teste ƒ considerado positivo. O “soro de Coombs”, portanto, ƒ formado por anticorpos anti- imunoglobulina humana, derivados do coelho ou cabra.
OBS2:Com a finalidade de aumentar a especificidade o teste de Coombs, alguns laborat€rios de hematologia repetem o exame utilizando-se anti-IgG humano (Coombs anti-IgG) ou anticorpos anti-C3b humano (Coombs anti-C3). Na anemia hemol†tica auto-imune induzida por “anticorpos quentes” ambos os testes espec†ficos ser‚o positivos.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOS Diagnóstico clínico.
‡ um tipo de AHAI mais prevalente em indiv†duos idosos. O quadro cl†nico costuma ser mais brando e indolente quando comparado ao quadro promovido pelos anticorpos quentes. Podem ser associar ao quadro infeccioso, por Mycoplasma pneumoniae, em uma pneumonia at†pica prƒvia.
Livedos reticulares e acrocianose:Os livedos reticulares e acrocianose ocorrem pela exposi•‚o ao frio, na realidade, se tem uma aglutina•‚o transit€ria de hem„cias nos vasos da derme ou dos d†gitos. Tambƒm pode se associar a doen•a linfoproliferativa, como os linfomas n‚o hodgkins, macroglobulinemia de Waldenstrom. Na
quadro ƒ bastante t†pico, o paciente apresenta um quadro de pneumonia at†pica, com evolu•‚o para uma discreta anemia e icter†cia ap€s a primeira semana da doen•a.
Cianose, fen’meno de Raynaud, isquemia digital, gangrena
Diagnóstico laboratorial.
Anemia com reticulocitose (10 a 30%)
VCM pode ser normal (normoc†tica) ou aumentado (macroc†tica) Eleva•‚o do DHL e bilirrubina
Diagnóstico definitivo.
Aglutinação espontânea do sangue periférico: Ap€s colher o sangue do paciente ‘ beira do leito, o sangue do paciente ƒ colocando em geladeira a 4• C. Na presen•a de crioaglutinina em t†tulos satisfat€rios, formar-se-‚o diversos grumos na parede do tubo, que logo se desfazem ap€s o aquecimento ‘ temperatura corporal. Os “grumos” representam a aglutina•‚o macrosc€pica das hem„cias.
Teste de Coombs direto
Títulos séricos de crioaglutinina
Teste da crioaglutinina (padrão-ouro):‡ obtido observando-se a dilui•‚o (t†tulo) m„xima de soro do paciente capaz de aglutinar na temperatura a 0oC.
OBS3:Levando em conta o fato que a anemia hemol†tica pode se relacionar ‘s causas auto-imunes (Lˆpus, s†ndrome de Sjogren), uma avalia•‚o laboratorial com marcadores auto-imunes deve sempre ser solicitada, principalmente diante de uma paciente do sexo feminino. Nos indiv†duos do sexo masculino, a avalia•‚o de poss†veis neoplasias como agente causador da anemia tambƒm deve ser procedido.
TRATAMENTO
O tratamento da anemia hemol†tica auto-imune leva em conta o tipo em especial dos anticorpos envolvidos. Portanto, como medida geral, devemos sempre corrigir a causa de base, atƒ porque, os sintomas regridem quando a causa de base ƒ corrigida.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES
Identificar a presen•a de uma possível causa de base (infec•‚o por hepatite, doen•a auto-imune, neoplasia) Administrar corticosteróides: Anemia moderada, com n†vel de hemoglobina superior a 8 mg/dL, sem sinais
cl†nicos importantes (dispnƒia, palpita•…es, etc), a conduta ƒ a administra•‚o de corticoster€ides, de preferŽncia, prednisona 1mg/Kg. O tratamento n‚o deve ser feito de modo cont†nuo, caso o paciente apresente melhora laboratorial da anemia, se faz o desmame do corticoster€ide ex€geno, atƒ retir„-lo por completo.
Esplenectomia: Caso o paciente seja refrat„rio ao tratamento com corticoster€ides, a pr€xima conduta ƒ a esplenectomia, que deve ser feita somente ap€s a vacina•‚o prƒvia contra bactƒrias encapsuladas (menigogocos, hem€filos, pneumococos).
Uso de imunossupressores: Uma recidiva do quadro anŽmico, mesmo ap€s a esplenectomia e uso de corticoster€ides, deve ser monitorizada e controlada atravƒs de trŽs op•…es, que s‚o escolhidas pelo profissional de acordo com a sua experiŽncia: (1) imunosupressores, (2) pulsoterapia, (3) imunoglobulina humana. Os imunossupressores (rituximab, que possui como nome comercial Mabthera¥), possuindo a•‚o anti Cd-20. OBS4: A transfus‚o sangu†nea deve ser evitada em pacientes com AHAI, pois, pode induzir rea•…es imunol€gicas ainda mais exacerbantes. A sua ˆnica indica•‚o ƒ na emergŽncia hematol€gica, que ƒ quando os n†veis de hemoglobina est‚o muito baixos, e o paciente se apresenta com sinais cl†nicos importantes refrat„rios ao tratamento cl†nico com corticoster€ides
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOS
A forma idiop„tica responde aos imunossupressores em 50 a 60% dos casos, sendo esta a terapia mais indicada. O clorambucil (agente alquilante) ƒ o mais utilizado. Como as hem„cias s‚o destru†das no f†gado, n‚o h„ resposta aos corticoster€ides e muito menos ‘ esplenectomia. O paciente n‚o deve ser exposto ao frio.
MED RESUMOS 2011
NETTO, Arlindo Ugulino; CORREIA, Luiz Gustavo.