Medicação de primeira linha Antihistamínicos H1 Os anti-histamínicos constituem o tratamento gold standard em

todas as formas de urticária. Não só promovem o alívio de sinto- mas por antagonismo dos receptores H1 como o uso continuado permite a indução de um efeito tolerogénico sobre mastócitos, limitando a desgranulação continuada de mediadores43_.

Tabela 4 Alimentos com teores elevados de aminas biogénicas e salicilatos

Peixe e crustáceos Produtos de charcutaria

Frutos: banana, morango, kiwi, damasco, ameixa, uva Frutos tropicais

Frutos secos Especiarias Infusões: café e chá

Aromatizantes como cacau, baunilha, malte, cola Tomate fresco, pepino cogumelos

Queijos fermentados Enlatados

Edulcorantes, corantes, conservantes e activadores de aroma Gaseificados

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Urticária crónica

Estes fármacos desenvolvidos desde os anos 50 com antagonismo electivo para os receptores H1 induzem uma activação da proteína G citoplasmática, posterior clivagem de inositol trifosfato e diacil- glicerol com implicações na transcrição nuclear do factor NF-kB de inúmeros mediadores inflamatórios como a IL-1b, IL-6, TNF-a, GM-CSF com claras repercussões na posterior expressão de mo- léculas de adesão (P selectina, ICAM-1, VCAM-1) determinantes no processo44_{. Têm portanto uma enorme interesse na capacida-}

de inibitória da histamina libertada por mastócitos e basófilos na célula alvo.

Os anti-histamínicos de 1ª geração com permeabilidade da barrei- ra hematoencefálica têm uma actividade sedativa e cognitiva muito marcada pelo que constituem um dos motivos de uma restrição terapêutica mais abrangente (Tabela 5). Os efeitos adversos são resultado da presença de anéis aromáticos heterocíclicos, ligados por um átomo de azoto, carbono ou oxigénio ao grupo etilamina. A secura das mucosas, retenção urinária são secundarismos resul- tantes dos efeitos anti-colinérgicos a que se associam44_.

Na actualidade são preteridos relativamente aos mais recentes ex- cepto em situações muito particulares quando ocorre interferên- cia evidente com o sono e enorme instabilidade emocional1,45_.

Com os novos anti-histamínicos de 2ª geração introduzidos nos anos 80, a maior dimensão das moléculas conferem-lhes maior lipofilidade e diferente carga iónica pelo que se reduziram em muitos os efeitos adversos sedativos e cognitivos44_.

A sedação sempre constitui uma limitação neste grupo de fárma- cos, particularmente quando são requeridas doses elevadas para controlo clínico. A fexofenadina e a desloratadina representam os anti-histamínicos em que esse efeito é menos reportado46,47_.

Tabela 5 Anti-histamínicos sistémicos Anti-histamínicos 1ª Geração Clorofeniramina Ciproheptadina Difenidramina Doxepina Hidroxizima Anti-histamínicos 2ª Geração Cetirizina Loratadina Fexofenamina Acrivastina Mizolastina Ebastina Rupatadina Levocetirizina Desloratadina

Genericamente o metabolismo é mediado pelo isoenzima CYP3A4 da superfamília do citocromo P-450, onde ocorre metabolização de muitos outros fármacos, nomeadamente antifúngicos (itracona- zol, quetoconazol), ciclosporina, antibióticos como os macrólidos, cimetidina, ou sumos de frutos contendo uva44_{. A maioria destes}

fármacos têm uma eliminação renal significativa, sendo portanto necessário fazer ajustes de doses nos doentes com insuficiência renal. O facto de serem extensamente metabolizados no fígado durante a primeira passagem e terem grande afinidade para os tecidos, faz com que os níveis séricos, após a sua administração, sejam muito baixos.

A maioria das moléculas necessita de prévia metabolização para exercerem a sua actividade farmacológica, incrementando alguns efeitos cardiovasculares que determinaram a suspensão de comer- cialização de alguns deles43_{. A desloratadina, o metabolito activo}

da loratadina, dispensa esse processo e mantém um excelente per- fil de segurança e eficácia1,44,47,48_{. Com efeito associa antagonismo}

para o receptor H1 da histamina com outros efeitos importantes na patogenia da urticária, nomeadamente inibição da libertação de mediadores (histamina, LT-C4, PG-D2, triptase), citocinas e quimiocinas (IL-4, IL-5, IL-13, IL-6, IL-8 e TNF-a)47,49_.

A ocupação do receptor é um conceito que de alguma forma é preditivo da eficácia clínica da molécula, resultado das ca- racterísticas in vitro da afinidade do fármaco, da semi-vida e da concentração farmacológica obtida no local do receptor in vivo44_.

No entanto no plano clínico não é possível reconhecer que molé- cula irá ter uma melhor eficácia terapêutica43_.

A eficácia de um anti-histamínico resulta do alívio no prurido e no decréscimo no número de lesões de eritema pápula, em- bora nem todos os doentes respondam nas doses comuns. Por isso, história prévia de persistência das lesões em indivíduos sob tratamento não significa uma resistência ou falência a um plano de tratamento28,43_{. Uma resposta deficiente a uma molécula de}

2ª geração não significa que não responde a qualquer outra. Na abordagem inicial para além da necessidade de avaliação clínica da gravidade, deverá atender-se à resposta prévia a anti-histamí- nicos que esse doente veio a experimentar ao longo da duração da doença. Assim, a selecção do fármaco proposto para tratamen- to deverá obedecer a este princípio, não sendo legítimo persistir numa molécula com evidente desadequação clínica e na dose já em curso. O que se pretende é uma pronta estabilização dos sintomas, com o fármaco adequado e mantendo a medicação num tempo suficiente que permita a frenação dos receptores de histamina28,43_.

Na Figura 7 apresenta-se a perspectiva farmacológica actual nestes doentes43_.

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A selecção de uma molécula de anti-histamínico de 2ª geração para início do tratamento em monoterapia deverá portanto ser resultado de uma resposta clínica expectável fortemente favorável por um período de até 2 semanas, seguido de nova avaliação clíni- ca. Para desloratadina, levocetirizina e rupatadina doses elevadas até 4 vezes da dose recomendada tem demonstrado benefício, sem efeitos adversos significativos, tal como observado anterior- mente para moléculas de 1ª geração43_{. Os estudos com doses ele-}

vadas são muito importantes porque demonstraram a segurança destes fármacos, situação bem diferente de outros, também de 2ª geração como mizolastina e acrivastatina. No entanto, alguns autores não observaram benefício clínico com elevação de do- ses em monoterapia (cetirizina ou fexofenadina) para além das recomendáveis50,51_.

Em doentes com deficiente controlo com dose basal o escalo- namento seguinte de aumento de dose da mesma molécula não é consensual, apesar de ser defendido no último documento de

Consensus. Argumenta-se que a associação de moléculas distintas

de anti-histamínicos H1 acresce nos secundarismos sem ganho de eficácia, em detrimento de doses elevadas de uma mesma molé- cula administrada isoladamente. A monoterapia com posologia em dose até 4 vezes superior à dose basal, também, não é consensual defendendo-se a toma única ou dividida em duas tomas diárias. Apesar da não existirem estudos controlados muitos clínicos têm defendido uma maior eficácia no controlo sintomático com a asso- ciação de duas ou mais moléculas, sem que até ao momento tenham sido observados efeitos adversos. Esta perspectiva assenta nas ca- racterísticas farmacológicas distintas de cada molécula, com espe- cificidades, também diferentes, na ocupação do receptor celular.

Urticária crónica

Urticária crónica recorrente

Aumentar dose (até 4 vezes) Seleccionar alternativa terapêutica

Sintomas não controlados Sintomas não controlados Sintomas não controlados Seleccionar outra alternativa terapêutica 1ª Linha Anti-histamínicos H1 não sedativos de 2ª

Até 2 semanas Até 1-4 semanas

Na urticária crónica recorrente a utilização de anti-histamínicos H1 de 2ª geração, não sedativos é, portanto, a primeira opção te- rapêutica. No entanto, num importante artigo de reflexão clínica de AP Kaplan em 2009, esta unanimidade científica é questiona- da45_{. Sustenta-se que a hidroxizina e difenidramina, moléculas de}

1ª geração, são eficazes em doentes com deficiente resposta a fármacos não sedativos. No dermografismo isolado, condição ex- clusivamente dependente de histamina, a prescrição durante uma semana com hidroxizina, na dose de 25mg administrada 4 vezes ao dia, permitiu a resolução clínica e o efeito sedativo apenas está presente até ao 4º dia de tratamento. Por outro lado, a possibilida- de de toma prolongada deste fármaco e em doses elevadas não é motivo de preocupação por motivos de segurança farmacológica, em oposição a doses elevadas de anti-histamínicos de 2ª geração por longos períodos de tempo que não têm estudos que susten- tem a inocuidade45_.

Estes aspectos deverão merecer ensaios clínicos controlados que possam, inequivocamente, esclarecer estas questões de enorme re- levância no tratamento da urticária crónica recorrente. Considera- se, no entanto, que a hidroxizina mantém acuidade e importância relevante em doentes com marcada instabilidade emocional, formas com apresentação clínica de enorme gravidade ou quando a doença tem evidente implicação com o sono1_{. O potencial efeito sedativo}

nunca é superior aos efeitos adversos de corticosteroides ou ciclos- porina muitas vezes associados em formas de extrema gravidade45_.