SOCIEDADE BRASILEIRA DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA
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Artigo
original
O
uso
do
ácido
tranexâmico
em
pacientes
submetidos
a
artroplastia
total
primária
do
quadril:
uma
avaliac¸ão
do
seu
impacto
em
diferentes
protocolos
de
administrac¸ão
夽
Gustavus
Lemos
Ribeiro
Melo
∗,
Daniel
Souza
Lages,
João
Lopo
Madureira
Junior,
Guilherme
de
Paula
Pellucci
e
João
Wagner
Junqueira
Pellucci
RedeMaterDeideSaúde,BeloHorizonte,MG,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem30denovembrode 2016
Aceitoem26dejaneirode2017
On-lineem4dejulhode2017
Palavras-chave:
Artroplastiadequadril Ácidotranexâmico Hemotransfusão
r
e
s
u
m
o
Objetivos:Aindanãoháconsensosobrequalamelhorformaequaisasdosagensdeusodo ácidotranexâmico(ATX).OobjetivodoestudofoiavaliarousodoATXnaartroplastiatotal doquadril(ATQ)quantoàreduc¸ãodaperdasanguíneaequedadehemoglobina.Levaram-se emconsiderac¸ãodiferentesprotocolosdeadministrac¸ão.
Métodos:Foramdivididosemtrêsgrupos42pacientessubmetidosàATQ.Oestudofoi pros-pectivoerandomizado.Ogrupo1recebeuumadosevenosadeATXde15mg/kg20minutos antesdeincisão,embólus.Ogrupo2recebeuumadoseendovenosade15mg/kgembólus, 20minutosantesdaincisão,eumadoseextrade10mg/kgatravésdebombadeinfusão duranteadurac¸ãodoprocedimentocirúrgico.Ospacientesdogrupo3–controle–não rece-beramATX.Foramfeitasdosagensdehemoglobinapréepós-operatoriamenteefoimedida aperdasanguíneaem24horasapósacirurgiaatravésdousodedrenoportovac.
Resultados:Houveuma reduc¸ãosignificativa naquantidadede sangramentoatravésdo drenoportovacereduc¸ãonaquedadahemoglobinapós-operatórianospacientesque usa-ramATX.Nãohouvediferenc¸asignificativanaquedadehemoglobinaentreosgrupos1 e2,assimcomonãohouvenecessidadedehemotransfusão.Doispacientesdogrupo3 necessitaramdehemotransfusão.
Conclusões:Os achadosdemonstraramqueousodoácido tranexâmicoporvia endove-nosanaATQreduziuastaxasdesangramentonopós-operatórioequedadahemoglobina séricadeformasignificativa,semaumentarosefeitostromboembólicos.Osmétodosbólus ebólus+bombadeinfusãodemonstraramterumainfluênciasemelhantequantoà hemo-globina,perdasanguíneaatravésdosdrenosenecessidadedehemotransfusão.
©2017SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublicadoporElsevierEditora Ltda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
夽
TrabalhodesenvolvidonaRedeMaterDeideSaúde,BeloHorizonte,MG,Brasil. ∗ Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](G.L.Melo). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2017.06.007
The
use
of
tranexamic
acid
in
patients
submitted
to
primary
total
hip
arthroplasty:
an
evaluation
of
its
impact
in
different
administration
protocols
Keywords:
Hiparthroplasty Tranexamicacid Hemotransfusion
a
b
s
t
r
a
c
t
Objectives: ThereisstillnoconsensusastothebestformanddosagesofuseofTranexamic Acid(TXA).TheaimofthisstudywastoevaluatetheuseofTXAintotalhiparthroplasty (THA),inordertoreducebloodlossanddecreasehemoglobin,takingintoaccountdifferent administrationprotocols.
Methods: 42patientssubmittedtoTHAweredividedintothreegroups.Thestudywas pros-pectiveandrandomized.Group1receivedavenousdoseofTXAof15mg/kg20minutes priortobolusincision.Group2receivedanintravenousdoseof15mg/kgbolus,20minutes beforetheincision,andanextradoseof10mg/kgbyinfusionpumpduringtheduration ofthesurgicalprocedure.PatientsinGroup3didnotreceiveTXA,beingthecontrolgroup. Pre-andpost-operativehemoglobinlevelsweremeasuredandbloodlosswasmeasured 24hoursaftersurgeryusingaPortovacdrain.
Results: TherewasasignificantreductionintheamountofbleedingthroughthePortovac drainandreductioninpostoperativehemoglobindropinpatientswhousedTXA.Therewas nosignificantdifferenceinhemoglobindropbetweengroups1and2,norwasthereaneed forhemotransfusion.Twopatientsingroup3requiredbloodtransfusion.
Conclusions: ThefindingsdemonstratedthattheuseofintravenoustranexamicacidinTHA reducedpostoperativebleedingratesandsignificantlyreducedserumhemoglobinwithout increasingthromboemboliceffects.The bolusandbolus+infusionpumpmethodswere showntohaveasimilarinfluenceonhemoglobinandneedforbloodtransfusion.
©2017SociedadeBrasileiradeOrtopediaeTraumatologia.PublishedbyElsevierEditora Ltda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
Aartroplastia total doquadril tornou-se excelentemétodo de tratamento no alívio da dor e melhoria funcional dos pacientes com doenc¸a degenerativada articulac¸ão coxofe-moral.Inicialmentesuaindicac¸ãoestavarestritaapacientes maisidososecomdemandafuncionalmenor;noentanto,o aperfeic¸oamentodatécnicacirúrgicaeaevoluc¸ãodos implan-tes e das superfícies de atrito, que proporcionam menor desgaste,fizeramampliarouniversodospacientesque pude-ramsebeneficiardesseprocedimento.1
Aperdadesangueperioperatóriaéumacausafrequentede complicac¸õesemartroplastiatotaldoquadril.2Complicac¸ões por sangramento podem impedir o sucesso de qualquer cirurgia.3Duranteosúltimosanos,váriosautoresrelataram aadministrac¸ãoperioperatóriadeácidotranexâmicoeoseu efeitobenéficonareduc¸ãodaperdadesangue.4
Oácidotranexâmicotemsidousadoparareduziraperdade sangueenecessidadedetransfusãodeprótesetotaldoquadril eartroplastiadejoelho,comresultadosvariáveis.5
Oácido tranexâmico(ATX)éumadroga antifibrinolítica sintética cujo efeito resulta da formac¸ão de um complexo reversívelcom oplasminogênioeaplasmina, inibea fibri-nólise e previne a lise do coágulo de fibrina, além de atuartambémnobloqueioparcialdaagregac¸ãoplaquetária induzida pela plasmina.6 O ATX pode prover um benefí-ciohemostático emhemorragiasexcessivasou recorrentes devidoàestabilizac¸ãodasestruturasdefibrinaeprevenc¸ão
dadissoluc¸ãodocoágulo,especialmentequandoaformac¸ão dafibrinaédefeituosa.Seuefeitonapreservac¸ãodamatriz de fibrina pode,ainda, intensificar asíntese decolágeno e aumentaraforc¸aelásticadotecido.7
OATXapresentaabsorc¸ãorápida.Aproximadamente90% deumadoseEVéexcretada pelaurinaem24horas, meia--vidaplasmáticadeaproximadamenteduashoras,mantém níveisterapêuticosporseis aoitohoras.Suaac¸ãopreserva ocoáguloetornaomecanismohemostáticomaiseficiente, reduz aintensidade eosriscos dosangramentoepodeser administradodemaneiraEVoutópica.8
Atualmente,existemevidênciasclínicas suficientespara recomendarácidotranexâmicoparareduziraperda sangüí-neapós-operatórianaartroplastiatotaldejoelhoequadril.No entanto,suadoseótimaeseusregimesdeadministrac¸ãosão desconhecidos.9Emaltasconcentrac¸ões,oATXpodeserum inibidordiretonãocompetitivodeplasmina.Osníveis plas-máticosmáximossãoalcanc¸adosdecincoa15minutosapós aadministrac¸ãointravenosa.7Peloseubaixocustoeporseus efeitoscolateraispequenos, pesquisasemdiferentespartes domundotêmsidofeitasnatentativadeavaliarsuaeficácia nocontrole dosangramentoperioperatórioemcirurgiasde grandeporte.6
Tabela1–Critériosdeselec¸ãodaamostra
Critériosdeinclusão
Artoplastiatotalprimáriadoquadril Maioresde18anos
Hemoglobinamínimaaceitade10g/dL Ambosossexos
Critériosdeexclusão
Índicedemassacorpórea(IMC>40kg.m-2)Obesidadegrau Idadeinferiora18anos
Portadoresdedoenc¸arenalcrônica(clearancedecreatinina inferiora60mL/min.m2)
Distúrbioshemorrágicosoutrombofilias Traumas
Contagembaixadeplaquetas(contagempré-operatóriade plaquetasinferiora150.000)
Anemiacrônica(hemoglobinapré-operatóriainferiora10g/dL) Recusadeconsentimento
evidenciamosumaelevac¸ão naprevalênciadeinfecc¸õesde prótesesimplantadas, imunossupressão ea relac¸ão já evi-denciada do surgimento de neoplasias em pacientes que receberamessetipodetransfusão.10
Osangramentoperioperatóriopoderequerertransfusões de sangue, que às vezes não são sem complicac¸ões e ris-cos,comosubsequenteaumentonoscustosdoscuidadosde saúde.Entreoutrosmétodosdeprevenc¸ão,otratamentocom ácido tranexâmico(ATX) mostrou sereficaznareduc¸ão da perdacirúrgicadesangue,especialmentenopós-operatório imediato.11
Assim, o objetivo deste trabalho é comprovar a eficá-ciadoacidotranexâmiconasartroplastiastotaisdoquadril em relac¸ão ao grupo controle, tentar identificar possíveis complicac¸õesetentarestabelecerumcritériosobreaforma idealparaousodoATX.
Material
e
métodos
Foramestudados42pacientessubmetidosàartroplastia pri-mária total de quadril, operados pela mesma equipe de cirurgiões, de fevereiro a novembro de 2016. O estudo foi prospectivoerandomizado,ospacientesforamdivididosem trêsgrupos. Osdogrupo1receberamumadosevenosa do acidotranexâmicode15mg/kg20minutosantesdeincisão, embólus, respeitou-se a dose máxima de 2gda droga. O grupo2recebeuumadoseendovenosade15mg/kgembólus, 20minutosantesdaincisão,edoseextrade10mg/kgatravés debombadeinfusãoduranteoperíododedurac¸ãodo procedi-mentocirúrgico.Ogrupo3nãorecebeuácidotranexâmicoefoi ocontrole.Foramfeitasdosagensdehemoglobinaprée pós--operatóriaefoimedidaaperdasanguíneaem24horasapós acirurgiaatravésdousodedrenoportovac.Foram compara-dasasmédiasdesangramentoperepós-operatório,aqueda dehemoglobinaeanecessidadedehemotransfusãoentreos trêsgrupos.Oscritériosdeinclusãoeexclusãoestãolistados natabela1.
Análiseestatística
Osresultadosforamexpressosemmédia±DP(desviopadrão). Paraascomparac¸õesdasmédias,foiusadoaone-wayAnova,
porsetratardecomparac¸ãodetrêsgruposindependentes. Foramverificadasassuposic¸õesdenormalidadecomoteste Shapiro-Wilkehomogeneidadedasvariânciasatravésdoteste Levene Statistic.Porfim,o testeTukeyfoi usado para ava-liarquaisdiferenc¸asforamestatisticamentesignificantes.Os resultadosestatisticamentesignificativosforamaceitoscom p<0,05.Asanálisesestatísticasforamfeitascomoprograma IBMStatisticsSPSS19.
Resultados
De acordo com os critérios de inclusão pré-operatórios (tabela 1), os pacientes do grupo 1 (bólus),grupo 2 (bólus e bomba) e grupo 3 (controle) apresentaram níveis de hemoglobinaacimada10g/dL,emmédia,respectivamente, 14,33mL/dL[ICde95%,13,05a15,55],13,73mL/dL[ICde95%, 11,97a15,49]e13,96mL/dL[ICde95%,12,47a15,44],(p=0,575), ouseja,gruposcomresultadodehemoglobinapré-operatória homogênea,comdiferenc¸anãoestatisticamentesignificativa, oquediminuiachancedeinterferênciaporresultados discre-pantesdehemoglobinapré-operatória(fig.1).
Após 24horasdoprocedimentocirúrgico deartroplastia primária totaldo quadril (ATQ),houve queda na hemoglo-binadostrêsgrupos,amaiorfoinogrupo3(fig.2).Osgrupos apresentaramasseguintesmédias:bólus11,60mL/dL[ICde 95%,10,18 a13,02],bólusebomba 11,11mL/dL[IC de95%, 9,53 a 12,70] e grupo controle de 10,37mL/dL [IC de 95%, 8,67a12,07],(p=0,130).Essesdadosdemonstramvaloresde quedadehemoglobinaestatisticamenterelevantesdogrupo 3emrelac¸ãoaosgrupos1e2,demonstramumefeito bené-fico do acido tranexâmico em relac¸ão à queda dos níveis de hemoglobina nas primeiras 24 horas do procedimento cirúrgico.
Jáapós 48horasdoprocedimentocirúrgicode artroplas-tiaprimáriatotaldoquadril(ATQ),tambémhouvequedana hemoglobinadostrêsgrupos,amaiortambémnogrupo3.Os gruposapresentaramasseguintesmédias:bólus10,92mL/dL [ICde95%,9,53a12,30],bólusebomba10,89mL/dL[ICde95%, 9,44a12,33]e9,70mL/dL[ICde95%,8,45a10,95],(p=0,053). Esses dados demostramvalores de queda de hemoglobina estatisticamenterelevantesdogrupocontroleemrelac¸ãoaos grupos1e2eumefeitobenéficodoácidotranexâmicoem relac¸ão à queda dos níveis de hemoglobina nas primeiras 48horasdoprocedimentocirúrgico(fig.3).
Quandoanalisadasasperdassanguíneasatravésdos dre-nosportovac,osgruposapresentaramasseguintesmédias: bólus289,69mL[ICde95%,146,90a432,48],bólusebomba 250,00mL[ICde 95%,113,73a386,27] econtrole 437,92mL [ICde95%,218,40a657,44],(p=0,017).
Hemoglobina pré operatória por grupo
13,96
HG Pré
13,73 14,33
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0
Controle Bolus e bomba
Bolus
16,0 17,0
15,0
14,0
13,0
12,0
11,0
Controle Bolus e bomba
Grupo Bolus
Figura1–Comparac¸ãohemoglobinapré-operatóriaporgrupo.
Hemoglobina 24 horas por grupo
11,60
11,11
10,37
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0
Controle Bolus e bomba
Bolus
HG 24h
14,0
12,0
10,0
8,0
Controle Bolus e bomba
Grupo Bolus
Figura2–Comparac¸ãohemoglobina24horasporgrupo.
Hemoglobina 48 horas por grupo
9,70 10,89
10,92
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0
Controle Bolus e bomba
Bolus Bolus e bomba Controle
Grupo
Bolus
HG 48h
14,0
12,0
10,0
8,0
33
Figura3–Comparac¸ãohemoglobina48horasporgrupo.
Dreno total por grupo
289,69
437,92
250,00
0,0 100,0 200,0 300,0 400,0 500,0
Controle Bolus e bomba
Bolus Bolus e bomba Controle
Grupo Bolus
1000
800
600
Dreno total 400
200
0
40
34
Figura4–Drenototalporgrupo.
Discussão
Estudosque avaliam ATX em cirurgia ortopédica mostram queéeficazeseguroquandoadministradoporvia intrave-nosaouintra-articular.11Emseusestudos,Yamasakietal.12
sangueperioperatóriafoisemelhanteentreosgrupos.Aperda desanguepós-operatóriadogrupodeácidotranexâmicofoi significativamentemenordoqueadogrupodecontroleem2, 4,6,8,10 e12 horas.Quanto aotempodemudanc¸as rela-cionadas à perda de sangue pós-operatório, foi observada reduc¸ãosignificativaduranteasprimeiras2hapósacirurgia nogrupoácidotranexâmico(p<0,001).Apósduashoras,não houvediferenc¸asignificativaentreogrupoácidotranexâmico eogrupodecontrole.Administrac¸ãopré-operatóriadeácido tranexâmicodiminuiuaperdadesanguepós-operatórioaté 12horaseototaldesangramentoemATQcimentada pela reduc¸ãodaperdadesangueduranteasprimeiras2hapósa cirurgia.
Zhouetal.13demostraram emseusestudosqueoácido tranexâmico reduziu a perda de sangue e necessidade de hemotransfusãoempacientessubmetidosàartroplastiatotal doquadril.O usodoácidotranexâmicoreduziu significati-vamente a perda de sanguetotal, emmédia de 305,27mL [intervalodeconfianc¸ade95%(CI),-397,66a-212,89,p<0,001], aperdadesangueintraoperatóriaporumamédiade86,33mL (IC 95%,-152,29 a -20,37, p=0,01), a perda de sangue pós--operatória de uma média de 176,79mL (IC 95%,-236,78 a -116,39,p<0,001)eaperdaocultadesangueporumamédia de152,70mL(IC95%,-187,98a-117,42,p<0,001),oqueresulta numa reduc¸ão significativanaproporc¸ão de pacientes que necessitamdetransfusões desangue(oddsratiode0,28,IC 95%,0,19-0,42,p<0,001).Nãohouvediferenc¸asignificativana ocorrênciadetrombosevenosaprofunda,emboliapulmonar ououtrascomplicac¸õesentreosgruposdeestudo,ouocusto oudurac¸ãodehospitalizac¸ão.
Rochaetal.6relatamemseusestudosumprotocoloemque oácidotranexâmicoéusadonadosedeataquede10mg/kg depesocorporal,administradaaolongode30minutosantes defazeraincisãonapele.Adosemáximade2gdadrogaé observada.Apósaincisão,foifeitainfusãocontínuadeATX emantidaaumataxade30mg/kg/hatéaofimdoprocesso, istoé,quandoapelefoifechada.Relatamtambémqueesse protocolojáfoiusadodeformaseguraemoutroscentros.
McConnelletal.14usaramemumestudorandomizado con-troladoquecomparouoefeitodoácidotranexâmicoespray defibrina sobreaperda de sanguenaartroplastiatotal do quadrilcimentada,umaúnicadose/kgdebólusde10mgde ácidotranexâmicoporviaintravenosa,nainduc¸ãoda anes-tesia.Segundotaisestudiosos,ofabricante nãoespecificou umadoserecomendadaparaessacirurgia,porissoadosee horárioforamescolhidosporeles,combaseemestudos ante-riores,quetêmencontradoaeficáciacomousoembólusde 10mg/kgnaartroplastiadoquadril,quandoadministradaa induc¸ão.Foifeitoumestudorandomizado,duplo-cegosobreo efeitodoácidotranexâmiconaperdadesanguee hemotrans-fusõesem40artroplastiastotaisdoquadrilprimárias.Oácido tranexâmiconadosede10m/kgdepesocorporal,ouplacebo, foiadministradoporviaintravenosa,poucoantesdacirurgia. Aperdade sangueduranteaoperac¸ãoenopós-operatório pelosdrenosfoiregistrada,assimcomoasconcentrac¸õesde hemoglobinasérica.Foifeitoexameultrassonográficoemuma semana depós-operatório para estimara perda de sangue devidoahematomasremanescentes.Totalperdadesangue (cirurgia+drenagem)foide0,76(IC95%,0,63-0,89)nogrupo ácidotranexâmico,emcomparac¸ãocom1,0(IC95%,0,81-1,2)
nogrupoplacebo(p=0,03).Onúmerodehemotransfusõesno dia dacirurgiafoi dedois vs.10 (p=0,07)eonúmero total duranteoperíododeinternac¸ãofoidecincovs.13(p=0,2). Umpacienteemcadagrupoteveemboliapulmonar.15
Emumestudoprospectivo,randomizado,duplo-cego Hus-ted etal.16 lanc¸aram mão de 40 pacientes agendados para artroplastiatotaldoquadrilprimáriaparadeterminaroefeito do ácido tranexâmico em perdas sanguíneas peri e pós--operatórioenúmerodetransfusõessanguíneasnecessárias. Essespacientesforamdistribuídosaleatoriamentepara rece-beroácidotranexâmico(10mg/kgdadoscomoumainjec¸ão intravenosaembólus,seguidadeumainfusãocontínuade 1mg/kg/hora durante 10 horas) ou placebo (20mL de soro fisiológicoporviaintravenosa)15minutosantesdaincisão. Foramregistradosasperdasdesangueperiepós-operatória naretiradadodrenode24horasapósaoperac¸ãoeonúmero detransfusõesdesangue.Ospacientesquereceberamácido tranexâmico tiveram umaperda médiaperioperatória san-guíneade480mLcontra622mLempacientesquereceberam placebo(p=0,3),aperdasanguíneapós-operatóriade334mL contra609mL(p=0,001),aperdadesanguetotalde814mL contra1,231mL(p=0,001)eumanecessidadetotaldequatro transfusõesdesangueversus25(p=0,04).Nenhumdoenteem qualquergrupotinhasintomasdetrombosevenosaprofunda, emboliapulmonaroudrenagemdaferidaprolongada.
Em cirurgia eletiva, o ATX diminui em cerca de 30% a necessidade de transfusão sanguínea,sem afetara morta-lidade nemaumentar ascomplicac¸ões pós-operatórias. No trauma,oATXrecentementefoiassociadocomumareduc¸ão dataxademortalidadeemumgrandenúmerodepacientes traumatizados com sangramento.17 O ATX diminui signifi-cativamenteaperdadesanguepós-operatória,comnotável variac¸ão(50-460mL).Aperdadesangueperioperatóriatotal reduz,emmédia,440mL.18Drogascomoácidostranexâmico e aminocaproico têm sido usadas emcirurgias eletivas de grandeporteparaprevenirfibrinólisecomreduc¸ãodonúmero de hemotransfusões.Entretanto,apesarde seuusoparecer muito atrativo para a coagulopatiado trauma, atualmente não existemdadosde estudosemhumanosqueapoiema sua aplicac¸ão rotineira no trauma.19 O ácido tranexâmico intravenosopodereduziraperdadesangue13,20ea necessi-dadedetransfusão empacientes submetidosàartroplastia total do quadril,semaumentar o risco de complicac¸ões.13 Hápoucosdadoscomrelac¸ãoaosefeitosadversosdesse fár-maco. Raramenteprovocahipotensãoealterac¸ãoretiniana. Seu uso sistêmico prolongadoeleva o risco de fenômenos tromboembólicos,écontraindicadoemtrombopatiasagudas eusadocomcautelaempacientescomtendênciaconhecida paratrombose.21Estudossobreousodeácidotranexâmico mostraramresultadosinteressantes,masseusbenefíciosna artroplastiatotaldoquadrilaindanãoforamresolvidos.22
Conclusão
emrelac¸ãoao3(controle: nãorecebeuácidotranexâmico). Consequentemente,houvereduc¸ãodanecessidadede hemo-transfusão,foinecessáriaemdoispacientesdogrupocontrole. Ospacientesdogrupo1e2nãonecessitaramde hemotransfu-são.Quantoaosdiferentesprotocolosdeadministrac¸ão,ouso dosmétodosbólusebólusebombadeinfusãodemonstraram terumainfluênciabastantesemelhantequantoà hemoglo-binaséricaeàquantidadedeperdassanguíneasatravésdos drenosportovac,asdiferenc¸asentreelesnãotêmrelevância estatística.
Nãohádiferenc¸aestatísticaemtermosdequedade hemo-globina e quantidade de sangramento através dos drenos entreospacientesdosgrupos1e2.Portanto,sugerimosque talvezsejamaisvantajosoousodoprotocolodeadministrac¸ão doácidotranexâmicoembólusnadosede15mg\kg,30 minu-tos antes da incisão de pele nos pacientes submetidos à artroplastiatotalprimariadoquadril(ATQ),jáqueusamenor doseda droga econsequentementediminui aschancesde efeitos colaterais e reduz os custos e a complexidade da administrac¸ão.
Nãoforamobservadosefeitostromboembólicosnos paci-entesdesteestudo.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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e
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c
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s
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