J. Pediatr. (Rio J.) vol.93 número2

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Bone

mineral

density

in

children

with

idiopathic

nephrotic

syndrome

夽

Ghada

Mohamed

El-Mashad

_,

_Mahmoud

_Ahmed

_El-Hawy

_,

Sally

Mohamed

El-Hefnawy

_e

_Sanaa

_Mansour

_Mohamed

a_{MenoufiaUniversity,FacultyofMedicine,PediatricsDepartment,Menoufia,Egito} b_{MenoufiaUniversity,FacultyofMedicine,BiochemistryDepartment,Menoufia,Egito}

Recebidoem26denovembrode2015;aceitoem24demaiode2016

KEYWORDS

Nephroticsyndrome; Bonemineraldensity; DXAscan

Abstract

Objectives: Toassessbonemineraldensity(BMD)inchildrenwithidiopathicnephroticsyndrome (NS)andnormalglomerularfiltrationrate(GFR).

Methods: Cross-sectional case-control study carried out on50 children: 25 cases ofNS (16 steroid-sensitive[SSNS]andninesteroid-resistant[SRNS]underfollowupinthepediatric neph-rologyunitofMenoufiaUniversityHospital,whichistertiarycarecenter,werecomparedto 25healthycontrolswithmatchedageandsex.Alloftheparticipantsweresubjectedto com-pletehistorytaking,thoroughclinicalexamination,laboratoryinvestigations(serumcreatinine, bloodureanitrogen[BUN],phosphorus[P],totalandionizedcalcium[Ca],parathyroidhormone [PTH],andalkalinephosphatase[ALP]).Bonemineraldensitywasmeasuredatthelumbarspinal region(L2-L4)inpatientsgroupusingdual-energyX-rayabsorptiometry(DXA).

Results: TotalandionizedCaweresignificantlylowerwhile,serumP,ALP,andPTHwerehigher inSSNSandSRNScasesthanthecontrols.OsteopeniawasdocumentedbyDXAscanin11patients (44%)andosteoporosisintwopatients(8%).Fractureriskwasmildinsix(24%),moderatein two(8%),andmarkedinthree(12%)ofpatients.

Conclusion: Bonemineralizationwasnegativelyaffectedbysteroidtreatmentinchildrenwith NS.

©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.05.010

夽 _{Comocitaresteartigo:El-MashadGM,El-Hawy MA,El-HefnawySM,MohamedSM.Bone mineraldensityinchildrenwithidiopathic}

nephroticsyndrome.JPediatr(RioJ).2017;93:142---7.

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mails:mahmodelhawy18@yahoo.com,mahmoud.elhawi@med.menofia.edu.eg(M.A.El-Hawy).

2255-5536/©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCC

PALAVRAS-CHAVE

Síndromenefrótica; Densidademineral óssea;

ExameDXA

Densidademineralósseaemcrianc¸ascomsíndromenefróticaidiopática

Resumo

Objetivos: Avaliaradensidademineralóssea(DMO)emcrianc¸ascomsíndromenefrótica idio-pática(SNI)ecomtaxadefiltrac¸ãoglomerular(TFG)normal.

Métodos: Oestudo transversal decaso-controle foi feito com50 crianc¸as: 25 casos de SNI [16sensíveisaesteroides(SNSE)enoveresistentesaesteroides(SNRE)comacompanhamento naunidade de nefrologiapediátricadohospital daMenoufiaUniversity, centrode cuidados terciário]foramcomparadoscom25controlessaudáveisdogrupodecontrolecomidadeesexo equivalentes.Todososparticipantesforamsubmetidosaanamnesecompleta,exameclínico completo,exameslaboratoriais[creatininasérica,nitrogênioureiconosangue(BUN),fósforo (P),cálcio(Ca)totaleionizado,paratormônio(PTH)efosfatasealcalina(ALP)].Adensidade mineralósseafoimensuradanaregiãodacolunalombar(L2-L4)nogrupodepacientescoma absorciometriaporraiosXdeduplaenergia(DXA).

Resultados: Osníveisdecálciototaleionizadoeramsignificativamentemenores,aopassoque ofósforosérico,aFAeoPTHerammaioresemcasosdeSNSEeSNREdoquenoscontroles.A osteopeniafoidocumentadapeloexameDXAem11pacientes(44%)eaosteoporoseemdois (8%).Oriscodefraturaeraleveemseis(24%),moderadoemdois(8%)eacentuadoemtrês (12%).

Conclusão: Amineralizac¸ãodosossosfoiafetadanegativamentepelotratamentocom esteroi-desemcrianc¸ascomSNI.

©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4. 0/).

Introduc

¸ão

A síndrome nefrótica (SN)na infância é definida por pro-teinúrianefrótica,edemageneralizado,hipoalbuminemiae hiperlipidemiacomfunc¸ãorenalnormal.1_Asíndrome nefró-tica idiopática(SNI) é adoenc¸arenal maisfrequente nas crianc¸as.2 _{A SN na infância normalmente segue um curso} remitente-recorrente,normalmenteexigecursos recorren-tesde glicocorticoides(GC),porém com baixainflamac¸ão sistêmicadurantearemissão.3

Adeposic¸ãodemassaósseacomec¸aduranteavidafetale continuaduranteainfânciaeadolescência,estabiliza-seno iníciodavidaadulta.4_{Aremodelac¸ãoóssea,bemcomosua} maturidade,apresentavariac¸ãoconformeosexodurantea infânciaeadolescência.Adoenc¸aósseametabólica(DOM) écaracterizada pormudanc¸as na mineralizac¸ãodo esque-leto devido ao baixo conteúdo mineral ósseo (CMO).5 _As crianc¸as podemser especialmentevulneráveis aosefeitos dos GCsobre aformac¸ãoósseaque influenciam namassa óssea.6

AprednisonaéotratamentodeprimeiralinhaparaaSNI parainduziraremissão,evitarrecidivaseosefeitos colate-raisdadoenc¸a.7_{Aadministrac¸ãoprolongadadaprednisona} interfere nocrescimento e na mineralizac¸ão óssea e tem efeitos prejudicais sobreos mecanismoscelulares básicos importantesnodesenvolvimentoenamanutenc¸ãodaforc¸a óssea.7,8 _{Osesteroidessãoconhecidosporcausara} osteo-poroseeafetaro CMOe adensidademineralóssea(DMO) nascrianc¸as.9 _{Osglicocorticoidestêmumefeitosupressor} sobre a osteoblastogênesena medula óssea, promovem a apoptose de osteoblastos e osteócitos e levam, assim, à reduc¸ão da formac¸ão óssea.10 _{Há algumas evidênciasque}

sugeremqueosGCspodemaumentarareabsorc¸ãoósseae avidaútildeosteoclastospré-existentes.11_Os glicocorticoi-destambémpodemaumentaraeliminac¸ãorenaleentérica de cálcio e esse cálcio negativo pode, sozinho, levar ao aumentodaatividadeosteoclásticadevidoao hiperparati-roidismosecundário.12

Ascrianc¸ascomSNIapresentamriscodeDOM, acompa-nhadadeimportantesalterac¸õesdometabolismominerale ósseo.13

Portanto,trabalhamoscomahipótesedequeos pacien-tescomSNteriamdéficitsdeDMOemcomparac¸ãocomseus pares.EsteestudofoiprojetadoparadeterminaraDMOem crianc¸ascomSNIecomTFGnormal.

Métodos

Este estudo foi feito com 50 crianc¸as após a aprovac¸ão doComitê de Ética da Faculdade de Medicina da Menou-fiaUniversity,foiobtidoumconsentimentoporescritodos responsáveisdospacientes.Ascrianc¸asforamdivididasem doisgrupos:

GrupoI

Incluiu25crianc¸asentre1-15anosqueatendiamaos crité-riosclínicos de SNI (forte proteinúria>40mg/m2_/h,

quepoderiamafetarasaúdeósseaepacientesque recebe-rammedicac¸ãopréviaparaosteoporoseoupreparac¸õesde vitaminaDantesouduranteoestudoforamexcluídos.

Todasascrianc¸ascomSNIforamtratadasdeacordocom o protocolo padrão.14 _{A terapia inicial consistia em uma} dosediáriadeprednisonaa60mg/m2_{/dia(nomáximo80mg}

pordia)porquatrosemanas,seguidade40mg/m2_/diaem

dias intercalados como dose única por no mínimo quatro semanas. A dose em dias intercalados foi, então, redu-zidalentamenteedescontinuadanos1-2mesesseguintes. Recidivas(proteinúria>40mg/h/m2 _{portrês dias}

consecu-tivosapósremissão)foramtratadascom60mg/m2_/diaem

umaúnicadose demanhã atéacrianc¸aentrarem remis-são(proteinúria<4mg/m2_{/hportrêsdiasconsecutivos).Foi}

fornecido aconselhamento alimentar às famílias para que fornecessemaseusfilhosumadietaricaemcálcio, inges-tão calórica adequada e ingestão adequada de proteínas (1g/kg/dia) sem adic¸ão de sal para limitar a sobrecarga defluidos.Adosediáriadeprednisonafoi,então,alterada paraumadoseemdiasalternadoscomoterapiainicialefoi gradualmentereduzidaem4-8semanas.PacientescomSNI foramclassificadosemtrêsgrupos,adependerdesua res-postaàterapiacomGC:[i]SNesteroide-dependente:duas recidivasconsecutivasduranteaterapiacom corticosteroi-desoudentrode14diasapósainterrupc¸ãodaterapia(SNED: 14pacientes;[ii]SNresistenteaesteroides:inexistênciade remissãoapósadosede60mg/m2_{deprednisonaporquatro}

semanasseguidadetrêspulsosdemetilprednisolona(SNRE: novepacientes);[iii]Recidivasinfrequentes:<quatrovezes em12meses(RIF:doispacientes).14

GrupoII

Foraminscritascomogrupocontrole25crianc¸as aparente-mentesaudáveisdeidade esexoequivalentes.Elasforam escolhidasapartirdeumaclínicaambulatorialpediátrica.

Todosospacientesecontrolesforamsubmetidosa anam-nesecompleta,inclusiveotipodetratamento,suadurac¸ão e asdatas e onúmero derecidivas. As doses acumuladas deprednisonaquecadapacienterecebeuduranteaterapia foramcalculadasapartirdeseusprontuáriosmédicos.Um exameclínicocompleto,incluindoaltura,pesoeíndicede massacorporal(IMC),foiregistradoetrac¸adonascurvasde desviopadrãodaOMS.Asinvestigac¸õesdolaboratório incluí-ram creatininasérica, nitrogênio ureico nosangue (BUN), fósforoecálciototaleionizado;oparatormônio(PTH)ea fosfatasealcalina(FA)foramestimados.

ADMOfoimedidanaregiãodacolunalombar(L2-L4)com absorciometriaporraiosXdeduplaenergia(DXA) (densitô-metroósseo,ChallengerEnvision,DMS,Inglaterra).ADMO foiclassificadadeacordocomBakr15_{combasenoescorezde} DMO.Osescoresforamcalculadoscomaseguinteequac¸ão: escorez=[DMO(g/cm3_{)do paciente- DMOpreditivopara}

aidadeesexo/DPparaDMO(idade,sexoeestatura com-binados)].Um paciente era considerado osteopênico se o escorezfosse<-1,0.Seoescorezfosse≤-2,5,opaciente eraclassificadocomoosteopênico grave(osteoporose). As chancesdefraturaosteoporóticade<10%,10%-19%e>20% foramconsideradasdebaixo,médioealtoriscodefratura, respectivamente.16

Análiseestatística

Osresultadosforamanalisadosestatisticamentecomo soft-ware SPSS (versão 17; SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A análise estatística foi feita por meio da análise de vari-ância unidirecional(teste F)com ostestespost hoc,tde Studente qui-quadrado.As correlac¸õesforam determina-daspelacorrelac¸ãodePearsonepelaanálisederegressão linear. As variáveis contínuas foram apresentadas como média±desvio padrão, ao passo que, para as variáveis categóricas,foramusadosnúmeros(%).Arelevânciafoi con-sideradanovalordep<0,05.

Resultados

Ascaracterísticasdemográficaseantropométricasdos par-ticipantes com SNSE,SNRE e dogrupo de controle foram resumidasnatabela1.OpesoeosescoreszdeIMCforam significativamentemaioresnospacientescomSNSEeSNRE doquenoscontroles,semdiferenc¸asignificativaentreeles quantoaosescoreszdeestatura.Emtermosdemarcadores séricosdaremodelac¸ãoóssea,ocálciosérico(totale ioni-zado)erasignificativamentemenor,aopassoqueofósforo séricoeafosfatasealcalinaeramsignificativamente maio-res nospacientescom SNSEe SNREdoque noscontroles. Doresósseasforamconstatadasemoitopacientes(32%).

Nenhuma diferenc¸a estatística significativa foi encon-trada nos pacientes com SNSE e SNRE com relac¸ão aos medicamentosrecebidoseàsmedic¸õesdeDXA(tabela2);

72% dos pacientes com SNSE receberam medicamentos

imunossupressores da seguinte maneira: 48% terapia com ciclosporina, 4% com micofenolato de mofetila, 8% com ciclofosfamidae12%comimunossupressoresmisturados.

A densidade mineral óssea (DMO) e o risco de fratura entreosparticipantescomsíndromenefróticasão apresen-tadosnatabela3.Aosteopeniafoidocumentadapeloexame DXA em 11 pacientes(44%) (sete SNED, quatro SNRE) e a osteoporoseemdoispacientes(8%)(doisSNED).Oriscode fratura eraleve em seis (24%) (um SNRIF, doisSNED, três SNRE),moderadoemdois(8%)(umSNED,umSNRE)e acen-tuadoemtrês(12%)(doisSNED,umSNRE).

Uma correlac¸ão estatística significativa foi observada entreosescoreszdeDMOeaidadedospacientes(r=0,43; p<0,05), escore Z de peso (r=0,56; p<0,001), escore Z deestatura(r=0,57;p<0,05),durac¸ão(r=-0,46;p<0,05) e dose acumulada daterapiade GCs(r=-0,88; p<0,001). As análises de regressão linear na tabela 4 mostram que a doseacumulada deesteroidesfoi oúnico fatorderisco independentesignificativo.

Discussão

Tabela1 Dadosdemográficoseclínicosdosgruposestudados

Parâmetro/Grupo SNSE SNRE Controle TesteF Testeposthoc

Número 16 9 25

Tipos 14SNED

2SNRIF ZeroSNRF

Idade(anos): 7,62±2,78 7,78±4,49 8,04±3,37 0,076 F1=0,160

x±DP F2=0,26

F3=0,420 Sexo:n◦_(%)

Masculino 13(81,3) 2(22,2) 13(52,0) ␹2=0,32

Feminino 3(18,7) 7(77,8) 12(48,0)

Peso(escoreZ): 1,23±1,57 1,42±1,01 −0,24±1,32 8,09a _F1=0,478

x±DP F2=4,785a

F3=4,453a

Estatura(escoreZ): −0,54±1,35 −0,52±1,05 −0,31±1,15 0,206 F1=0,063

x±DP F2=0,829

F3=0,615 IMC(escoreZ): 0,76±0,83 0,90±0,92 −0,34±1,45 5,189a _F1=0,369

x±DP F2=3,838a

F3=3,557a

Creatininasérica 0,59±0,13 0,60±0,14 0,56±0,18 0,512 F1=0,297

(0,3-1,5mg/dL): F2=1,097

x±DP F3=1,223

BUN(7-22mg/dL): 19,94±4,46 20,00±3,35 11,56±3,44 2,163 F1=0,057

x±DP F2=2,572

F3=2,179 Cálciototal 9,24±0,87 9,37±0,74 10,18±0,52 10,69a _F1=0,130

(8,8-10,8mg/dL): F2=5,940a

x±DP F3=4,810a

Cálcioionizado 1,23±0,06 1,21±0,06 5,02±0,31 89,53a _F1=0,328

(4,4-5,4mg/dL): F2=75,617a

x±DP F3=62,629a

Fósforosérico 5,01±0,63 4,84±0,32 4,62±0,64 5,01b _F1=0,961

(4,5-5,5mg/dL): F2=4,314b

x±DP F3=2,523

Fosfatasealcalina(<300U/L): 156,81±51,91 171,89±105,39 68,00±29,89 18,76a _F1=0,913

x±DP F2=7,182a

F3=6,894a

PTH(9-52pg/mL): 44,06±27,69 48,78±25,31 28,48±12,96 4,78b _F1=0,781

x±DP F2=3,434b

F3=3,667b

BUN,nitrogênioureiconosangue;F,testedeanálisedevariânciaunidirecional;F1,diferenc¸aentreSNSEeSNRE;F2,diferenc¸aentre SNSEecontrole;F3,diferenc¸a entreSNREecontroleIMC,índice demassacorporal;PTH,paratormônio;SNRE,síndromenefrótica resistenteaesteroides;SNSE,síndromenefróticasensívelaesteroides;␹2,testequi-quadrado;x±DP,média±desviopadrão.

a _{valordep<0,001.} b _{valordep<0,05.}

semelhantesforamrelatados porLestarietal.17 _{e Ribeiro} etal.7 _{em suas análises daobesidade na síndrome} nefró-tica sensível a esteroides e esteroide-dependente. O uso de doses elevadas e de longo prazo de esteroides leva à ingestãoelevadadealimentose aogastoinibidode ener-giapormeiodoestímulodoneuropeptídeo-Yedaliberac¸ão inibidadohormônioliberadordecorticotrofina.Oprocesso desencadeia umprocesso anabólico e leva à obesidade.14 A hipocalcemia em pacientes com a SN relatada neste estudoestavaem linhacomKos¸anetal.18 _OsGCscausam

hipocalcemiaaoreduziraadsorc¸ãodecálciodointestinoe dosrins.7

Noentanto,algunsestudosrelataramníveisnormaisde cálcioséricoemcrianc¸ascomSNdevidoaoPTHelevado.19

Havia níveis mais elevados significativos de fósforo

sérico, ALP e PTH nos pacientes com SN do que nos

Tabela2 MedicamentorecebidoeexameDXAnogrupodepacientes

Parâmetro/Grupo SNSE SNRE TestetdeStudent valordep

Medicamentosrecebidos

Durac¸ãodeesteroides(anos) 2,55±2,49 2,56±1,62 0,02 0,49 Doseacumuladadeesteroides(mg/m2_{) 17.300,94±17.221,76 11.570,00±6.776,68 0,95 0,35}

Medicamentosimunossupressores Não(%) Não(%)

Sim 9(56%) 9(100%)

Não 7(44%) 0(0%)

ExameDXA

DMO 0,61±0,10 0,56±0,24 0,81 0,42

Escorez −1,11±1,08 −1,00±0,86 0,27 0,79

DMO,densidademineralóssea;DXA,absorciometriaporraiosXdeduplaenergia;SNRE,síndromenefróticaresistenteaesteroides; SNSE,síndromenefróticasensívelaesteroides.

Tabela3 Densidademineral óssea erisco defratura no grupodepacientes

Parâmetro N◦_(%)

Densidademineralóssea:

Média 12(48,0)

Faixaosteopênica 11(44,0) Faixaosteoporótica 2(8,0)

Riscodefratura:

Não 14(56,0)

Leve 6(24,0)

Moderado 2(8,0)

Acentuado 3(12,0)

perdasdecálciopelaurina.Ohiperparatiroidismorelatado nesteestudoocorreuprovavelmentedevidoàhipocalcemia induzida pelos GCs;os níveis elevados de PTH induziram a reabsorc¸ão de cálcio dos ossos, conforme mencionado por Aceto et al.21 _{A FA específica do osso, uma das} iso-enzimas produzida pelo osteoblasto e boa marcadora de formac¸ão óssea,22 _{estava maiselevada em nossos} pacien-tesdoque emcrianc¸assaudáveis.Seuaumentodurantea terapiacomGCsemcrianc¸ascomSNtambémfoiconstatado porKos¸anetal.18 _{Essaelevac¸ãopodeestarrelacionadaao} aumentodaremodelac¸ãoósseaeàmelhoriadaproteinúria massiva.

EsteestudorelatouoefeitoadversodosGCssobreaDMO; aterapia comGCsfoiassociada àdiminuic¸ãodoescore Z daDMO, àosteoporose e ao aumento dorisco de fratura emcrianc¸ascomsíndromenefróticaediferenc¸aestatística

significativaentreogrupoSNSEeSNRE.Defato,foi regis-tradaacorrelac¸ãolinearentreadoseacumuladadeGCse aDMO.Nossos resultadosestavamdeacordo comaqueles relatadosporPa´nczyk-Tomaszewskaetal.19_{Elesconcluíram} quecrianc¸ascomSNtratadascomcorticosteroidescorrem oriscodeperdademassaóssea.Alémdisso,Acetoetal.21 mostraram que o escore Z de DMO reduzido por GCs no grupo SNSEe o escore Z daDMO estão significativamente correlacionadoscomadosetotaldeprednisona.

Canalis23 _{elucidou que os corticosteroides suprimem a} diferenciac¸ãodeosteoblastoseaprimoramaapoptosedos osteoblastosmaduros,oqueresultanareduc¸ãodaformac¸ão ósseaenaperdadeDMO.Tambémfoirelatadoqueaterapia com esteroidescausa osteoporose ouaumentaa osteopo-rosepré-existenteelevaafraturaspatológicas.24_Basiratnia et al.25 _{concluíram que a perda de massa óssea ocorre} em alguns pacientes com síndrome nefrótica esteroide--dependente,principalmentenaquelescomdoseacumulada de esteroides mais alta; a dose acumulada mais alta foi associada ao maior consumo de esteroides e, consequen-temente,àmaiorperdademassaóssea.

Concluímos que a osteopenia, avaliada pela DXA, era frequente em crianc¸as com SN, principalmente naquelas emqueforamadministradasdosesmaisaltasdeesteroides (SNEDouSNRE).Amineralizac¸ãodosossosfoiafetada nega-tivamentepelotratamentocomesteroidesemcrianc¸ascom SN.Esteestudo tevealgumaslimitac¸ões,comoopequeno número depacientes e a curtadurac¸ão disponívelpara o estudo.Portanto,recomendamosmaisestudoscomtamanho maiordeamostraemaiordurac¸ão.Aavaliac¸ãoregularda DMOdeveserfeitaemcrianc¸ascomSNedeveserplanejada umaabordagemterapêuticaadequada.

Tabela4 Coeficientesderegressãolinearnãopadronizadosepadronizadosdascorrelac¸õesentreoescoreZealgunsparâmetros estudados

Parâmetro CoeficientesnãopadronizadosB CoeficientespadronizadosB valordep

Idade(anos) 0,06 0,19 >0,05

IMC 0,103 0,268 >0,05

Durac¸ãodeesteroides(anos) 0,05 0,11 >0,05

Doseacumuladadeesteroides(mg/m2_{) 0,12 0,23 <0,05}a

IMC,índicedemassacorporal.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimento

AoProf.MohamedHamedBahbah,fundadorechefeda Uni-dade de Nefrologia Pediátrica da Menoufia University, no Egito.

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