Revendo o uso dos corticosteroides em displasia broncopulmonar.

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www.jped.com.br

ARTIGO

DE

REVISÃO

Reviewing

the

use

of

corticosteroids

in

bronchopulmonary

dysplasia

夽

,

夽夽

Fernanda

Aparecida

de

Oliveira

Peixoto

a,b,∗

e

Paulo

Sérgio

Sucasas

Costa

a

a_Departamento_de_Pediatria,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Goiás_(UFG),_Goiânia,_GO,_Brasil b_UTI_neonatal,_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Goiás_(UFG),_Goiânia,_GO,_Brasil

Recebidoem20dejulhode2015;aceitoem30dejulhode2015

KEYWORDS Bronchopulmonary dysplasia;

Corticosteroids; Treatment

Abstract

Objective: Reviewtherisksandbenefitsofpostnatalcorticosteroiduseforthetreatmentof bronchopulmonarydysplasia,consideringthatthereisnotamoreeffectivetherapy.

Datasources: TheliteraturereviewwascarriedoutintheBiremedatabase,usingtheterms ‘‘bronchopulmonary dysplasia and corticosteroid’’ in the Lilacs, Ibecs, Medline, Cochrane Library,andSciELOdatabases,selectingthemostrelevantarticlesonthesubject,withemphasis onrecentliteraturepublishedinthelastfiveyears.

Summaryofthedata: Inpreterminfants,bronchopulmonarydysplasiaisstillacommon pro-blemandremainswithoutaspecifictherapy,despiteknowledgeoftheseveralriskfactors.The treatmentessentiallyconsists ofsupportivemeasures,but inthepast,corticosteroidswere widelyused, astheyarethe onlymedicationsthathaveanimpact ondisease progression. However,theemergenceofcerebralpalsyassociatedwiththeindiscriminateuseof corticos-teroidshasprevented theprescriptionofthisdruginthelast15 years.Sincethen, nonew measureshavebeentaken,andtheincidenceofthedisease tendedtoincreaseduringthis period, creatingthe needfor a review ofcorticosteroid useand, possibly,more restricted indications.

Conclusions: Theassociationbetweenrisksandbenefitsofcorticosteroiduseinpreterminfants needstobeconsideredduetothefactthatsomeinfantsubpopulationsmayshowmorebenefits thanrisks,suchasthoseusingmechanicalventilationwithdifficultweaning.

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.07.007

夽 _Como_citar_este_artigo:_Peixoto_FA,_Costa_PS._Reviewing_the_use_of_{corticosteroids}_in_{bronchopulmonary}_dysplasia._J_Pediatr_(Rio_J).

2016;92:122---8.

夽夽_Trabalho_vinculado_ao_Departamento_de_Pediatria,_Universidade_Federal_de_Goiás_(UFG),_Goiânia,_GO,_Brasil.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:fernandapeixoto20@gmail.com(F.A.deOliveiraPeixoto).

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PALAVRAS-CHAVE Displasia

broncopulmonar; Corticoide; Tratamento

Revendoousodoscorticosteroidesemdisplasiabroncopulmonar

Resumo

Objetivo: Revisar osriscosebenefíciosdousodocorticoidepós-natalparaotratamentoda displasiabroncopulmonar,umavezqueaindanãoháoutraterapiamaiseficaz.

Fontesdedados: ArevisãodaliteraturafoifeitapelobancodedadosdaBireme,comostermos

bronchopulmonarydysplasiaandcorticosteroidnossistemasLilacs,Ibecs,Medline,Biblioteca CochraneeSciELO.Foramselecionadososartigosdemaiorrelevânciasobreotema,comênfase naliteraturadosúltimoscincoanos.

Síntesedosdados: Emrecém-nascidosprematuros,abroncodisplasiaaindaéumproblema fre-quenteesemterapêuticaespecífica,apesardoconhecimentodosváriosfatores derisco. O tratamento,basicamente,éfeitopormedidasdesuporte,masocorticoidenopassadofoi lar-gamenteusadoporsetratardaúnicamedicaçãocomimpactonaevoluçãodadoença.Porém, oaparecimentodeparalisiacerebralassociadaaousoindiscriminadodocorticoideinviabilizou aprescriçãodadroganosúltimos15anos.Desdeentão,nenhumanovamedidafoitomada,a incidênciadadoençatendeuaumaumentonesseperíodoecriouanecessidadedarevisãodo usodocorticoideedepossíveisindicaçõesmaisrestritas.

Conclusões: Arelaçãodoriscoebenefíciodoscorticoidesusadosemrecém-nascidos prema-turosprecisaserponderadadiante dealgumassubpopulaçõesdebebêsquepodem termais benefíciosdoqueriscos,comonaquelesemventilaçãomecânicaecomdesmamedifícil. ©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.

Introduc

¸ão

Apesar das melhorias na assistência perinatal e na maior sobrevidadebebêscadavezmaisjovens,adisplasia bronco-pulmonar(DBP)aindaéumacomplicac¸ãofrequente,éuma dasmais prevalentes eimportantes sequelas da prematu-ridade. Entre 2008e 2013, osregistrosdaRede Brasileira dePesquisasNeonataisdemonstramque,apesardamelhor sobrevida dos prematuros extremos, a incidência de DBP oscilou de 14,7% para 14% e permaneceu praticamente inalterada.1

Melhores condições pré-natais, reposição precoce de surfactante, suplementação de oxigênio, assistência ven-tilatória mecânica, melhor monitoração invasiva e não invasiva, nutrição parenteral total e oxigenação por membranaextracorpóreasãoexemplosdosavançosda neo-natologia nas últimas quatrodécadas, mas, infelizmente, poucomudounaprevençãoounotratamentodaDBP.2

A DBP predispõe ao aumento no tempo de internação hospitalareaumentaamortalidadeneonatal.Nainfância, oslactentesdisplásicostêmpiordesenvolvimento neurop-sicomotor,apresentamreinternaçõesprolongadas,alémda possibilidadedemanterafunçãopulmonarprejudicadapor toda avida.3 _Além _disso, _a_doenc_¸a _representa_um_grande

ônusnaestruturafamiliardessascrianc¸as,alémdoimpacto negativonosrecursosemsaúdecoletiva.

A esperapor novasmedidasterapêuticas nãotem sido promissora,oquenosforçaatentarcompreendermelhoros fatoresderiscoeasmedidaspreventivasparaaDBP.Uma vezinstaladaadoença,otratamentoficapraticamente res-tritoàsmedidasdesuporte,poisasterapiaspropostasnos últimos anos nãoalteraram a evolução do quadro patoló-gico.Dentreessasterapias,aadministraçãodecorticoideé amaiscontroversa,entrouemdesusona décadade2000,

quandoseacreditavaqueosriscosdousodecorticoideeram maioresdoqueseusbenefícios.Algunsautores,noentanto, atribuemao seu desuso o aumentoda incidência daDBP. Assim,dadaaausênciadenovasopc¸õesterapêuticas,o cor-ticoidevoltaanosincomodaregeranovasreflexõessobre suasaplicac¸ões.2,4

Fatoresderisco

Diversos fatores de risco estão envolvidos no desenvol-vimento da DBP, porém é difícil definir qual deles tem maior importância, visto que interagem de diferentes formas durante as várias fases do desenvolvimento dos recém-nascidos prematuros. Além do mais, nem todos os prematurosdesenvolverãoDBP,umavezquerespostas indi-viduaisaagressãopulmonarsãomoduladas pelagenética, epigenética e pela combinação de diferentes fatores de proteçãoeresiliênciaàdoença.4

A DBP basicamente é o produto da resposta inflama-tória tecidual pelo seu próprio reparo. Como o pulmão está em constante desenvolvimento não só no feto, mas também no recém-nascido, a compreensão do potencial das lesões que podem ocorrer depende sobremaneira da fasede maturação na qualse instalou a injúria.Desde a fibroseseptal alveolar da clássica displasia broncopulmo-nar,encontradanosprematurosmaistardios,atéainibição daformaçãodosalvéolospulmonaresda‘‘novadysplasia’’, encontradaemprematurosmenoresde32semanas,existe umgrandeespectrodamesmadoença.3---5

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O sexo masculino, a menor idade gestacional ao nascimento, bem como o barotrauma e a excessiva suplementac¸ão de oxigênio na sala de parto, são reco-nhecidamente fatores de risco precoces.7,8 _A _ventilac_¸ão

mecânica, a hiperóxia e a infecção neonatal são fato-res desencadeadores de um processo inflamatório e, na presença de um pulmão imaturo, representam os princi-paispilaresdafisiopatogeniadadoença.Emumartigode revisão,Bhandari4 _menciona _que _os _prematuros_com

pul-mãoemfasededesenvolvimentocanalicular/sacularsãoos maispredispostosadesenvolverDBP equeostrês fatores supracitados(ventilaçãomecânica, hiperóxiae sepse) são osquemaiscontribuemparaafisiopatogenia.Oautorainda sugere que é maisimportante evitar ainfecção sistêmica neonataldoquea ventilaçãomecânica, na diminuição da respostainflamatóriapulmonare,assim,ummaiorimpacto naquedadaincidênciadaDBP.

Agenéticaéumfatorderiscocada vezmaisestudado e podeinterferir das maisvariadas formas, interage com asagressõesexternasecomafasedematuraçãopulmonar emqueseencontrao prematuro.Suponhamos,por exem-plo,queumdeterminadofetotenhacomoherançagenética umaleloparticular dogenedaenzima superóxido dismu-tase(SOD),quepromoveasuscetibilidadedosbronquíolos terminaisaosradicaislivresdeoxigênio.Noentanto,essa suscetibilidadeestáprogramadaparaocorrernoperíodode 24a28semanasdegestação.Casoessefetovenhaanascer com32semanasdeidadegestacional,asuapredisposiçãoa DBPserámenornãosópelamaiormaturidadepulmonar,mas tambémpor umamenor influência dogene SOD,naquele determinadomomentododesenvolvimentofetal.9_Se,_por

umlado,a complexidade dessas interaçõesnos afasta do completo entendimento dafisiopatogenia da doença, por outrocriaaesperança denovasperspectivas terapêuticas paraofuturo,comváriaslinhasdepesquisaaserem desen-volvidas.

Porora,restamaindamuitasdúvidase,apesardomelhor entendimento da fisiopatogenia da DBP, poucas respostas foramdadasacercadaeficáciadenovostratamentos.6,10

Aprevençãoprimáriadaprematuridadeaindaéamelhor formadeseevitaraDBP,masmesmocomaadequada assis-tênciapré-natal, nem sempre é possível evitar ospartos prematuroseaprevençãosecundáriapassaaserdiscutida comoumatentativadeevitarou,pelomenos,minimizaras lesõesprovocadaspeladoença.

Prevenc¸ão

O melhor momentopara se iniciara prevenc¸ão da DBP é ainda incerto porque desconhecemos quando a doenc¸a é desencadeadaem cadabebê,podeatéser nafasefetal.5

O conhecimento incompletoda fisiopatogenia dadoença, associadoàsinteraçõesdosdiversoseincontroláveisfatores derisco, nos impedede individualizar a terapêutica ade-quadaacadaprematuro.Noentanto,baseadonoquejáse conhecedafisiopatogeniadadoença,dafisiologia fetale doimpactodainterrupçãoprecocedeumagestação, algu-masmedidasvêmsendoestudadase,porvezes,aplicadas napráticaclínica.2,6,10

Ousodocorticoideantenatalparaamaturac¸ãopulmonar diminuiamortalidadeneonatal,asíndromedodesconforto

respiratório do recém-nascido (SDR-RN) e a hemorragia perintraventricular. Portanto, é uma recomendac¸ão for-malparagestantesemtrabalhodepartoprematuro.11 _Mas

mesmo em combinac¸ão comosurfactante pós-natal, ape-sardosbenefíciosmencionados,osresultadosdaspesquisas indicamquenãohouvediminuic¸ãoaincidênciadeDBP.6,10

Aassociaçãodo barotrauma ouvolutrauma com aDBP levou à busca de melhores formas de ventilar os prema-turos,foiproposta umaventilação maissuave,como uso da hipercapnia permissiva e o volume garantido, como modo ventilatório. Apesar da necessidade de mais estu-dos,umaventilaçãomaisfisiológica,comvolumeebaixas frações deoxigênio,sem levarà hipoventilação, deveser recomendada.8

Acafeínausadanotratamentodaapnéiada prematuri-dadetambémdemonstroudiminuiroriscodaDBP,embora omecanismodeac¸ãonãosejaclaro.10 _Köro˘_gluet_al.12

ava-liaramo efeitodacafeína emratosprematuros,usaram o lipopolissacáridecomo pró-inflamatório e observaram que houveumamelhorianafunc¸ãopulmonar,oquesugereum efeito protetor,via mecanismo anti-inflamatório.Além do mais, ouso dacafeínatemdemonstrado aumentona res-postadequimiorreceptoresdodióxidodecarbono,melhoria dodesempenhodamusculaturarespiratóriaeaumentoda excitabilidadedosistemanervosocentral.6,10

A vitamina A executa várias func¸ões celulares, atua como um potente antioxidante.Além daincapacidade de metabolizar e eliminar os radicais livres, os prematuros apresentamdeficiênciadevitaminaA.6_Quando_a_vitamina

é suplementada, atéa normalização dos níveis séricos, é possívelcomprovaradiminuiçãodadependênciade oxigê-nio com 36semanas deidade corrigida. Porém,em longo prazo,nãohouvediferençanodesfechofinalentreosbebês que usarama vitaminaAem elevadas dosese osquenão usaram.13_Mesmo_que_encorajador,_a_suplementac_¸ão_da

vita-minaAtambémé dificultadapelalimitadadisponibilidade damedicac¸ãoforadosgrandesemalgunscentros.

Oestresseoxidativodascélulasinjuriadasliberaradicais livres. Como osradicais livres estão diretamente envolvi-dosnaprogressãodaDBP,asuplementac¸ãoprofiláticacom enzimas antioxidantes pode ser promissora. De todos os tratamentos antirradicais, o uso da superóxido dismutase parece ser o maiseficaz.7 _Davis14 _estudou _o _uso

intratra-quealdasuperóxidodismutaseedemonstrouaminimização dos efeitos lesivos daventilação mecânica e do oxigênio, semassociaçãodeefeitostóxicos.McEvoyetal.3_citam_dois

outrosantioxidantes:osprecursoresdaglutationaea cime-tidina,masatéomomentovêmapresentandoestudoscom resultadosdesanimadores.

O óxido nítrico inalado melhora a oxigenação e a ventilação em várias situações, como na síndrome de aspiração meconial, na sepse e na hipertensão pulmo-nar,alémdeapresentarpropriedadesanti-inflamatórias.De acordocomesses achados,estudosforamfeitos e investi-garamospotenciaisbenefíciosdoóxidonítriconaredução do risco ou dagravidade da DBP. No entanto, as evidên-ciasnãoapoiamo papeldoóxidonítricona prevençãoda doença,emboraaindanãoestejaclaroseexistealgum sub-grupo específico de prematuros que se beneficiaria desse tratamento.6

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comoumfatorcausal.Algunsestudostêmdemonstradoque ofechamentoprofiláticodocanalarterialnãoprevineaDBP, algunssugeremqueotratamentopodeatéaumentarorisco paradesenvolveradoença.Ousodeindometacina,apesar depromoverofechamentodocanalarterial,podeaumentar aincidênciadeDBPquandocomparadocomofechamento espontâneo.Aintervençãocirúrgicatambémnãosemostrou eficaz na prevenção da DBP e melhores resultados foram obtidos quando não havia qualquer tipo de intervenção, medicamentosa oucirúrgica.8 _Porém,_esses_resultados_são

controversoseporvezesdiscordantes.NoBrasil,Sadecket al15 _avaliaram ₄₉₄ _prematuros _menores _do_que _10.00 _g_e

doque33semanasdeidadegestacionaleconcluíramque tantootratamentofarmacológicoquantoocirúrgico dimi-nuíramamortalidadenosprematurosdemuitobaixopeso. No entanto, foi demonstrada diferença estatística signifi-cativa na incidência de DBP, o que beneficiou os grupos detratamento conservadorefarmacológicoemrelaçãoao grupodetratamentocirúrgicoereforçouanecessidadede maisensaiosclínicosrandomizadosparaoentendimentoda PCAemprematuros.

A sepse neonataltem estreita relação com a DBP e é considerada como um fator derisco independente, assim comoa ventilaçãomecânicae aoxigenação.Lahraet al.16

relataram em uma coorte de798 prematuros,com idade gestacionalabaixo de 30semanas, umaumentonoíndice deDBPquando,napresençadecorioamnionite,oneonato apresentava sepse neonatalassociada. Ao contrário desse resultado, prematurosqueevoluíramsem sepseneonatal, mesmoemvigênciadecorioamnionite,apresentarammenor incidência de DBP. Apesar de o papel direto da infecção nodesenvolvimentodaDBP nãoestarcompletamente elu-cidado,asevidênciassugeremqueainflamaçãosistêmica, associadaàsalteraçõesnapermeabilidadevascular,éa prin-cipalcausadainjúriaalveolaredaconsequenteinterrupção do processo de alveolarização.5,7 _Alguns _estudos _em

ani-maissugeremque prevenira infecçãoneonatal,localizada ou sistêmica (sepse) é ainda mais importante para redu-zirarespostainflamatóriadospulmõesdoqueaventilação mecânicainvasiva.Ouseja,especula-seahipótesedeque poderiahaverumimpacto aindamaiorna diminuiçãodos índicesdeDBPpelocontroledainfecçãoneonatal,mesmo nospacientesemventilaçãomecânicainvasiva.4

Embora algumasterapias possamsersugeridas apartir doconhecimentodospreditoresdeDBP,issonãofoi sufici-enteparamudaraincidênciadadoenc¸aaolongodosanos. Diantedessequadro,aindaobscuro,ocorticoidevoltaaser discutido.

Denovoocorticoide

Historicamente,otratamento daDBPsempre foia princi-palindicaçãodousodocorticoideem neonatologia,muito embora outras indicações,como o choque refratárioe as laringitespós-extubação,estejamsetornandofrequentes.

Desdequeseestabeleceuainflamaçãocomofator deter-minante paraa DBP,os corticoides, porsua potente ação anti-inflamatória, passaram a ser amplamente estudados como ferramenta terapêutica ou profilática. O uso sistê-mico dos corticoides não só diminui a inflamação como também aumenta a produção de surfactante, acelera a

diferenciação celular pulmonar,diminui a permeabilidade vasculareaumentaareabsorçãodeliquidopulmonar.Essas açõesacabam poraumentaracomplacência pulmonareo volumecorrenteemelhorarafunçãoventilatória.6,8

Inde-pendentementedomecanismo, oscorticoidesapresentam resultadospositivosnotratamentodeprematuroscomDBP. Oconhecimentodessesefeitos acabouporpropiciaroseu uso abusivo, principalmente no fim da década de 1990, quandohouve umatendênciaparaseu uso cada vez mais precoce,mesmonaquelespacientesmenosgraves.17

Aeficáciapós-nataldadexametasonanotratamentoda DBP dependenteda ventilac¸ão mecânica foi demonstrada pelaprimeiravezem1983,porMammeletal.18_Com_o_tempo

edevidoaosresultadospromissores,ousodocorticoide pós--natalemaltasdoseseportempoprolongadofoisetornando corriqueiro,sobretudonosprematurosextremos,chegoua terindicac¸ãodousoformalnaprofilaxiadaDBP.NoCanadá, entrejaneirode1996eoutubrode1997,25%dosprematuros demuitobaixopesoiniciavamousodecorticoidesistêmico naprimeirasemanadevida.NosEstadosUnidos,essemesmo índicefoide19%entre1995e1996.19

Seemcurtoprazoousoprecocedocorticoide apresen-tavacomobenefíciosimediatosadiminuiçãoda dependên-ciadaventilaçãomecânicaedooxigênio,alémdaincidência daDBP,esperar-se-iaqueem longoprazo também ocorre-riaumareduçãonassequelasneurológicasassociadasàDBP. Noentanto,apósmaisdeumadécadadeusoindiscriminado decorticoidesistêmicopós-natal,diferentementedoquese esperava,osensaiosclínicoscomeçaram ademonstrarum aumentosignificativonaincidênciadeparalisiacerebral.18

Cadavezmaisforamseestabelecendoosefeitosadversos dotratamentocomoscorticoides:hiperglicemia, hiperten-sãoarterialsistêmica,cardiomiopatiahipertrófica, sangra-mentosdigestivos,perfuraçãogastrointestinal,supressãodo eixohipotalâmico-hipofisário-adrenal,falhanocrescimento ponderoestatural,desaceleraçãodocrescimentodo períme-trocefálico,atrasosnoneurodesenvolvimentoealterações naestruturapulmonar.2

Em 2010, Halliday et al. analisaram 28 ensaios clíni-cosquecomparavamousoprecocedocorticoidesistêmico pós-natal em 3.740 participantes. Verificaram que no grupo que usou a dexametasona houve extubação mais precoce,diminuiçãodamortalidadeereduçãoda incidên-cia de doença pulmonar, tanto quando avaliados com 28 dias de vida quanto com 36 semanas de IGc. Não houve diferençaentreosgruposdetratamentoecontrolequanto àinfecçãoneonatal,hemorragiaperintraventriculargrave, leucomaláciaperintraventricular,enterocolitenecrosantee hemorragiapulmonar.Mashouveumaumentoproibitivo,no grupo detratamento, dos casos deparalisia cerebral (RR 1,45,95%IC1,06-1,98).20 _Contudo,_cabe_a_ressalva_de_que

essesefeitos adversos relatados sãobaseadosem estudos comdexametasonaem altasdoses, administrada logonos primeiros dias de vida e mantida por períodos prolonga-dos.

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houveumainterrupçãosúbitadetodososestudos relacio-nadosaousodecorticoidepós-natal.Ofatoéquenaquele momentonãofoifeitadistinçãoentreostratamentoscomo corticoidedeusoprecoceeindiscriminadoeosdeusotardio ecomindicaçõesmaisespecíficas.17

Em 2003, Halliday etal. passaram a estudar o uso do corticoide conforme o momento de inicio da terapia e classificaram o tratamento em três diferentes subgrupos: precoce,paraousonasprimeiras96horasdevida; mode-radamenteprecoce,paraousoentresetee14diasdevida e;tardio, parao usoacima deduas semanasde vida.22,23

Os autores confirmaram que a administração precoce do corticoide,apesar damelhoria imediata daventilação do paciente,deveriaserproscritaporcontadasuarelaçãocom oelevadoriscodeparalisiacerebral.

Aadministraçãomoderadamenteprecocefoiavaliadaem sete ensaios clínicos randomizados, com uma amostrade 669pacientes.Foiobservadomelhordesmameventilatório equedanaincidênciadaDBP,deformasemelhanteà encon-trada na administração precoce do corticoide. Também relataram que os efeitos adversos, taiscomo hipertensão arterial sistêmica, hiperglicemia, hemorragia gastrointes-tinal, cardiomiopatia hipertrófica, infecção neonatal e, principalmente, alterações no neurodesenvolvimento não foramobservados.22

Ametanálisedousodadexametasonadepoisdaterceira semanadevidareuniunoveensaiosclínicosrandomizados, resultou em 562 pacientes estudados. No grupo que usou corticoidehouvemenorfalhadeextubaçãoemenor incidên-ciadeDBP.Oseventosadversosobservadosemcurtoprazo foram:aumentonapressão arterialsistêmica,glicosúriae discretoaumentonaseveridadedaretinopatiada prematu-ridade,massemaumentodoscasosdecegueira.Nãohouve diferençaentreosgruposcomrelaçãoainfecção, entero-colite e sangramento gastrointestinal. No grupo que usou o corticoide, não seobservou atraso do neurodesenvolvi-mento,emborahajalimitaçõesnametodologiaaplicadana avaliaçãoemlongoprazodessascriançasemalgunsdesses ensaiosclínicos.23

Embora nenhum dos estudos com o uso de dexameta-sonaapóssetediasdevidatenhademonstradomaiorrisco de paralisia cerebral, os autores recomendam cautela na indicac¸ãodocorticoide,reservá-loparaaquelescasoscom maiordificuldade nodesmame ventilatório, escalonar até menoresdosesemenortempodeusopossível.20,22,23

Oproblemadesecriarumarecomendaçãoparaaprática clínica baseada nasinterpretaçõesdesses ensaiosclínicos randomizados é que pode ocorrer a sobreposição de dois fatoresdeconfusão.Oprimeirofatoréqueosefeitosdos corticoides, tanto os benéficosquanto os adversos,assim comocomqualqueroutradroga,sãosensíveisàdosageme duraçãodo tratamento.O segundo fatorestá relacionado com a prematuridade, uma vez que o feto ou o recém--nascidoestão emdiferentesfases dedesenvolvimento, o queprovavelmenteimplicadiferentessuscetibilidades aos efeitosdoscorticoides.Porexemplo,dadooconhecimento de que os bebês prematuros são mais instáveis nos pri-meiros dias de vida e de que os eventos graves, como a hemorragiaperintraventricular,sãomaispropíciosde ocor-rerna primeirasemana devida, épossível que osefeitos adversosdoscorticosteroidespossamserexacerbadospela idadepós-natalemqueseencontrabebê.Essesdoisfatores

também podemser potencializados por outrosfatores de riscoparaDBP.Diantedessecenário,avoltadoscorticoides, emdesuso,abrenovasdiscussões.17

Assimcomoousoindiscriminadodocorticoide,nadécada de 1990, que aumentou os casos de paralisia cerebral, o desusosúbito,nadécadade2000,refletiunoaumentodos casosdeDBP,sobretudonosrecém-nascidosprematurosde muitobaixopeso.19

TantoaprematuridadeeaDBPquantoocorticoideestão associadosaumpiordesenvolvimentoneurológico,é prová-velqueo resultadonegativodousodocorticoideprecoce para prevenir a DBP variede acordo coma incidência da doenc¸anogrupocontrole.24,25 _Ou_seja,_o_impacto_negativo

do uso precoce do corticoide é inversamente proporcio-nal à incidência da DBP. Um grupo que apresente baixa incidência de DBP teria, como resultado do uso precoce do corticoide, mais danos do que benefícios. Por outro lado, se a incidência da DBP for elevada na populac¸ão avaliada, haverá maior incidência de sobreviventes sem comprometimentoneurológico.Medianteessahipótese,em 2006, Doyle et al.25 _reavaliaram _o _efeito _do _uso _precoce

docorticoideemrecém-nascidosprematuros,tomarampor base 20 ensaios clínicosrandomizados. Os autores avalia-ram ainda os efeitos do corticoide em longo prazo (pelo menos até12 mesesde idade cronológica) em 14 dos 20 ensaios clínicos selecionados. Por meio de análise feita pormetarregressão,osautoresrelacionaramosresultados dos ensaios clínicos com alguns dos fatoresde risco mais importantesparaodesenvolvimentodaDBPeencontraram umaexplicaçãoopcionalparaosefeitosadversosdo trata-mentoprecocedocorticoideemprematuros.Aexplicação é que o corticoide não apresenta apenas efeitos danosos diretos, mas também, ao melhorar de imediato a função pulmonar,indiretamentemelhoraodesenvolvimento cere-bral. Portanto, cabe a futuros estudos encontrar a linha demarcatóriaabaixo daqualos riscosdotratamento com corticoidesobreporiamosriscosdadoença.17 _Em_2014,_os

autores ampliaram a metanálise com seis novos ensaios clínicos mais atuais e sugeriram o uso de preditores de risco para guiar a decisão do uso do corticoide no trata-mento da DBP em prematuros dependentes daventilac¸ão mecânica.25

Noseguimentodoprematuro,váriosfatores desencade-adoresdarespostainflamatóriasistêmica podeminteragir e um ou mais desses fatores podem até potencializar as injúrias.Asepseneonatalassociadaàcorioamnionite acon-tecesimultaneamenteaousoprecocedocorticoideeambos interagemcomadisplasiabroncopulmonar,oquedificulta oreconhecimento dacontribuic¸ãodecada umdosfatores nodesenvolvimento daparalisia cerebral. Hentgeset al.26

avaliaram 94 prematuros demuito baixo peso com sepse neonatale conseguiram relacionar ainfecc¸ão aummaior tempodesuporteventilatório,maiortempodeinternac¸ão, maiorincidênciadedisplasiabroncopulmonarecrises con-vulsivas.

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Atitulac¸ãodadoseidealparaousodocorticoidetambém éumadiscussãoaindasemrespostas.Osprimeirosensaios clínicosusaramumadosepadrãode0,5mg/kgde dexame-tasona, que era reduzida lentamente ao longo de várias semanas. Os ensaios clínicos mais recentes usaram doses iniciaismenoresde0,2,0,15ou0,1mg/kg,emdoses decres-centesaolongodesetea10dias.Otratamentopoderiaser abortadocasonãohouvesserespostaterapêutica.16

Nosúltimosanos,vemsequestionandoopapeldeoutros corticoides, alémda dexamentasona, na profilaxia ou na terapêutica daDBP. Pelo fato de a hidrocortisona ser um hormônio natural, postulou-se a sua maior seguranc¸a em relac¸ão à dexamentasona. Watterberget al.27 _avaliaram _o

usodahidrocortisonaparaaprofilaxiadainsuficiência adre-nalprecoce,comoobjetivodepreveniraDBP.Oestudofoi conduzidoemprematuroscompesomenordoque1.000ge emventilaçãomecânica,randomizadosemdoisgrupos,com e semhidrocortisona. Oestudo precisouser interrompido emdecorrênciadoaumentodeperfuraçõesintestinais.Mas noscasosjáconcluídos,nãohouvediferençassignificativas paraamortalidadeeDBP,excetonaquelesexpostosà cori-oamnionite,queapresentarammenormortalidadeemenor incidênciadeDBPquandotratadoscomahidrocortisona.

Porfim,abuscaporumcorticoidecomomesmoefeito terapêuticoecommenosefeitosadversosdoqueosda dexa-metasonacontinua.Aviainalatória,porexemplo,parecia ser promissora porduas vantagens: ação dadroga direta-mentenolocalinflamadoerápidoiníciodeação,combaixas dosesemenorabsorçãosistêmica.Entretanto,há pouquís-simasevidênciasdaeficáciadoscorticoidesinalatóriosque justifiquem o seu uso rotineiro.28 _Um _ensaio _clínico

inici-ado em 2009, e ainda em andamento, propõe o estudo de850 bebêsentre23a 27semanasde IG,randomizados nasprimeiras12horasdevidaemdoisgrupos:budesonida inalatóriaversusplacebo.Esseestudo,denominado Neuro-sis(NeonatalEuropeanStudyofInhaledSteroids),avaliará comodesfechoprimárioossobreviventessemDBP quando atingirem 36 semanas de idade corrigida. Em sequência, os pacientes estudados serão seguidos para o desfecho neurológico até 18-22 semanas de idade corrigida. Estu-doscomplementaresdefarmacodinâmicaeumrecortedo estudoparaavaliarasuscetibilidadegenéticatambémserão conduzidosposteriormente.29

Em 2008, Yehetal.30 _publicaram _um_estudo_piloto _com

o uso da budesonida instilada diretamente na traqueia e distribuída até a periferia pulmonar pelo surfactante. Os resultados preliminares não mostraram diferenc¸a signifi-cativa na incidência da DBP ou da mortalidade quando avaliadasisoladamente.Porém,nacombinac¸ãodosdois des-fechos,morteeDBP,foramobservadosmelhoresresultados nogrupodetratamento.Atualmente,Yehetal.estão repro-duzindoomesmoestudoemnívelmulticêntrico.

Conclusão

Diante do exposto, é chegado o momento de discutirmos subpopulações de prematuros, com indicações bem defi-nidas, para o uso do corticoide no tratamento da DBP. Provavelmente,ogrupodeprematurosemventilação mecâ-nica e com dificuldade para o desmame será o ponto de partidaparanovaspesquisas.

NaunidadedeterapiaintensivaneonataldoHospitaldas ClinicasdaUniversidadeFederal deGoiás,usamoso corti-coidesistêmicoemcasosselecionados.Oscritériosadotados são:recém-nascidoprematuroemventilac¸ãomecânicapor maisdeduassemanas,comdificuldadenodesmame ventila-tório,comexclusãodeoutrascausas,comosepse,choque, malformac¸ões congênitas e depressão dosistema nervoso central.O corticoide de escolhaé a dexametasonae ini-ciamos com a dose de 0,20mg/kg/dia, dividida em duas doses diárias, e vamos reduzindo a cada três dias para 0,15mg/kg/dia e por fim 0,10mg/kg/dia. O tratamento é interrompido, caso o paciente não tenha apresentado melhoriaclínicaatéoterceirodiadevida.

Ofatoé quena ausência deopções,de umaformaou outra,os corticoides continuarãoa serusados noperíodo perinatal.Oqueprecisamoséentenderquediante douso docorticoideparao tratamentodaDBP nãodevemosnos iludirapenascomosbenefíciosimediatos.Eumavez sele-cionado o grupo que se encaixa no tratamento, não nos esqueçamosdosriscosdosefeitosadversosdocorticoideem longoprazo,sobretudoosrelacionadosao neurodesenvolvi-mento. Enquanto aguardamos osresultados das pesquisas enovas propostasde tratamento,a prevenção da prema-turidade, o reconhecimento dos fatores de risco e o uso criterioso do corticoide em populações específicas são as únicasferramentasquenosrestam.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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