www.jped.com.br
ARTIGO
ORIGINAL
Improvement
of
autism
spectrum
disorder
symptoms
in
three
children
by
using
gastrin-releasing
peptide
夽
,
夽夽
Michele
Michelin
Becker
a,∗,
Cleonice
Bosa
b,
Vera
Lorentz
Oliveira-Freitas
c,
José
Roberto
Goldim
c,
Lygia
Ohlweiler
a,
Rafael
Roesler
d,
Gilberto
Schwartsmann
ee
Rudimar
dos
Santos
Riesgo
faDepartamentodePediatria,UnidadedeNeuropediatria,HospitaldeClínicasdePortoAlegre,PortoAlegre,RS,Brasil
bDepartamentodePsicologia,InstitutodePsicologia,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil
cDepartamentodeGrupodePesquisaePós-graduac¸ão,HospitaldeClínicasdePortoAlegre,PortoAlegre,RS,Brasil
dDepartamentodeFarmacologia,InstitutodeCiênciasBásicasdaSaúde,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),
PortoAlegre,RS,Brasil
eDepartamentodeMedicinaInterna,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,
RS,Brasil
fDepartamentodePediatria,UnidadedeNeuropediatria,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul
(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem31dejulhode2015;aceitoem12deagostode2015
KEYWORDS Gastrin-releasing peptidereceptor; Neuropeptides; Autism;
Autismspectrum disorder
Abstract
Objective: Toevaluate thesafety, tolerability and potentialtherapeutic effectsof gastrin--releasingpeptideinthreechildrenwithautisticspectrumdisorder.
Methods: Caseseriesstudywiththeintravenousadministrationofgastrin-releasingpeptidein thedoseof160pmol/kgforfourconsecutivedays.Toevaluatetheresults,parentalimpressions theChildhoodAutismRatingScale(CARS)andtheClinicalGlobalImpression(CGI)Scale.Each childunderwentanewpeptidecycleaftertwo weeks.The childrenwere followedfor four weeksaftertheendoftheinfusions.
Results: Thegastrin-releasingpeptidewaswelltolerated andnochildhadadverseeffects. Twochildrenhadimprovedsocialinteraction,withaslightimprovementinjointattentionand theinteractioninitiatives.Twoshowed reductionofstereotypesandimprovementinverbal language.Onechildlosthiscompulsiontobathe,aneffectthatlastedtwoweeksaftereach infusioncycle.AveragereductioninCARSscorewas2.8points.CGIwas‘‘minimallybetter’’in twochildrenand‘‘muchbetter’’inone.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.08.012
夽 Comocitaresteartigo:BeckerMM,BosaC,Oliveira-FreitasVL,GoldimJR,OhlweilerL,RoeslerR,etal.Improvementofautismspectrum
disordersymptomsinthreechildrenbyusinggastrin-releasingpeptide.JPediatr(RioJ).2016;92:302---6.
夽夽EstudovinculadoaoHospitaldeClínicasdePortoAlegre(HCPA),PortoAlegre,RS,Brasil. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:michelemb@terra.com.br(M.M.Becker).
Conclusions: Thisstudysuggeststhatthegastrin-releasingpeptideissafeandmaybeeffective in improving key symptoms of autism spectrum disorder, but its results should be inter-preted with caution. Controlled clinical trials---randomized, double-blinded, and with more children---areneededtobetterevaluatethepossibletherapeuticeffectsofgastrin-releasing peptideinautism.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
PALAVRAS-CHAVE Receptordopeptídeo liberadordegastrina; Neuropeptídios; Autismo; Transtornodo espectroautista
Melhorianossistemasdotranstornodoespectroautistaemtrêscrianc¸as,utilizando peptídeoliberadordegastrina
Resumo
Objetivo: Avaliaraseguranc¸a,atolerabilidadeeospossíveisefeitosterapêuticosdopeptídeo liberadordegastrinaemtrêscrianc¸ascomtranstornodoespectroautista.
Métodos: Estudodecasuísticacomadministrac¸ãointravenosadepeptídeoliberadordegastrina nadosede160pmol/kgporquatrodiasconsecutivos.Paraavaliarosresultados,foramusadas aimpressãodospais,aEscaladeClassificac¸ãodeAutismonaInfância(CARS)eaEscalade ImpressãoClínicaGlobal(CGI).Cadacrianc¸afoisubmetidaanovociclodepeptídeoapósduas semanas.Ascrianc¸asforamacompanhadasporquatrosemanasapósotérminodasinfusões. Resultados: Opeptídeoliberadordegastrinafoibemtoleradoenenhumacrianc¸aapresentou efeitosadversos.Duascrianc¸asapresentarammelhorianainterac¸ãosocial,commelhoriana atenc¸ãocompartilhadaenasiniciativasdeinterac¸ão.Duasmostraramreduc¸ãodos estereóti-posemelhorianalinguagemverbal.Umacrianc¸aperdeusuacompulsãoporbanhos,efeitoque durouduassemanasapóscadaciclodeinfusão. Areduc¸ãomédianoescoredaCARSfoide 2,8 pontos. Quanto à CGI, os resultados foram ‘‘minimamente melhor em duas crianc¸as’’ e‘‘muitomelhor’’emuma.
Conclusões: Este estudo sugere que o peptídeo liberador de gastrina é seguro e pode ser efetivo na melhoria dos principaissintomas do transtorno do espectro autista,porém seus resultadosdevemserinterpretadoscomcautela.Ensaiosclínicoscontrolados,randomizados, duplo-cegosecommaiornúmerodecrianc¸assãonecessáriosparamelhoravaliarospossíveis efeitosterapêuticosdopeptídeoliberadordegastrinasobreoautismo.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
O autismo é um transtorno invasivo do desenvolvimento caracterizadoporcomprometimentogravedasocializac¸ão recíproca,problemas qualitativos na comunicac¸ão e com-portamentorepetitivoouincomum.1Aestimativaatualda
prevalênciado autismo é deumaparacada 66 crianc¸as.2
Odiagnósticoéclínicoe,atéomomento,nãohátratamento
específico.3 Estudos neuroquímicos, neuropatológicos, de
neuroimagem e genéticos sugerem desorganizac¸ão dos
neurônios corticais e desconectividade cerebral
determi-nadaporfatoresgenéticoseambientais.4
Nos últimos anos, osefeitos dos peptídeos endócrinos,
inclusiveoGRP,sobreosistemanervosocentral(SNC)foram
investigados.5 O GRP é liberado por neurônios
glutama-térgicos e age como um neurotransmissor que regula a
excitabilidadeneuronal.6---8Nocérebro,oreceptordo
pep-tídeoliberadordegastrina(GRPR) temaltaexpressão nas
regiões do cérebro relacionadas à func¸ão cognitiva e ao
processamentoemocional,comohipocampodorsale
amíg-dalabasolateral.6---9 Estudos experimentais mostramqueo
bloqueio farmacológico do GRPR em ratos neonatos leva
à reduc¸ão na preferênciapelo odor maternoe ao
desen-volvimentodedéficitstardiosepermanentesna interac¸ão
social,umcomportamentocompatívelcommodelosanimais
deautismo.10---12
Neste estudoexperimental, o GRP foi administradode
formaintravenosaemtrêscrianc¸ascomautismoparatestar
suaseguranc¸a,tolerabilidadeeseuspossíveisefeitos
tera-pêuticossobreossintomasdoTEA.Atéondesabemos,este
éoprimeirorelatodeusodeGRPemhumanoscomautismo.
Métodos
Crianc¸as com autismo diagnosticadas de acordo com o ManualdeDiagnósticoeEstatísticodeTranstornosMentais --- 4a Edic¸ão --- Revisãode Texto(DSM-IV-TR),13 entre três
e 18 anos, foram consideradas adequadas para inclusão.
Oscritériosdeexclusãoforamtranstornosclínicosgraves,
transtornospsiquiátricos,aumentonaproduc¸ãodeácidono
sistema gastrointestinal, autismo secundário e alterac¸ões
na medicac¸ão ouem outros tratamentos durante as
qua-trosemanasanteriores.Ospaisassinaramosformuláriosde
consentimentoinformadoesecomprometeramamantero
tratamentoatualinalteradoduranteoperíododoestudo.
Aamostrafoiselecionadaporconveniênciaapartirdas
crianc¸asnaClínicadeASDnoHospitaldeClínicasdePorto
Alegre(HCPA),Brasil.Asprimeirastrêscrianc¸asque
aten-deramaoscritériosacimamencionadosforamselecionadas.
O GRP foi administrado a uma dose de 160pmol/kg
porinfusão intravenosacontínua pormaisde 30 minutos.
Ossinaisvitaisforammonitorados(pressãosanguínea
arte-rial e frequência cardíaca) a cada 15 minutos. Foram
buscados efeitos adversos. Depois, a família do paciente
foiorientadaavoltar àrotinadiárianormal.Cadacrianc¸a
recebeuinfusõesemquatrodiasconsecutivos.
Os resultados foram avaliados em toda a Escala de
Classificac¸ão de Autismo na Infância (CARS) e escala de
ImpressãoClínicaGlobal(CGI),ambasadministradasnodia
anterioraoiníciodotratamentocomGRPenoúltimodiada
infusão.ACARSfoitraduzidaevalidadaparausonoBrasil
porPereiraetal.em2008.14
Cadacrianc¸afoisubmetidaaumsegundociclode
infu-sões após um intervalo de duas semanas, para testar as
relac¸ões de causa-efeito, e, então, foram acompanhadas
semanalmente por quatro semanas. O intervalo de duas
semanasfoiescolhidocombase nadurac¸ãodas melhorias
objetivasobservadanoprimeirocaso.
As crianc¸as tomaram omeprazol oral durante o estudo
para prevenir quaisquer efeitos adversos de estímulo da
produc¸ãodeácidonotratogastrointestinal.
OGRP humano usadofoi sintetizadopelaBiopetide CO
(BiotipeCOInc;CA,EUA).
Oestudofoiaprovado peloComitêdeÉticaMédicaem
PesquisadoHCPA(númerodoprojeto11-0277).
Relatos
de
caso
Caso1
G é um menino de quatro anos. É uma crianc¸a agitada, aparentaterumaenergiailimitada,éteimoso,nãoaceita ouvir‘‘não’’equandoécontrariadoatacaasimesmocom golpesna cabec¸a, porémnão éagressivo comoutras pes-soas. Prefere ficar sozinho e não busca interac¸ão social. Quando pessoas que conhece tentam interagir com ele, esporadicamentefazcontatovisualetemgravesproblemas comatenc¸ãocompartilhada.Casopessoaquenãoconhece tenteinteragircomele,manifesta-sedeformaindiferente. Gmostramovimentosestereotipados,andanapontadospés eesporadicamenteapontaparaseunariz.Eleseinteressa apenasporseuscarrosdebrinquedo,que sãoalinhadose dispostos por cor ou têm suas rodas removidas por ele, enãoseenvolveemqualquertipodebrincadeira imagina-tiva.Eleoslevaparaondequerqueváenãoseinteressapor outrosbrinquedos.Gmostraummedoincomumdosecador decabelos, queodeixaem pânico.Eleapenasresisteem mudarcomrelac¸ãoàsuarotinaescolar.Eletemrituaispara irparaacamaealgunsmesesantesdoestudoadquiriu com-pulsãoporbanhos,precisatomarbanhocincoouseisvezes pordia, esemprequesesenteansioso,semachucaouse suja.Falaapenasfrasesdeumaúnicapalavraepoucas fra-sescurtas.Nãoapresentaanomaliassensoriais.Frequentaa escoladesdeumanoedoismesesecomec¸ouafazer fono-audiologiaaostrêsanos.Toma2mgderisperidonapordia. CARS38,5;CGI:moderadamentedoente.
Após as infusões, G perdeu sua obsessão por banhos e seu medo do secador de cabelos, parou de apresentar comportamentoestereotipadocomsuasmãose comporta-mentoestereotipadoreduzidocomocorpo,melhoraemsua tolerânciaàfrustrac¸ãoesuairritabilidadeerituais tranqui-lospara ir dormir. Apresentou discreta melhoria em uma
variedade de seusinteresses, suas brincadeiras e em sua qualidade de interac¸ão social, apresenta melhor atenc¸ão compartilhada e tomainiciativas na interac¸ão.A compul-são por banhose o medo anormal do secador de cabelos desaparecerameoscomportamentosestereotipadosforam atenuadosnoprimeirodiadeinfusão.Nãohouvemudanc¸a naagitac¸ãoounacomunicac¸ãoverbalounãoverbal.CARS 34; CGI-S [Severity scale (escala de gravidade)]): mode-radamente doente; CGI-I [Improvement scale (escala de melhoria)]:muitamelhoria.
Amelhoriaemseussintomasobjetivosdurouduas sema-nas.Após esseperíodo,recebeuoutro ciclo deinfusõese apresentouresultadossemelhantes.Acompulsãoporbanhos e movimentos estereotipados com as mãos desapareceu maisumavez noprimeirodia dasinfusões easmelhorias forammantidasporduassemanasapósaúltimainfusão.
Gnãoapresentou qualquertipodeefeitoadverso após quaisquerdosdoisciclosdeGRP.
Caso2
LOéummeninodequatroanos.Apresentalinguagem ver-balemostraecolálias, imediatasetardias. Écalmoefica agitadoapenasemsituac¸õesforadesuarotinaouemlocais estranhosaele.Quandocontrariado,gritaeéagressivo con-sigomesmoecomoutraspessoas(hábitodemorder).Mostra muitos comportamentos estereotipados, como bamboleio, baterpalmas,balanc¸odesuasmãosemfrenteaseusolhos, andarnapontadospésoucorreremcurtosarranques.Não brincade formaimaginária e não teminteressepor brin-quedos. Éfascinadopor marcas,logins,letrase números. Não foca em rotinas, rituais ou manias. Apresenta baixa interac¸ãosocial,ignoracompletamenteseuspares.Faz con-tatovisualcomadultosporcurtosperíodosealgumasvezes os busca. Tem pouca resposta emocional e muitas vezes risemmotivo. Seuspaisrelatamque eleapresentapouca reac¸ãoàdoreesporadicamentecolocaobjetosemsuaboca ouoscheira.Fazfonoaudiologiaregularmente,tratamento psicológicoepsicopedagogia,alémdeterapiaocupacional eterapiacomcavalos(andaracavalo).Tomoudosede ris-peridonaa1,5mg/diae625mg/diadevalproatodesódio. CARS:42;CGI-S:moderadamentedoente.
Após as infusões de GRP, apresentou discreta melho-ria na qualidade de sua comunicac¸ão verbal. Tornou-se mais falante, faz comentários e afirmac¸ões não ensaia-das. Tornou-se mais tolerante a respeito de frustac¸ão e maissensívelàdor.Ainterac¸ãosocialeocomportamento estereotipadopermaneceraminalterados. CARS40,5; CGI--S:moderadamentedoente;CGI:melhoriamínima.Ospais deLOnãoconseguiram determinara durac¸ãodosefeitos. Após duas semanas,recebeu outro ciclo de infusões e os resultadosduraramatéotérminodoacompanhamento.Não apresentouefeitosadversosdoGRP.
Caso3
pequenossaltosemostracomportamentodepalmaseoutro comportamento estereotipado com suas mãos. Não tem interesseporbrinquedos,nãobrincadeformaimagináriae nãobrincacomcrianc¸asdesuaidade.Éummeninoagitado, comumentecolocaobjetosemsuabocaeaparentanão sen-tirdor.Éfascinadoporaberturasdenovelasechamadasde noticiáriosnatelevisão.Falapoucaspalavras,nãoé agres-sivoenãoapresentamanias,rituaisoufixac¸ãoporrotinas. Faztratamentopsicológicoepsicopedagógicoregularmente e fonoaudiologia e terapia ocupacional. Atualmente, não tomamedicac¸ão.CARS:41;CGI:moderadamentedoente.
Após as infusões, mostroumelhoria nos comportamen-tos estereotipados com as mãos e no hábito de rir sem motivos. Sua interac¸ão social apresentou melhoria, com maissorrisos sociais, maior aceitac¸ão de interac¸ões inici-adas por pares, melhor atenc¸ão compartilhada e melhor contatovisual.Tornou-semaiscarinhoso,permitemais con-tato físico. Suas brincadeiras tornaram-se mais criativas, com ampla variedade de interesses. Tornou-se mais tole-rante a respeito de frustac¸ão e maissensível à dor. L se mostramaisfalanteedissealgumasnovaspalavras.CARS: 38;CGI-S:moderadamentedoente;CGI:melhoriamínima. OspaisdeLnãoconseguiramdeterminaradurac¸ãodos efei-tos.Apósduassemanas,elerecebeuoutrociclodeinfusões eosresultadosduraramatéotérminodoacompanhamento. Nãoapresentouefeitosadversos.
Afigura1mostra,porpaciente,quaissintomasdo
trans-tornodoespectroautista(TEA)apresentarammelhoriaapós
asinfusõesdeGRP.
Discussão
Nas últimas décadas, houveum crescimentoexplosivo no númerodeestudosepublicac¸õessobreoTEA.15Apesardessa
quantidadedetrabalho,atéomomentonãofoiidentificado
marcadorbiológiconemtratamentocapazdecuraroTEA.O
tratamentomedicamentosodisponívelapenasatuasobreos
sintomassecundários demá adaptac¸ão. Amaioria é
pres-crita off label, pois apenas a risperidonae o aripiprazol
foramaprovadospelaAdministrac¸ãodeDrogaseAlimentos
(FDA)paratratamentodaagressão,irritabilidadeehábitos
degritarempacientescomautismo.16---18
A comprovac¸ão sugeriu umarelac¸ão entre o GRP e os
distúrbios neuropsiquiátricos, porém a associac¸ão com o
autismo recebeu pouca atenc¸ão na literatura até agora.
Estudos genéticosem humanostêmsugeridoumapossível
relac¸ão entreo GRPR e a regulac¸ãodo comportamentoe
dovínculosociais.Umatranslocac¸ãocromossômica(X;8)no
primeirointrãodogenedoGRPRfoiidentificadaem
mulhe-res com osteocondromatose múltipla e autismo, tratadas
pararetardomentaleepilepsia.Issoindicaqueogenedo
GRPR é umdos genes candidatos para autismo.19 Estudos
pré-clínicosrecenteslevantaramahipótese deque alguns
sintomasdoTEA,comodéficitsnainterac¸ãosocialepouco
interesseemvínculos,podemsercausadospelaausênciade
ac¸ãodoGRPemalgumpontoinicialnodesenvolvimento.10,12
OGRPfoianteriormenteadministradodeforma
intrave-nosaemhumanosparatestarseusefeitossobreaingestão
de nutrientes e a dilatac¸ão vascular. Em um estudo, o
GRP induziu os efeitos vasodilatadores transitórios com
pressõesevoltouaonormalemcercade20minutos.20Em
outroteste,oGRPfoiadministradoemdosesde10,40ou
Sintomas pré-infusão Melhora pós-infusão
Déficits na relação interpessoal
Ausência de imitação
Movimentos estereotipados com o corpo
Movimentos estereotipados as mãos
Ausência de resposta emocional
Uso inadequado de objetos
Gama restrita de interesses
Dificuldade de se adaptar a mudançasi
Resposta auditiva anormal
Baixo contato visual
Uso inadequado do tato, olfato e paladar
Fobias ou nervoso
Déficit na comunicação verbal
Déficit na comunicação não verbal
Agitação
Agressão a si mesmo e a outras pessoas
Compusões
Rituais
Expressões faciais inadequadas
Intolerância ou frustração
Interesses incomuns
Ausência do hábito de sorrir socialmente
Incapacidade de compartilhar
Brincadeiras não imaginativas
Incapacidade de proporcionar conforto
Ecolalia
Baixa sensibilidade à dor
Déficit de Atenção
Caso 1 Caso 2 Caso 3
Figura1 Sintomas dotranstorno do espectro autistaantes eapósinfusãointravenosa depeptídeoliberadorde gastrina (GRP).
160pmol/kgporhoraemvoluntárioshomenssaudáveispara avaliarseuefeitosobreocomportamentoalimentarea saci-edadeeosresultadosmostraramumareduc¸ãosignificativa na ingestão de calorias e reduc¸ão de 19% na ingestão de alimentos.21PoucosestudosanterioresdoGRPemhumanos
mostraramsua seguranc¸a,que tambémfoi confirmada no
presenteestudo,poisnenhumdospacientesmostrouefeito
adverso.20,21
OsresultadosdenossacasuísticasugeremqueoGRPpode
sercapazdemelhorarosprincipaissintomasdoautismona
infância,paraoqualatualmentenãohátratamento
medi-camentosoespecífico,principalmenteparaestereótipos.
Nopresenteestudo,dois dostrês pacientes
apresenta-rammelhorianainterac¸ãosocial,comdiscretasmudanc¸as
na atenc¸ão compartilhada e nas iniciativas de interac¸ão.
Osmesmospacientestambémmostraramreduc¸ãono
com-portamentoestereotipadoeaumentoem váriosinteresses
emelhorianaqualidadedasbrincadeiras,que,atéentão,
eramtotalmenteestereotipadas.
Doiscasosmostrarammelhorianalinguagemverbal,com
maisfalaespontâneaeusodenovaspalavras,
mostraram--semais sensíveis à dor e maistolerantes à frustrac¸ão e
apresentarampoucasrespostasextremas,comohábitosde
Apesar deessas melhorias terem sido discretas e
ava-liadas de forma subjetiva, em um caso houve melhoria
imediatanacompulsãoporbanhos,queéumavariável
obje-tivafácildeverificarequemostrouclararelac¸ãodecausa
e efeito, demonstrada quando o efeito se repetiu após o
segundociclodeGRP.
Ossintomasquemostrarammelhoriaapósasinfusõesde
GRPvariaramnostrêscasos,oquepodeserexplicadopela
grande variedade de sintomas observados em cada
paci-ente antes das infusões, que obviamente é o motivo do
termo‘‘espectrodoautismo’’.Apesardeasmelhoriasterem
sidodiscretas,éimportantesalientarqueesteéumestudo
pioneiro,noqualospacientesreceberam GRPpor apenas
quatrodiasporvez.Atéomomento,nãoháestudos
publi-cadosquetenhaminvestigadoaseguranc¸adaadministrac¸ão
delongoprazodoGRPemhumanos.
Apesardeasrespostasdastrêsfamíliasteremlevadoa
umamelhorianosescoresdaCGI,houveumareduc¸ãomuito
pequenanosescoresdaCARS.Issosugerequeaescalapode
nãotersidosensívelosuficienteparadetectarasmudanc¸as
observadasnoestudo.
Nesteestudo,oGRPmostrou-seseguronocurtoemédio
prazo,emlinhacomosdadospublicados.
Éimportantedestacarque,comoesteéumrelatosobre
várioscasos,esteestudotemlimitac¸õesmetodológicas
ine-rentes e que os resultados devem ser interpretados com
cautela.O númerode casosfoi pequeno, não houve
con-trolesou‘‘cegos’’eosresultadosforamavaliadoscombase
nasimpressõessubjetivasdospais,nãohouvecomotestar
pefeitoplacebo.
Esteestudosugeriuqueo GRPpodeterefeitosobreos
principaissintomasdoautismonainfância,principalmente
sobrecompulsões e estereótipos. Sãonecessários estudos
adicionaisparamelhoravaliaressesresultados,commaior
número de pacientes e maior rigor metodológico, pois a
administrac¸ãodoGRPemcrianc¸ascomautismomostrou-se
promissora.
Financiamento
FundodeInvestimento em PesquisaeEventos doHospital deClínicasdePortoAlegre(Fipe-HCPA).
Conflitos
de
interesse
MMB,LO, RSR, GSe RRsão inventores em um pedidode patente(WO2013185187 A1) quereivindica o uso de pep-tídeoliberadordegastrinaparatratamentodetranstornos neuropsiquiátricosedodesenvolvimentoneurológico.
Agradecimentos
Ao Fundo de Investimento em Pesquisas e Eventos (Fipe--HCPA)peloapoiofinanceiroparaesteestudo.
Referências
1.Levy SE,Mandell DS, Schultz RT. Autism. Lancet. 2009;374: 1627---38.
2.Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of autismspectrumdisorderamongchildrenaged8years---autism
and developmentaldisabilitiesmonitoringnetwork, 11sites, UnitedStates,2010.MMWRSurveillSumm.2014;63:1---21. 3.OliviéH.Clinicalpractice. Themedicalcareofchildrenwith
autism.EurJPediatr.2012;171:741---9.
4.ParelladaM,PenzolMJ,PinaL,MorenoC,González-VioqueE, ZalsmanG,etal.Theneurobiologyofautismspectrum disor-ders.EurPsychiatry.2014;29:11---9.
5.MalavoltaL,CabralFR.Peptides:importanttoolsforthe tre-atmentof central nervous system disorders. Neuropeptides. 2011;45:309---16.
6.Moody TW, Merali Z. Bombesin-like peptides and associated receptorswithin thebrain:distributionandbehavioral impli-cations.Peptides.2004;25:511---20.
7.Roesler R, LuftT, OliveiraSH, Farias CB, Almeida VR, Que-vedoJ,etal.Molecularmechanismsmediatinggastrin-releasing peptidereceptormodulation ofmemory consolidationinthe hippocampus.Neuropharmacology.2006;51:350---7.
8.RoeslerR,SchwartsmannG.Gastrin-releasingpeptidereceptors inthecentralnervoussystem:roleinbrainfunctionandasa drugtarget.FrontEndocrinol.2012;17:159.
9.Kamichi S, WadaE, Aoki S, Sekiguchi M,Kimura I, Wada K. Immunohistochemicallocalizationofgastrin-releasingpeptide receptorinthemousebrain.BrainRes.2005;1032:162---70. 10.GarciaVA,DornellesAS,Presti-TorresJ,AlcaldeLA,
Halmens-chlagerLH,SchwartsmannG,etal.Neonatalgastrin-releasing peptidereceptorblockadereducesmaternalodorpreference inrats.BehavBrainRes.2010;214:456---9.
11.Merali Z, Presti-Torres J, Mackay JC, Johnstone J, Du L, St-Jean A, et al. Long-term behavioral effects of neonatal blockadeofgastrin-releasingpeptidereceptorsinrats: simila-ritiestoautismspectrumdisorders.BehavBrainRes.2014;263: 60---9.
12.Presti-Torres J, de Lima MN, Scalco FS, Caldana F, Garcia VA, Guimarães MR, et al. Impairments of social behavior andmemoryafterneonatalgastrin-releasingpeptidereceptor blockadeinrats:implicationsforananimalmodelof neurode-velopmentaldisorders.Neuropharmacology.2007;52:724---32. 13.American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manualofmentaldisorders---IV-textrevision.Washington,DC: AmericanPsychiatricPublishing;2000.
14.PereiraA,RiesgoRS,WagnerMB.Childhoodautism:translation andvalidationoftheChildhoodAutismRatingScaleforusein Brazil.JPediatr(RioJ).2008;84:487---94.
15.AmaralDG.Thepromise andthepitfalls ofautismresearch: anintroductorynote for newautism researchers.Brain Res. 2011;1380:3---9.
16.ResearchUnitsonPediatricPsychopharmacology(RUUP)Autism Network. Risperidonetreatmentofautistic disorder: longer--termbenefitsandblindeddiscontinuationafter6months.Am JPsychiatry.2005;162:1361---9.
17.MarcusRN,OwenR,KamenL,ManosG,McQuadeRD,Carson W, et al.A placebo-controlled,fixed-dose studyof aripipra-zole in children and adolescent with irritability associated withautisticdisorder.JAmAcadChildAdolescentPsychiatry. 2009;48:1110---9.
18.McPheetersML,WarrenZ,SatheN, BruzekJL,Krishnaswami S, JeromeRN, et al. A systematic review ofmedical treat-mentsforchildrenwithautismspectrumdisorders.Pediatrics. 2011;127:e1312---21.
19.Ishikawa-BrushY,PowellJF,BoltonP,MillerAP,FrancisF,Willard HF,etal.AutismandmultipleexostosesassociatedwithanX;8 translocationoccurringwithintheGRPRgeneand3totheSDC2 gene.HumMolGenet.1997;6:1241---50.
20.CliveS,JodrellD,WebbD.Gastrin-releasingpeptideisapotent vasodilatorinhumans.ClinPharmacolTher.2001;69:252---9. 21.GutzwillerJP,DreweJ,HildebrandP,RossiL,LauperJZ,
