w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r
REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Artigo
original
O
maior
índice
de
massa
corporal
e
a
presenc¸a
de
anticorpos
antifármacos
predizem
a
interrupc¸ão
no
uso
de
agentes
anti-TNF
em
pacientes
sul-coreanos
com
espondiloartrite
axial
Jiwon
Hwang
a,
Hye-Mi
Kim
b,
Hyemin
Jeong
c,
Jaejoon
Lee
c,
Joong
Kyong
Ahn
d,
Eun-Mi
Koh
c,
Eun-Suk
Kang
e,∗e
Hoon-Suk
Cha
c,∗aNationalPoliceHospital,DepartmentofInternalMedicine,Seul,CoreiadoSul bSamsungBiomedicalResearchInstitute,Seul,CoreiadoSul
cSungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,SamsungMedicalCenter,DepartmentofMedicine,Seul,CoreiadoSul
dSungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,KangbukSamsungHospital,DepartmentofInternalMedicine,Seul,CoreiadoSul eSungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,SamsungMedicalCenter,DepartmentofLaboratoryMedicineandGenetics,Seul,Coreia
doSul
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem10demaiode2016 Aceitoem8deoutubrode2016
On-lineem15denovembrode2016
Palavras-chave:
Adalimumabe
Anticorposantifármacos Espondiloartriteaxial Infliximabe
Inibidoresdanecrosetumoral
r
e
s
u
m
o
Objetivo:Odesenvolvimentodeanticorposantifármacos(ADAb)contraofatordenecrose tumoral(TNF)éumaexplicac¸ãoprovávelparaafalhadosanti-TNFempacientescom espon-diloartrites(EspA).Opresenteestudodeterminouapresenc¸aeasimplicac¸õesclínicasdos ADAbempacientescomEspAaxiais.
Métodos:De acordo com os critérios de classificac¸ãopara EspA axial da Assessment of SpondyloArthritis InternationalSociety,recrutaram-seconsecutivamentepacientestratados comadalimumabeouinfliximabe.Coletaram-seamostrasdesoronomomentodaentrada noestudoparamedirosníveisdeADAbedefármaco.
Resultados: Dos 100 pacientes, a durac¸ão média de uso dos anti-TNF atuais foi de 22,3±17,9meses.OsADAbforamdetectadosemcincode72pacientesemusode ada-limumabe, em comparac¸ão comcinco de 28 usuários de infliximabe (6,9% vs. 17,9%). Os pacientesADAb-positivostinham umíndicedemassa corporalmaiordoque aque-les ADAb-negativos, tanto entre indivíduos em uso de adalimumabe (28,4±5,9kg/m2
vs. 24,3±2,9kg/m2,respectivamente,p=0,01)quantode infliximabe(25,9±2,8kg/m2 vs. 22,6±2,8kg/m2 respectivamente,p=0,02).Duranteoperíodomédiodeseguimentode15 meses,asuspensãodofármacoocorreucommaiorfrequêncianogrupoADAb-positivodo quenogrupoADAb-negativo(30,0%vs.6,5%,respectivamente,p=0,04).Naregressão logís-tica,apositividadenoADAb(OR=5,85,IC95%1,19a28,61,p=0,029)eoIMC(OR=4,35,IC 95%1,01a18,69,p=0,048)esteveassociadaaummaiorriscodeinterromperotratamento comanti-TNF.
∗ Autoresparacorrespondência.
E-mails:[email protected](E.Kang),[email protected](H.Cha).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.10.001
Conclusões: Osresultadosdopresenteestudosugeremqueapresenc¸adeADAbcontrao adalimumabeeoinfliximabe,bemcomoumIMCmaisalto,podepredizerasubsequente interrupc¸ãodofármacoempacientescomEspAaxial.
©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸a CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Higher
body
mass
index
and
anti-drug
antibodies
predict
the
discontinuation
of
anti-TNF
agents
in
Korean
patients
with
axial
spondyloarthritis
Keywords:
Adalimumab Anti-drugantibody Axialspondyloarthritis Infliximab
Tumornecrosisinhibitors
a
b
s
t
r
a
c
t
Objective: Thedevelopmentofanti-drugantibodies(ADAbs)againsttumornecrosisfactor (TNF)inhibitorsisalikelyexplanationforthefailureofTNF-inhibitorsinpatientswith spondyloarthritis(SpA).Ourstudydeterminedtheexistenceandclinicalimplicationsof ADAbsinaxialSpApatients.
Methods: AccordingtotheAssessmentofSpondyloArthritisInternationalSociety classifi-cationcriteriaforaxialSpA,patientstreatedwithadalimumaborinfliximabwererecruited consecutively.SerumsampleswerecollectedatenrollmenttomeasureADAbanddrug levels.
Results: Of 100 patients, the mean duration of current TNF inhibitor use was 22.3±17.9months.ADAbs weredetected in5 of72 adalimumab users comparedto 5 of28infliximabusers(6.9%vs.17.9%).ADAb-positivepatientshadasignificantlyhigher bodymassindexthanADAb-negativepatientsamongbothadalimumab(28.4±5.9kg/m2 vs. 24.3±2.9kg/m2, respectively, p=0.01) and infliximab users (25.9±2.8kg/m2 vs. 22.6±2.8kg/m2,respectively,p=0.02).Duringthemedian15-monthfollow-upperiod,drug discontinuation occurred morefrequently in theADAb-positive groupthan the ADAb--negativegroup(30.0%vs.6.5%,respectively,p=0.04).Inlogisticregression,ADAbpositivity (OR=5.85,95%CI1.19–28.61,p=0.029)andBMI(OR=4.35,95%CI1.01–18.69,p=0.048)were associatedwithagreaterriskofstoppingTNFinhibitortreatment.
Conclusions: OurresultsuggeststhatthepresenceofADAbsagainstadalimumaband infli-ximabaswellasahigherBMIcanpredictsubsequentdrugdiscontinuationinaxialSpA patients.
©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCC BY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
O advento dos inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) representou um avanc¸o no tratamento de doenc¸as inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide (AR), as espondiloartropatias(EspA),apsoríaseeadoenc¸a inflamató-riaintestinal(DII).Nãoapenasaespondiliteanquilosante(EA), mastambémaformanãoradiográficadaEspAaxial,temse beneficiadodessesfármacoscomumataxaderespostade60a 70%.1–3Independentementedisso,umaproporc¸ão considerá-veldepacientescomEspAnãoconsegueresponderabinitio
(falhaprimária)ouosinibidoresperdemsuaeficáciaaolongo dotempo,apesardaboarespostainicial(falhasecundária).4,5 Algunspacientestambémpodemprecisarinterrompero tra-tamentocominibidoresdoTNFemdecorrênciadeeventos adversossignificativos.6
Recentemente, a imunogenicidade tem sido implicada como uma causa da falha na resposta, porque todos os produtosbiológicos,inclusiveosanti-TNF,têmumpotencial imunogênico.Odesenvolvimentodeanticorposantifármacos
OsestudosanterioresdosADAbempacientescomEspA centraram-seprincipalmentenaincidênciadeADAb eseus efeitosnapopulac¸ãoocidental.Fez-seopresenteestudopara investigarseosADAbocorremempacientessul-coreanoscom EspAaxialeosignificadoclínicodisso.Alémdisso, investigou--sesefatorescomoopesocorporaleotabagismoafetamos níveisdeADAbempacientessul-coreanoscomEspA.
Métodos
Desenhodoestudoepacientes
Estudo observacional ambiperspectiva. De maio de 2012 a abrilde2013,recrutaram-seconsecutivamente100pacientes com EspA axial de um hospital terciário único. Mediram--se osníveisdeADAb eosfármacos em89 pacientescom EA, nove com DII associada à EspA, um com EspA pso-riática e um caso de EspA axial indiferenciada. Todos os pacientesatenderamaoscritériosdeclassificac¸ãoparaEspA axial da Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS).14 OspacientescomEAatenderamtambémaos Cri-térios de Nova York modificados de 1984.15 Ao entrar no estudo,elesforamtratadoscomADLouIFXdepoisdenão responder a pelo menos dois fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINEs)ou outrostipos deanti-TNF. O ADL foi administrado por via subcutânea em dose de 40mg a cada duas semanas.O IFX foi administrado por via intra-venosaa 5mg/kg nassemanas 0,2, 6eacada 8semanas apartirdeentão.Osintervalosde dosagemparaambosos fármacos foram ajustados segundo a atividade da doenc¸a e a decisão clínica do médico. A atividade da doenc¸a foi classificada pelo Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(BASDAI); calculou-seadiferenc¸a napontuac¸ão entre oiníciodoestudoeo momentoda amostragemouúltima observac¸ão.Em revisão retrospectivade prontuários médi-cos oupor meio de avaliac¸ões prospectivas, analisaram-se asseguintesvariáveis:dadosdemográficos,dados laborato-riais(inclusiveavelocidadedehemossedimentac¸ão[VHS]e onívelde proteínaC-reativa [PCR]), escoreno BASDAI,uso concomitantedeAINEs ouDMARDs,presenc¸adeinfecc¸ões (inclusiveinfecc¸ãoportuberculoselatenteoureativada), efei-toscolaterais(inclusivereac¸ãoàinfusãooureac¸ãonolocal injetado)eacausaparaacomutac¸ãoouinterrupc¸ãodos anti--TNF.Nãofoi possíveldeterminaro statusdetabagismode todososparticipanteseosresultadosqueseconseguiuobter forammostradosentreparêntesesparacadaitemnas tabe-las.Ainfecc¸ãolatenteportuberculosefoidiagnosticadapor médicospneumologistasexperientescombaseemum resul-tadopositivonotesteQuantiFERON-TBGoldIn-tube(Cellestis Limited,Carnegie,Victoria,Austrália)eachadosda radiogra-fiadetórax.Foicalculadooíndicedemassacorporal(IMC) naentradanoestudo;ospacientesforamdivididosemtrês categoriassegundo oIMCde acordocomaclassificac¸ão do
NationalInstitute ofHealth:16 IMC<25kg/m2 normal;IMC de 25 a 30kg/m2 sobrepeso; IMC>30kg/m2 obeso. Os pacien-tescom umperíodode seguimentodeseismeses oumais após a amostragemforam incluídos nas análises estatísti-caspós-amostragem.Oprotocolodeestudofoiaprovadopelo conselhoderevisãoinstitucionaldoSamsungMedicalCentere
todososparticipantesforneceramumconsentimento infor-madoporescrito.
Mensurac¸ãodasconcentrac¸õesdefármacoeADAb
Coletaram-seamostrasdesanguenomomentodaentradano estudo,antesdapróximainjec¸ãodeADLouinfusãodeIFX. Mediram-seonívelséricodevaledosfármacos(ADLouIFX) ea quantidadede ADAb(anti-ADA ouanti-IFX)por ensaio de imunoadsorc¸ão enzimática (TNF␣-Blocker-Monitoring and TNF␣-Blocker ADA, Immundiagnostik AG, Bensheim, Alemanha).Fez-seoELISA deacordocomasinstruc¸õesdo fabricante.Afimdedeterminaraquantidadeterapêuticalivre deanti-TNFusaram-seseiscalibradoresparaproduziruma curvapadrãoeincluíram-secontrolespositivoenegativoem todasasplacas.Olimiteinferiordedetecc¸ãofoide0,4g/mL. Apresenc¸aouausênciadeADAbfoideterminadacomovalor decorteincluídonokit,quetinhaumaconcentrac¸ãode10 AU/mL.
Análiseestatística
Fizeram-seasanálisesestatísticascomoStatisticalPackagefor theSocialSciences,versão18.0(SPSS,Chicago,IL,USA).Osdados descritivosforamrelatadoscomomédia,desviopadrão(DP) ouporcentagens.Asdiferenc¸asentreosgruposforam testa-dascomostestestdeStudent,qui-quadradodePearsonou UdeMann-Whitney,conformeapropriado.Calcularam-seas
oddsratio(OR)porregressãologísticaparadeterminaros fato-respreditivosdadescontinuac¸ãodomedicamento.Fez-sea análisedaúltimaobservac¸ão(LOCF)duranteoseguimento. Quandoospacientesforamclassificadosemquatrogruposde acordocomseusníveisdefármacoepresenc¸adeADAb,ovalor de cortedosníveisadequadosdofármacofoideterminado como5g/mLparaoADLe0,8g/mLparaoIFX,combasenos níveisdeadequac¸ãosugeridosparapacientescomDII.17,18O limiarparasignificânciafoidefinidocomoump<0,05.
Resultados
Característicasdospacientes
Aidadedospacientesfoide34,8±10,1anoseadurac¸ãomédia dadoenc¸adesdeoiníciodossintomasfoide11,1±7,8anos. Osdadosdemográficoseascaracterísticasiniciaisdos paci-entes em uso de ADL e IFX são comparados na tabela 1. O ADLfoi prescritoprincipalmente para pacientescom EA (95,8%),enquantooIFXfoiprescritopara25%dospacientes comDIIassociadaàEspA.OusoconcomitantedeDMARDs foimaisfrequentecomoIFXdoquecomoADL(p=0,015). Ahistóriadetabagismoatualoupregressofoimais frequen-temente observada em pacientes em uso de ADL do que emnãoADL(p=0,02,n=75).Asoutrascaracterísticas clíni-cas foramcomparáveis entrepacientes emusode ADLvs.
Tabela1–Dadosdemográficosecaracterísticasclínicasiniciaisdospacientes(n=100)
Variáveis Adalimumabe(n=72) Infliximabe(n=28) p
Idadenaamostragem,anos(média±DP) 34,9±9,6 34,8±11,7 0,97
Masculino(%) 91,7 23(82,1) 0,28
IMC,kg/m2(média±DP) 24,5±3,33 23,2±3,10 0,07
Normal(%) 63,9 67,9
Sobrepeso(%) 30,6 32,1
Obeso(%) 5,6 0
Tabagismoatualoupregressoa(%) 68,5(n=54) 38,1(n=21) 0,02
Durac¸ãodadoenc¸a,anos(média±DP) 11,8±7,7 9,5±8,0 0,17
HLA-B27positivo(%) 87,5(n=56) 84,2(n=19) 0,71
Históriadeartriteperiférica(%) 70,8 22(78,6) 0,43
Históriadeentesite(%) 29,2 6(21,4) 0,43
Históriadeuveíte(%) 29,2 5(17,9) 0,25
Envolvimentoradiográficodaarticulac¸ãoSI(%) 88,9 27(96,4) 0,44
DiagnósticodeEspAaxial 0,001
EA(%) 95,8 71,4
DIIassociadaàEspA(%) 2,8 25,0
EspApsoriática(%) 1,4 0
EspAaxialindiferenciada(%) 0 3,6
DMARDsconcomitantesb 0,015
Sulfasalazina(%) 1,4 10,7
Metotrexato(%) 2,8 3,6
Outrosimunossupressores(%) 0 10,7
AINEsconcomitantesc(%) 52,8 42,9 0,37
VHSinicial,dmm/h(média±DP) 42,8±32,6 54,4±38,3 0,14
PCRinicial,dmg/dL(média±DP) 2,17±2,30 3,08±3,20 0,13
BASDAIinicial,d(média±DP) 9,34±1,36 8,92±2,11 0,25
Trocadeanti-TNF(%) 20,8 10,7 0,24
ILTBpositivo(%) 23,6 17,9 0,53
AINEs,fármacosanti-inflamatóriosnãoesteroides;BASDAI,BathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex;DII,doenc¸ainflamatória intes-tinal;DMARDs,fármacosantirreumáticosmodificadoresdadoenc¸a;EA,espondiliteanquilosante;EspA,espondiloartrite;ILTB,infecc¸ãolatente portuberculose;IMC,índicedemassacorporal;PCR,proteínaC-reativa;SI,sacroilíaca;VHS,velocidadedehemossedimentac¸ão.
a Apercentagemdetabagistasatuaisoupregressosfoicalculadacombasenonúmeroentreparênteses,queindicaaquantidadedepacientes
quetinhadisponívelseustatusdetabagismo.
b OsDMARDsconcomitantesdizemrespeitoaousoaoiniciarosinibidoresdeTNFatuaisdurantepelomenostrêsmeses.
c AINEsconcomitantesforamusadosdeacordocomanecessidade,enãoregularmente.
dValoresobtidosaoiniciarosinibidoresdeTNFatuais.
pacientesquetrocaramdemedicamentotinhamrecebidodois agentespreviamente.Afalhasecundáriafoiaprincipalrazão paraamudanc¸a(83,3%). Emcomparac¸ãocom ospacientes quetrocaramdetratamento, ospacientesemusopela pri-meiraveztinhamintervalosdedosagemsignificativamente maioresemrelac¸ãoaocronogramasugeridopelofabricante (1,27vezvs.1,64 vez;issoequivalea2,54semanas vs.3,28 semanas,respectivamente,p=0,02).
Anticorposantifármacocontraosanti-TNFemusoatual
Nomomentodaamostragem,adurac¸ãomédiadousode inibi-doresdoTNFatualerade22,3±17,9meses.Cincodos74 paci-entes(6,9%)queusavamADLtinhamADAbdetectáveis,versus
cincodos28pacientesemusodeIFX(17,9%);essadiferenc¸a nãofoiestatisticamentesignificativa(p=0,13).A imunogeni-cidadeeasvariáveisclínicassãomostradasnastabelas2e 3.OVHS,níveldePCReescorenoBASDAIiniciaisforam sig-nificativamentediferentesentreosgruposADAb-negativose ADAb-positivos,bemcomoamelhorianoBASDAIemrelac¸ão aovalorinicialemusuáriosdeADLeIFX.AmédiadoIMCde
pacientesADAb-positivosfoisignificativamentemaiselevada do que a de pacientes ADAb-negativos (entre os pacien-tes em usode ADL,28,4±5,9kg/m2 versus 24,3±2,9kg/m2, respectivamente, p=0,01; entre os pacientes em uso de IFX,25,9±2,8kg/m2versus22,6±2,8kg/m2,respectivamente, p=0,02).EntreospacientesemusodeIFX,otabagismoatuale pregressoestevesuper-representadonogrupoADAb-positivo emrelac¸ão ao grupoADAb-negativo (100,0%vs. 23,5%, res-pectivamente, p=0,01); enquanto isso,nãohouvediferenc¸a naproporc¸ãodetabagistasatuaisepregressosentre pacien-tes emuso de ADLADAb-positivoseADAb-negativos (75%
Tabela2–Imunogenicidadedoadalimumabeevariáveisclínicasnomomentodaamostragem(n=72)
Variáveis ADAb(-)(n=67) ADAb(+)(n=5) p
Masculino(%) 61(91,0) 5(100) 1,00
Durac¸ãodadoenc¸a,anos(média±DP) 12,0±7,7 10,2±8,0 0,62
VHSinicial,mm/h(média±DP) 41,5±30,5 60,0±55,0 0,21
PCRinicial,mg/dL(média±DP) 2,07±2,18 3,40±3,72 0,22
BASDAIinicial(média±DP) 9,29±1,40 9,96±0,06 0,29
BASDAI(média±DP)a 7,26±2,24 7,12±3,96 0,89
IMC,kg/m2(média±DP) 24,3±2,9 28,4±5,9 0,01
Tabagismoatualoupregressob(%) 68,0(n=50) 75,0(n=4) 1,00
Albuminasérica,g/dL(média±DP) 4,50±0,33 4,38±0,27 0,45
DMARDsconcomitantes(%) 10,5 20,0 0,45
Trocadeanti-TNF(%) 22,4 0 0,57
Durac¸ãodeusodoinibidordeTNFatual,meses(média±DP) 23,6±19,1 16,4±12,0 0,26
Intervalodedosagemc(média±DP) 0,19
n×vezes 1,7±0,9 3,1±2,0
Períodocorrespondente(semanas) 3,4±1,8 6,2±4,0
Níveldefármaco,g/mL(média±DP) 5,64±4,12 0,45±0,68 <0,001
ADAb,anticorposantifármaco;BASDAI,BathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex;DMARDs,fármacosantirreumáticosmodificadoresda doenc¸a;IMC,índicedemassacorporal.
OvalordecorteparapositividadenoADAbfoide10AU/mL.
a Diferenc¸anoBASDAIentreovalorinicialenomomentodaamostragem.
b Apercentagemdetabagistasatuaisoupregressosfoicalculadacombasenonúmeroentreparênteses,queindicaaquantidadedepacientes
quetinhadisponívelseustatusdetabagismo. c Concomitante.
Tabela3–Imunogenicidadedoinfliximabeevariáveisclínicasnomomentodaamostragem(n=28)
Variáveis ADAb(-)(n=23) ADAb(+)(n=5) p
Masculino(%) 78,3 100 0,55
Durac¸ãodadoenc¸a,anos(média±DP) 8,3±7,1 14,4±10,5 0,13
VHSinicial,mm/h(média±DP) 57,4±39,9 41,8±30,9 0,42
PCRinicial,mg/dL(média±DP) 2,96±3,02 3,56±4,23 0,71
BASDAIinicial(média±DP) 8,78±2,27 9,62±0,29 0,47
BASDAIa(média±DP) 7,68±2,20 6,64±4,67 0,68
IMC,kg/m2(média±DP) 22,6±2,8 25,9±2,8 0,02
Tabagismoatualoupregressob(%) 23,5(n=17) 100,0(n=4) 0,01
Albuminasérica,g/dL(média±DP) 4,58±0,34 4,58±0,24 0,99
DMARDsconcomitantes(%) 34,7 20,0 1,00
Trocadeanti-TNF(%) 13,0 0 1,00
Durac¸ãodousodoinibidordeTNFatual,meses(média±DP) 18,7±16,2 27,8±9,9 0,24
Intervalodedosagem,cn×vezes(média±DP) 1,0 1,0 IND
Níveldefármaco,g/mL(média±DP) 4,25±3,29 1,65±1,57 0,10
ADAb,anticorposantifármaco;BASDAI,BathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex;DMARDs,fármacosantirreumáticosmodificadoresda doenc¸a;IMC,índicedemassacorporal;IND,indisponíveis.
OvalordecorteparapositividadenoADAbfoide10AU/mL.
a Diferenc¸anoBASDAIentreovalorinicialenomomentodaamostragem.
b Apercentagemdetabagistasatuaisoupregressosfoicalculadacombasenonúmeroentreparênteses,queindicaaquantidadedepacientes
quetinhadisponívelseustatusdetabagismo. c Concomitante.
emusodeIFX,ogrupoADAb-positivotendeuaterumnívelde fármacomenordoqueogrupoADAb-negativo,massem sig-nificânciaestatística(1,65±1,57g/mLvs. 4,25±3,29g/mL, respectivamente,p=0,10).O usoconcomitantede DMARDs não foi diferente entre os pacientes em uso de ADL ou IFX ADAb-negativos e ADAb-positivos. O IMC ≥ 25kg/m2 foi o único fator de risco associado à presenc¸a de ADAb [OR=9,33 (intervalo de confianc¸a [IC]de 95% 1,85 a 46,86) p=0,007]; inversamente, o peso normal protegia contra a presenc¸adeADAb [OR=0,10(IC 95%0,02 a0,52), p=0,006]. Nenhuma outra variável apresentou correlac¸ão com a
positividade do ADAb, inclusive o uso concomitante de DMARDs.
Associac¸õesentreadescontinuac¸ãonotratamento, eventosadversosestatusdeADAb
Tabela4–RespostaclínicaduranteoperíododeseguimentodepacientescomADAbesemADAb(n=98)
ADAb(-)(n=88) ADAb(+)(n=10) p
Durac¸ãodoseguimento,mesesmediana[intervalo] 15,0[6-17] 13,5[6-17] 0,15a
Descontinuac¸ãodosanti-TNFatuais(%) 6,8 30,0 0,04
Eventosadversos
TFHanormais(%) 1,1 0 1,00
Reac¸ãoàinjec¸ão/nolocaldeperfusão(%) 3,4 10,0 0,35
Psoríaseoudermatitedeiníciorecente(%) 10,2 0 0,59
Reativac¸ãodaTB(%) 0 0 IND
Atabelamostraosresultadosde98pacientescujosdadosestavamdisponíveisduranteoseguimento. ADAb,anticorposantifármaco;IND,indisponíveis;TB,tuberculose;TFH,testesdefunc¸ãohepática. a Mann-Whitney.
excluídosdaanálisepós-amostragem.Duaspacientesdosexo femininopararamdetomarosanti-TNFemdecorrênciade gravidez(umapacienteemusodeIFXhaviasetemeseseoutra emusodeADLhavia14meses)eseusvaloresperdidosforam substituídospelométodoLOCF.
O tempomédio de seguimentofoi semelhante entreos doisgrupos(15mesesnogrupoADAb-negativovs.13,5meses nogrupoADAb-positivo,p=0,15).Independentementedotipo deinibidordeTNFemusoatual,adescontinuac¸ãodo trata-mentoocorreucommaiorfrequêncianogrupoADAb-positivo doque no grupo ADAb-negativo (30% vs. 6,5%, respectiva-mente, p=0,04). Dos pacientes que interromperam o uso de ADLdurante o seguimento, o nívelde fármacofoi sig-nificativamente menor no momento da amostragem em relac¸ãoao valorinicialdoquenospacientes que mantive-ram o ADL durante o seguimento (2,18±1,49g/mLversus 5,55±4,26g/mL,respectivamente,p=0,04).Paraospacientes emusodeIFX,nãohouvediferenc¸aestatisticamente signifi-cativanoníveldefármaconoiníciodoestudoeseguimento entreaquelesqueinterromperamotratamentoeaquelesque não interromperam (1,79±2,06g/mL vs. 3,95±3,22g/mL, respectivamente,p=0,21). Asrazões para ainterrupc¸ãono usode inibidoresdoTNFentre osgrupos foramtão varia-das quenão foipossível fazer qualquer análiseestatística. Houvediversoseventosadversosduranteoseguimento,mas nenhumlevouàdescontinuac¸ãodotratamento(tabela4).
Independentemente do tipo de anti-TNF, os pacientes podemserdivididosemquatrocategoriascombasenonível defármacoenapresenc¸adeADAb:53(54,1%)pacientes apre-sentavamumnívelde fármacoadequadoenenhumADAb (grupo1);35(35,7%)pacientesapresentavamumnívelbaixo defármacoenenhumADAb(grupo2);três(3,1%)pacientes apresentavamumníveladequadodefármacoeADAb detec-táveis(grupo3);sete(7,1%)pacientesapresentavamumnível indetectáveldefármacoeeramADAb-positivos(grupo4).Nos 71pacientesemusodeADLqueforamseguidos,quatrodo grupo2eumdogrupo4interromperamosfármacosemuso, enquantoentreos27emusodeIFXqueforamseguidos,dois dogrupo1edoisdogrupo4descontinuaramousodofármaco. Naanálisederegressãologísticaunivariada,ospreditores dasubsequenteinterrupc¸ãodofármacoforamapresenc¸ade ADAb[OR=5,85(IC95% 1,19a28,61),p=0,029]eumIMC≥
25kg/m2[OR=4,35(IC95%1,01a18,69),p=0,048].Aanálise deregressãologísticamultivariadanãofoifeitaem decorrên-ciadafaltadevariáveissignificativasnaanáliseunivariada.
ApositividadenoADAbnãoteve impactosobreoseventos adversos.
Discussão
Osobjetivosdopresenteestudoforamavaliarapresenc¸ade ADAbcontraoADLeoIFXempacientessul-coreanoscom EspAaxial,afimdedeterminaraimportânciaclínicadisso einvestigarfatoresassociadosaodesenvolvimentodeADAb. Detectou-se ADAbempacientesquereceberamtratamento tanto com ADL quanto com IFX e esses pacientes ADAb--positivosestavamemriscodesubsequenteinterrupc¸ãono usodofármaco.UmIMCmaisalto tambémesteve relacio-nadoaummaiorriscodepositividadenoADAbepredissea subsequenteinterrupc¸ãodofármaco.
(2,49g/mL) doquea médiaempacientes ADAb-negativos (4,25g/mL),masesseníveleraumpoucomaiselevadodoque amédiadospacientesADAb-positivos(1,65g/mL).Osegundo paciente tinha níveis de fármaco suficientes (4,40g/mL), masdesenvolveuderramepleuralsemelhanteaserositecom 13 meses de seguimento. Esse paciente passou por uma investigac¸ão minuciosa em busca da etiologia desse der-rame pleural, inclusive uma toracentese; com base nisso, concluiu-se que o derrame pleural era uma manifestac¸ão semelhante ao lúpus com base no alto título de anticor-posantinuclearespositivoseanticorposanti-DNAdecadeia dupla.Documentaram-seefeitosadversosdosanti-TNF em doenc¸asautoimunescomoapsoríaseeolúpuseritematoso sistêmico(LES)eosADAbpodemestarsubjacentesaesses eventosadversos.EmboraosADAbsejam indetectáveisem determinados momentos, pequenos complexos imunes de longadurac¸ãopodeminduzirareac¸õesdehipersensibilidade dotipoIII,comoadoenc¸adosoroeoLES.10
Ataxa de detecc¸ãodosADAb foi de 6,9%empacientes com EspA axial em uso de ADLe de 17,9% em pacientes com EspA axial em uso de IFX. A incidência de ADAb na literaturavariade18a31%emrespostaaotratamentocom ADLe 15,4 a29% em respostaao tratamento com IFX de pacientescomEAeartritepsoriática.9AincidênciadeADAb foi,portanto,relativamentebaixanopresenteestudo.Vários fatorespodem ter contribuído para essa discrepância. Um fatorenvolveosmétodosdedetecc¸ãodiversificados.OELISA eoradioimunoensaio(RIA) sãoos dois métodosprincipais usadosparadetectarosADAb;emboraoELISA sejaomais amplamenteusado,émenosespecíficodoqueoRIA,oque podecontribuirparaanossataxadedetecc¸ãorelativamente baixa.Alémdisso,osdiferenteskitsdeELISAtêmvariac¸õesna quantidadedesoroouplasmausado,condic¸õesdeincubac¸ão etipodemoléculaconjugadaparaadetecc¸ãodoanticorpo.Os valoresdecorteeestratégiasdemedic¸ão(ouseja,qualitativa
vs.quantitativa)recomendadostambémvariamamplamente entreoskits.Osmomentosdemedic¸ãodíspares,assimcomo otempoentreotesteeaúltimainjec¸ãodeinibidordeTNF, ea amostragem longitudinal do uso de anti-TNF também podemafetaros resultados.Aconcentrac¸ãodefármacoda amostraentreasinjec¸õestambémpodevariar,oqueafetaria asensibilidadedoteste.9Considerandoquealgunspacientes comADAbtransitóriadesenvolvemtolerânciaaosfármacos eosADAbdetectadosemmomentosposterioresestão relaci-onadoscomumadiminuic¸ãononíveldefármaco,22astaxas dedetecc¸ãode6,9%e17,9%paraosADAbcontraoADLeo IFXsãorazoáveisparaumtempodeamostragemmédiade 22,3±17,9mesesdousodeinibidoresdoTNF.Aassimetria napopulac¸ãoestudadatambémpodetercontribuídoparaa menorincidênciade ADAb detectadosno presente estudo. Hávariac¸õesimpressionantesnadistribuic¸ãodealótiposde imunoglobulinaGMeGCentreosdiferentesgruposétnicos. As associac¸ões entre determinados tipos de alótipos e as respostasdosanticorpospodemlevaraimunidade diferen-cial a doenc¸as infecciosas.23 Por exemplo, indivíduos com o fenótipo G1m3 mostraram ter ADAb contra o ADL com menosfrequênciadoqueaquelescomoalótipoG1m1,17.24 OstiposdealótiposdeimunoglobulinaGMeGCpresentesna populac¸ãosul-coreanapodemterafetadoosresultados,mas issoestáalémdoescopodopresenteestudo.
Entreos100pacientescomEspAaxial,apenas10fizeram usoconcomitantedeDMARDs.Comonossapráticaestáem conformidadecomasrecomendac¸õesparaotratamentoda doenc¸aaxial,amaiorpartedospacienteseratratadacom anti--TNFe/ouAINEs,amenosquetivesseoutrosrequisitos.25Os DMARDsforammaisfrequentementeprescritosemconjunto comoIFXdoquecomoADL.Issoprovavelmenteocorreu por-quemaispacientescomDIIassociadaàEspAforamtratados comIFXdoquecomADLeessespacientesnecessitaramde mesalazina,sulfassalazinaouazatioprina.Duranteoperíodo pós-amostragem,ousoconcomitantedeDMARDsfoi inter-rompidoemmetadedospacientes,enquantofoimantidonos outros50%dospacientesporcausadaDIIeartriteperiférica. Noentanto,aregressãologísticarevelouqueousodeDMARDs nãoesteveassociadoàpositividadenoADAb,emborasejam necessários tamanhosdeamostra maioresparatestaressa hipótesedeumaformaestatisticamenterigorosa.
AocontráriodospacientesemusodeIFXquetinham inter-valosdedosagemfixoseregulares,ospacientesemusode ADLtinhamintervalosdedosagemvariáveis.Emcomparac¸ão comospacientessemADAbcontraoADL,ospacientes ADAb--positivostinhamintervalosdedosagemsignificativamente prolongados.AsestratégiasfixasdetratamentocomIFXsão conhecidasporsermenosimunogênicasdoqueasestratégias de tratamentovariáveis comIFX,26 masissonãofoi inves-tigado para o ADL. Também não está claro se umregime fixoajudaadiminuiraimunogenicidadeouseintervalosde dosageminstáveisestão diretamenterelacionadoscomum eventualinsucessodotratamento.
Curiosamente,ospacientesADAb-positivosestavam signi-ficativamenteacimadopesooueramobesosemcomparac¸ão comospacientesADAb-negativosemambososgruposADLe IFX.OIMCfoiaúnicavariávelqueaumentouoriscode desen-volvimentodeADAbouqueprotegiacontraelenaanálisede regressãologística.Aobesidadeéumfortedeterminanteda inflamac¸ãonapopulac¸ãogeral.27Emestudosrecentes,oIMC mostrouinfluenciarfortementearespostaaosanti-TNFem pacientescomAReEspA;umIMCmaisaltoestáassociadoa umadiminuic¸ãonapossibilidadedealcanc¸araremissão.28,29 Emparticular,arespostaaoIFXfoireduzidaemumgraumaior doquearespostaaoADLouETNempacientescomEspAaxial obesos,masarazãoparaissonãofoielucidada.29 Otecido adiposopodemodulararespostainflamatóriapormeio da produc¸ãodeváriascitocinasinflamatórias,inclusiveoTNF-␣, edaexpressãodereceptoresFc.30 Adiminuic¸ãonaeficácia dosanti-TNFempacientes obesospoderiasercausadapor interac¸õesentrereceptoresFcexpressadosnosadipócitose aporc¸ãoFcdefármacoscomoligantes.Emboraosanti-TNF possam potencialmente interagircom osreceptores Fcnos adipócitos,regiõesvariáveisdosfármacos,comoos fragmen-tosFab’ouF(ab’)2,podemserexpostas,têmassimumafunc¸ão imunogênica.Nopresenteestudo,oIMCnãoesteve significati-vamentecorrelacionadocomapositividadenoADAbquando ospacientesforamestratificadoscombasenotipode inibi-dordeTNFqueusavam.Issopodeserdecorrentedapequena quantidadedepacientesavaliadanesteestudo;esses resul-tados precisam ser confirmados em uma coorte maior de pacientes.
pacientesADAb-positivosdoquenaquelesADAb-negativos. Issoindicaqueo tabacopodeserumfatorde riscoparao desenvolvimentodeADAbempacientestratadoscom anti--TNF.Fumartambémmostrouestarassociadoàpatogênese daAReatividadedadoenc¸a.31Estudosrecentesmostraram queotabagismoeraumfatorprognósticonegativoparaa res-postaainibidoresdoTNFeaoMTXnaAR.32,33 Umpossível mecanismodeligac¸ãoentreotabagismoeumarespostaruim auminibidordoTNFpodemserosníveisséricos significati-vamentemaiselevadosdoreceptorsolúveldaIL-2(sIL-2R)em tabagistas.34Enquantoisso,relatou-sequealeptinahumana aumentaaproliferac¸ãoeaativac¸ãodelinfócitosTcirculantes deummododependentedadose,estimulandoasíntesede IL-2.Àluzdisso,oaumentonosníveisdeleptinaempacientes obesospoderiaativarlinfócitosTcirculantespormeiodaIL-2 eresultaremumdecréscimonarespostaaosanti-TNF.35O tabagismoeaobesidadepodemterumefeitosinérgicosobre umarespostafracaaosanti-TNF;noentanto,osmecanismos subjacentesaindaprecisamserdeterminados.
Esteestudoteve várias limitac¸ões. Emprimeirolugar,o tamanhodaamostrafoipequenoehaviadadosfaltantes.Em segundolugar,osníveisdeADAbedofármacoforam testa-dosapenasumavezdeformatransversal,nãoemsérie,oque impediudeduc¸õesmaisabrangentessobrearelac¸ãoentrea respostaaofármaco,osefeitoscolateraiseostatusdeADAb. Aindahádiscussõessobreautilidadedamedic¸ãodosníveis deADAbedefármacosnapráticaclínicaparafinsdetomada dedecisão.Porúltimo,énecessáriaumaabordagemmais cau-telosaparageneralizarosdadosdopresenteestudoaoutras populac¸õesouetnias,emrazãodasdiferenc¸asgenéticas.No entanto,concluiu-se queo desenvolvimentode ADAb con-traoADLeoIFXpodeestarassociado aumareduc¸ãonos níveisséricosdeADLeIFXelevaràposteriorinterrupc¸ãode tratamento;conclui-seaindaquepacientescomsobrepesoe obesospodemestarmaispropensosdoqueseuscolegas a desenvolverimunogenicidadeaosanti-TNF.Essesdados pre-cisamser confirmados emumacoorte maiorde pacientes comEspA axialemumestudoprospectivode longoprazo. Osmecanismossubjacentespelosquaisaobesidadeeo taba-gismocontribuemparaaimunogenicidadedosanti-TNFem pacientescomEspAaxialtambémrequeremelucidac¸ão.
Financiamento
BolsadoKoreaHealthTechnologyR&DparaoKoreaHealth Indus-tryDevelopmentInstitute(KHIDI),financiadapeloMinistérioda SaúdeeBem-Estar,Repúblicada CoreiadoSul(númerode concessão:HI14C2285).
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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