Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número6

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Ácidos

graxos

ômega-3,

estado

inflamatório

e

marcadores

bioquímicos

de

pacientes

com

lúpus

eritematoso

sistêmico:

estudo

piloto

夽

Mariane

Curado

Borges

a

_,

_Fabiana

_de

_Miranda

_Moura

_dos

_Santos

b

_,

_Rosa

_Weiss

_Telles

c

_,

Marcus

Vinícius

Melo

de

Andrade

c

_,

_Maria

_Isabel

_Toulson

_Davisson

_Correia

d

e

Cristina

Costa

Duarte

Lanna

b,_∗

a_Secretaria_de_Estado_de_Saúde_do_Distrito_Federal,_{Coordenac¸ão}_Geral_de_Saúde_da_Crianc¸a_e_Aleitamento_Materno_(CGSCAM),_Brasília,

DF,Brasil

b_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_do_Aparelho_Locomotor,_Belo_Horizonte,_MG,

Brasil

c_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_de_Clínica_Médica,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

d_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Faculdade_de_Medicina,_Departamento_de_Cirurgia,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem1deabrilde2016 Aceitoem30deagostode2016 On-lineem22desetembrode2016

Palavras-chave: Ômega-3 Citocinas Adipocinas ProteínaC-reativa

Lúpuseritematososistêmico

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão:Estudostêmmostradoqueosácidosgraxosômega-3reduzemasconcentrac¸ões deeicosanoides,citocinas,quimiocinas,proteínaC-reativa(PCR)eoutrosmediadores infla-matórios.

Objetivo:Investigar osefeitosdos ácidosgraxos ômega-3sobreos níveiscirculantesde mediadoresinflamatóriosemarcadoresbioquímicosemmulherescomlúpuseritematoso sistêmico(LES).

Métodos:Ensaio clínico randomizado (ensaio clínico: NCT02524795); randomizaram-se 49mulherescomLES(ACR1982/1997):22paraogrupoômega-3(dosediáriade1.080mg de EPA+200mg de DHA durante 12 semanas)e 27 para ogrupo controle. Os media-dores inflamatórios e marcadores bioquímicos em T0 e T1 no grupo ômega-3 foram comparadospelo teste deWilcoxon. OtesteUde Mann-Whitneyfoiusado para com-pararvariaçõesdasvariáveismensuradas[V=concentraçõespré-tratamento(T0)menos concentraçõespós-tratamento(T1)]entreosgrupos.Ump<0,05foiconsiderado significa-tivo.

Resultados:Amediana(intervalointerquartil–IIQ)daidadefoide37anos(29-48),aduração dadoençafoideseteanos(4-13)anoseoSystemicLupusDiseaseActivityIndex(Sledai-2K)foi de1(0-2).Amediana(IIQ)davariaçãonosníveisdePCRentreosdoisgruposmostrouum decréscimonogrupoômega-3,enquantohouveumaumentonogrupocontrole(p=0,008). AsconcentraçõesséricasdeIL-6eIL-10,leptinaeadiponectinanãosealteraramapósum tratamentode12semanas.

夽

EstudofeitonaUnidadedeReumatologiadoHospitaldasClínicas,DepartamentosdeSistemaLocomotor,CirurgiaeMedicinaInterna, FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil.

∗

Autorparacorrespondência.

E-mail:duartelanna@gmail.com(C.C.Lanna).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.08.002

(2)

Conclusões:Asuplementaçãodeômega-3nãoteveimpactosobreasconcentraçõesséricasde IL-6,IL-10,leptinaeadiponectinaemmulherescomLESebaixaatividadedadoença.Houve umadiminuiçãosignificativanosníveisdePCR,bemcomoevidênciasdequeoômega-3 podeimpactarsobreocolesteroltotaleLDL.

Omega-3

fatty

acids,

inflammatory

status

and

biochemical

markers

of

patients

with

systemic

lupus

erythematosus:

a

pilot

study

Keywords: Omega3 Cytokines Adipokines Creactiveprotein

Systemiclupuserythematosus

a

b

s

t

r

a

c

t

Background: Studieshaveshownthatomega-3 fattyacids reducetheconcentrationsof eicosanoids,cytokines,chemokines,C-reactiveprotein(CRP)andotherinflammatory medi-ators.

Objective: Toinvestigatetheeffectsofomega-3fattyacidsoncirculatinglevelsof inflam-matorymediatorsandbiochemicalmarkersinwomenwithsystemiclupuserythematosus (SLE).

Methods: Experimentalclinicalstudy (clinical trial:NCT02524795);49 womenwith SLE (ACR1982/1997) were randomized: 22 to the omega-3 group (daily intake of 1080mg EPA+200mgDHA,for12weeks)and27tothecontrolgroup.Theinflammatorymediators andbiochemicalmarkersatT0andT1inomega-3groupwerecomparedusingWilcoxon test.U-Mann-Whitneytestwasusedtocomparevariationsofmeasuredvariables[V= pre-treatment (T0) minuspost-treatment (T1)concentrations] betweengroups.p<0.05was consideredsignificant.

Results: Themedian(interquartilerange-IQR)ofagewas37(29-48)yearsold,ofdisease durationwas7(4-13)years,andofSLEDAI-2Kwas1(0-2).Themedian(IQR)ofvariationin CRPlevelsbetweenthetwogroupsshowedadecreaseinomega-3groupwhiletherewas anincreaseincontrolgroup(p=0.008).TheserumconcentrationsofIL-6andIL-10,leptin andadiponectindidnotchangeaftera12weektreatment.

Conclusions: Supplementationwithomega-3hadnoimpactonserumconcentrationsof IL-6,IL-10,leptinandadiponectininwomenwithSLEandlowdiseaseactivity.Therewasa significantdecreaseofCRPlevelsaswellasevidencethatomega-3mayimpacttotaland LDL-cholesterol

Introduc¸ão

Os ácidos graxos ômega-3 têm sido considerados lipídeos anti-inflamatórioscombaseemestudosepidemiológicosem esquimósda Groenlândia, cujadieta érica emácidos gra-xospoli-insaturadosdepeixe.Aprevalênciadedoençascom componenteinflamatório,comoinfartoagudodomiocárdio, diabetesmellitus,esclerosemúltipla,asmaetireotoxicose,foi menornosesquimósemcomparaçãocompopulaçõesde paí-sesocidentais.1

Os ácidos graxos da família ômega-3(principalmente o ácido ␣-linolênico, eicosapentaenoico[EPA] e docosahexae-noico[DHA]),bemcomoosdafamíliaômega-6(representados principalmentepeloácidolinoleicoeácidoaraquidônico[AA]), sãoessenciaisparaasíntesede eicosanoides,leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos e outros fatores oxidantes, principaismediadoresereguladoresdainflamação.2,3_Estudos têmdemonstradoqueosácidos graxosômega-3controlam a inflamação por meio da redução na proteína C-reativa (PCR), citocinas pró-inflamatórias eicosanoides, quimioci-nase outrosmediadoresinflamatórios.4–7 _Além _disso, _eles

apresentamefeitosbenéficosnaprevençãoenocontrolede doençascardiovasculares,dislipidemiasediabetesmellitus.8–13 Olúpuseritematoso sistêmico(LES)éumadoença infla-matóriaautoimunecaracterizadapelaperdadeequilíbriona regulação imune celular e aumento nos níveis circulantes de mediadoresinflamatórios.14 _Assim,_a _{suplementação}_de ômega-3poderepresentarumaterapiaadicionalaindivíduos comLES.Noentanto,poucosesabesobreopapeldesses áci-dosgraxosempacientescomLES,incluindoosefeitossobreas concentraçõesdecitocinasinflamatóriasesobreaatividade dadoença.

Oobjetivodeste estudofoiinvestigarosefeitosdos áci-dosgraxosômega-3sobreosníveiscirculantesdemediadores inflamatórios emarcadoresbioquímicos emmulherescom LES.

Pacientes

e

métodos

(3)

UniversidadeFederaldeMinasGerais,UFMG(ensaioclínico: NCT02524795).OComitêdeÉticadaUFMGaprovouoestudo. Todosospacientesforneceramoconsentimentoinformado porescrito.

Participantesdoestudo

Incluíram-sepacientesdosexofemininoqueatenderamaos critériosdeclassificaçãorevisadosparaLESdoAmerican Col-legeofRheumatology(ACR)(1982/1997),15_com_idade_superior a18anoseinferiora60anosequetomavamdosesestáveis demedicamentosparaotratamentodoLESnosúltimostrês meses.Oscritériosdeexclusãoforam:gravidez,duraçãoda doençademenosdeumano,alergiaapeixe,óleodepeixe ouqualquerprodutocomômega-3,usodeômega-3nosseis mesesanterioresaoestudoediagnósticodediabetesmellitus,

doença hepática, nefrite ativa, insuficiência renal crônica, qualquertipodeinfecçãonoinícioe/oudurantetodooestudo. Selecionaram-separaoestudo153pacientes;foram incluí-dos66,com33randomizadosparacadagrupo;22mulheres dogrupo deestudoe27 dogrupocontrole completaram o protocolo eforam submetidasàavaliaçãonaprimeira ena 12a

semanas(fig.1).

Desenhodoestudo

Realizou-se um ensaio clínico de suplementac¸ão de áci-dos graxos ômega-3 por 12 semanas. As pacientes foram

randomizadas por sorteio em dois grupos: grupo de

estudo (n=22), que recebeu o suplemento Hiomega-3 da empresaNaturalis®(registronoMinistériodaSaúdenúmero 4.1480.0006.001-4), e grupo controle (n=27), que não rece-beu asuplementac¸ão nem placebo. Utilizaram-se cápsulas

Pacientes elegíveis para o estudo (n = 153)

Pacientes randomizados (n = 66)

Alocados no grupo ômega-3 (n = 33)

Concluíram o estudo (n = 22) Deixaram o estudo (n = 11)

2 Eventos adversos 2 Ativação da doença

1 Alteração na dose da medicação para LES 1 Falta de adesão à suplementação

5 Perda de amostras séricas

Alocados no grupo controle (n = 33)

Concluíram o estudo (n = 27) Deixaram o estudo (n = 6)

2 Ativação da doença

1 Alteração na dose da medicação para LES 3 Perda de amostras séricas Não incluídos (n = 87)

42 Diabetes mellitus 30 Infecção 15 Nefrite ativa

(4)

deômega-3contendo1gde óleode peixe(540mg deEPAe 100mgdeDHA),eforamorientadasaingerirduascápsulas pordia.Todasasparticipantesforaminstruídasanão consu-miralimentosfontedeômega-3duranteoperíododoestudo. Opesquisador(FMMS)quefezaavaliaçãoclínicaedosdados laboratoriaisera cego sobrearandomização eintervenção. Todososeventosadversosobservadosduranteoestudoforam registradoseconduzidosdeacordocomapráticaclínicalocal. Osparticipantesforamanalisadosnoiníciodoestudo(T0)e nasemana12(T1)paraavaliaçãoclínica,laboratoriale nutri-cional.Osparticipantestambémforamcontatadosnasemana 6paraverificaraderênciaepresençadeefeitoscolaterais.As variáveisavaliadasemcadaconsultaforam:índicede ativi-dadedadoença,comousodoSystemicLupusDiseaseActivity Index(Sledai-2K);16_índice_de_dano_(índice_de_dano_do Syste-micLupusInternationalCollaborationClinics/AmericanCollegeof Rheumatology–SLICC/ACR);17_perfil_de_lipídeos_e_glicemia_em jejum;exameslaboratoriaisconvencionaisparaavaliaroLES (contagemde eritrócitos eleucócitos dosangue,contagem de plaquetas, creatinina, exame de urina, relação de pro-teína/creatininanaurina,anti-dsDNA,anticardiolipina,níveis deC3 eC4);citocinas (IL-6, IL-10),adipocinas(leptina, adi-ponectina),proteínaC-reativa (PCR),avaliaçãonutricionale medicamentosemuso.

O estado nutricional foi avaliado pelo índice de massa corporal (IMC) e os pacientes foram classificados como desnutridos (IMC ≤ 18,5kg/m2), peso normal (IMC=18,6 a 24,9kg/m2_),_sobrepeso_(IMC₌₂₅_a_29,9_kg/m2₎_e_obesos_(IMC ≥30kg/m2).18 A avaliac¸ãodacomposic¸ão corporalfoi feita comabioimpedância(RJLQuantumX®₎_e_os_pacientes_foram classificadosdeacordocomGallagheretal.19 _quanto_a gor-duracorporalnormalouacimadopercentualrecomendado deacordocomosexoeaidade.

Avaliaram-se os níveis de IL-6 e IL-10 por citome-triadefluxoultrassensível(CytometricBeadArray)eosníveis deleptinaeadiponectinaporEnzyme-LinkedImmunosorbent Assay(Elisa).

Variáveisdedesfecho

Osdesfechosprimáriosforamamediana(intervalo interquar-til – IIQ) das variac¸ões (V=concentrac¸ões pré-tratamento [T0]menos pós-tratamento [T1])entre osgrupos nos níveis séricosdecitocinas,adipocinas,proteínaC-reativae marca-doresbioquímicos(glicoseelipídeos)apósumtratamentode 12semanas.

Análiseestatística

Usou-seo softwareStatistical Packageof SocialSciences(SPSS) versão19.0(SPSSInc.,Chicago,IL,EUA).Acomparac¸ãoentre osgruposnoiníciodoestudo(comversussemômega-3,com versussemexcessodepesoecomporcentagemdegordura corporalnormalversusacimadorecomendado)foifeitacomo testenãoparamétricoUdeMann-Whitneyparavariáveis con-tínuaseotestedequi-quadradodePearsonouotesteexato deFisherparavariáveiscategóricas.Amediana(IIQ)dos mar-cadoresinflamatóriosebioquímicosemT0eT1nosgrupos ômega-3econtrolefoicomparadapelotestenãoparamétrico deWilcoxon.

Para investigar o efeito do ômega-3 sobre os mediado-resinflamatórios emarcadores bioquímicos, analisaram-se as variac¸ões de variáveis laboratoriais (V=concentrac¸ões pré-tratamento[T0]menospós-tratamento[T1])entreos gru-pos ômega-3 e controle com o teste U de Mann-Whitney. Todasasanálisesforamconsideradasestatisticamente signi-ficativasquandopbicaudado<0,05.

Resultados

Dos66pacientesrandomizados,17nãoconcluíramoestudo (fig.1).Doisinterromperamasuplementaçãoemdecorrência de eventos adversos (um com diarreia eoutro querelatou sabor residual de peixe após o uso). Ambos os pacientes deixaram o estudo.A amostra-pilotofinal consistiu em 49 pacientes. As frequências cumulativas das manifestações clínicasesorológicassegundoaclassificaçãodoACRforam: manifestaçõesmucocutâneasem86,3%dospacientes, hema-tológicasem80%,imunológicasem77,6%,artriteem66,7%, nefrite em56,9%,serositeem16%eneuropsiquiátricasem 11,8%.

Análisedosdadosiniciais

Amediana(IIQ)daidadefoide37anos(29-48),aduraçãoda doençafoidesete(4-13)anos,oíndicedeatividadedadoença foide1(0-2)eoíndicededanofoide0(0-1).

Naavaliac¸ãoinicial(T0),ascaracterísticasclínicas, labo-ratoriais edotratamento, o índice de atividade da doenc¸a eoestadonutricionaldosparticipantes,nãoforam estatis-ticamente diferentes,comparando-se osgruposcom esem ômega-3(tabela1).

O estado nutricional de 49 pacientes,de acordocom o IMC,mostrouque13(26,5%)tinhampesonormal,19(38,8%) estavam acimado peso e17 (34,7%)estavam obesas. Essa distribuic¸ão foi semelhante nos dois grupos (p=0,875). A bioimpedância elétrica indicou que 29 (59,2%) apresenta-vampercentualdegorduracorporalacimadorecomendado: 12(54,5%)dogrupoômega-3e17(63,0%)dogrupocontrole (p=0,574).

As concentrac¸ões séricasde citocinas foram semelhan-tes nos participantes com peso normale excessode peso (IMC≥25kg/m2)(IL-6:1,38[0,48-3,13]pg/mLversus0,92 [0,40-1,95] pg/mL;p=0,429; IL-10:19,30 [7,85-53,35]pg/mL versus 21,42[9,40-51,16]pg/mL;p=0,956).OsníveisdeIL-10foram semelhantesemambososgrupos,seconsiderarmosos paci-entescomporcentagemdegorduracorporaladequadaeacima dorecomendado(16,26[5,51-22,25]pg/mLversus22,53 [9,78-55,79]pg/mL;p=0,192).Noentanto,asconcentrac¸õesséricas de IL-6 foram maiores nos pacientes com porcentagem de gorduracorporalacimadorecomendado,comtendênciaà sig-nificância(0,48[0,19-1,04]pg/mLversus1,22[0,47-2,38]pg/mL; p=0,053).

(5)

Tabela1–Característicasiniciais(T0)decadagrupo

Total(n=49) Grupoômega-3(n=22) Grupocontrole(n=27) pc

Manifestac¸õesmucocutâneasa ₂₀_(40,8) ₉_(40,9) ₁₁_(40,7) _0,829

Artritea ₃_(6,1) ₁_(4,5) ₂_(7,4) _0,724

Alterac¸õeshematológicasa ₂₇_(55,1) ₁₃_(59,1) ₁₄_(51,9) _0,340

Linfopeniaa ₂₆_(53,1) ₁₃_(59,1) ₁₃_(48,1) _0,233

Leucopeniaa ₁₀_(20,4) ₃_(13,6) ₇_(25,9) _0,390

Trombocitopeniaa ₁_(2,0) ₀ ₁_(3,7) _0,390

Nefritea ₁₁_(22,4) ₅_(22,7) ₆_(22,2) _0,861

C3diminuídoa ₉_(18,0) ₂_(9,1) ₇_(25,0) _0,146

C4diminuídoa ₁₀_(20,4) ₃_(14,3) ₃_(11,1) _0,102

Anti-DNAdecadeiaduplaa ₆_(12,5) ₃_(14,3) ₃_(11,1) _0,741

Dosedeesteroidesatual(mg)b _5,0_(2,5-10,0) _5,0_(0,6-10,0) _5,0_(3,5-8,1) _0,745

Dosedeesteroidescumulativa(g)b _20,0_(12,2-37,8) _22,0_(12,7-56,7) _19,1_(12,1-30,5) _0,178

SLEDAI-2kb ₁_(0-2) ₀_(0-2) ₂_(0-4) _0,072

IMC(kg/m2₎b _28,4_(25,7-30,9) _29,0_(25,7-30,7) _28,1_(25,2-31,4) _0,805

Gorduracorporal%b _36,9_(33,7-41,1) _37,7_(33,2-41,9) _36,0_(33,1-38,8) _0,512

Obesidadea ₁₇_(34,7) ₈_(36,4) ₉_(33,3) _0,689

Usoatualdeimunossupressora ₃₃_(64,7) ₁₃_(59,1) ₂₀_(69,0) _0,465

IMC,índicedemassacorporal.

a _N_(%).

b _Mediana_(intervalo_{interquartil).}

c _Teste_de_qui-quadrado_de_Pearson,_teste_exato_de_Fisher_ou_teste_U_de_{Mann-Whitney.}

Tabela2–Concentrac¸õesséricasdecitocinas,adipocinasemarcadoresbioquímicosdepacientescomlúpuseritematoso sistêmiconoiníciodoestudo(T0)porgrupodetratamento

Grupoômega-3(n=22) Mediana(IIQ)

Grupocontrole(n=27) Mediana(IIQ)

pe

IL-6(pg/mL) 0,57(0,40-2,90)a _1,09_(0,52-1,98)b _0,692

IL-10(pg/mL) 19,05(9,88-40,87)c _21,41_(6,72-51,64)d _0,699

Leptina(ng/mL) 80,03(63,21-129,40) 58,12(36,65-109,20) 0,067

Adiponectina(␮g/mL) 42,30(24,88-58,01) 40,08(27,69-59,47) 0,817

Glicose(mg/dL) 77,5(75,2-82,8) 78,0(71,0-86,0) 0,958

Colesterol(mg/dL) 168,0(151,0-194,0) 182,0(155,5-192,2) 0,899

LDL-c(mg/dL) 95,0(80,0-116,0) 100,0(84,5-111,8) 0,926

HDL-c(mg/dL) 52,0(38,0-57,0) 53,0(37,8-63,2) 0,498

Triglicerídeos(mg/dL) 88,0(64,0-124,0) 79,5(59,5-114,0) 0,311

PCR(mg/dL) 5,0(4,9-8,1) 6,4(4,9-11,6) 0,370

IIQ,intervalointerquartil;IL,interleucina;LDL-c,lipoproteínadebaixadensidade;HDL-c, lipoproteínasdealta densidade;PCR,proteína C-reativa.

a _n₌_21.

b _n₌_26.

c _n₌_14.

d_n₌_21.

e _Teste_U_de_{Mann-Whitney.}

deadiponectinanãodiferiramentreosgrupos(pesonormal: 46,4[34,6-61]␮g/mLversusexcessodepeso:42,5 [24,7-58,0] ␮g/mL;p=0,571;epercentualdegorduracorporalnormal:46,4 [35,1-59,4]␮g/mLversuspercentualdegorduracorporalacima dorecomendado:42,9[24,3-59,6]␮g/mL;p=0,365).

OsníveisséricosdeIL-6, IL-10eadipocinas,glicemiade jejum,perfillipídicoeproteínaC-reativanoiníciodoestudo foramsemelhantesnosgruposômega-3econtrole(tabela2). Osníveis séricosde IL-6 eIL-10, leptinae adiponectina não se alteraram após o tratamento de 12 semanas. As concentrac¸õesdeglicemiaemjejum,níveisdecolesteroltotal ecolesterolLDL aumentaramnogrupoômega-3;o coleste-rolLDLaumentounogrupocontrole,apesardepermanecer dentrodoslimitesnormais(tabela3).

Comparac¸ãodasvariac¸ões(V)entreosdoisgrupos

Amediana(IIQ)davariação(V=T1-T0)nasconcentrações decitocinas,adipocinas,glicemiadejejumelipídeosforam semelhantesnos doisgrupos(tabela4).Amediana(IIQ)da variaçãonosníveisdePCRentreosdoisgruposérepresentada

nafigura2,que mostraumdecréscimono grupoômega-3,

enquantohouveumaumentonogrupocontrole(p=0,008).

Discussão

(6)

Tabela3–Concentrac¸õesséricasdecitocinas,adipocinasemarcadoresbioquímicosemT0eT1emambososgrupos

Grupoômega-3(n=22) Grupocontrole(n=27)

Variável T0

Mediana(IIQ)

T1 Mediana(IIQ)

pa _T0

Mediana(IIQ)

T1 Mediana(IIQ)

pa

IL-6(pg/mL)b _0,57_(0,40-2,90) _1,10_(0,60-2,80) _0,821 _1,09_(0,52-1,98) _0,88_(0,33-2,08) _0,946

IL-10(pg/mL)b _19,05_(9,88-40,87) _29,90_(9,80-56,30) _0,363 _21,41_(6,72-51,64) _26,08_{(11,38-47,54)} _0,332

Leptina(ng/mL) 80,03(63,21-129,40) 93,20(54,80-153,40) 0,506 58,12(36,65-109,20) 77,20(50,00-103,00) 0,416

Adiponectina(␮g/mL) 42,30(24,88-58,01) 44,9(23,90-57,20) 0,465 40,08(27,69-59,47) 44,50(20,00-59,00) 0,462

Glicose(mg/dL) 77,5(75,2-82,8) 83,0(75,0-87,0) 0,043 78,0(71,0-86,0) 77,50(72,20-85,00) 0,354

Colesterol(mg/dL) 168,0(151,0-194,0) 188,0(162,0-214,5) 0,012 182,0(155,5-192,2) 176,0(152,0-199,8) 0,067

LDL-c(mg/dL) 95,0(80,0-116,0) 115,5(90,0-129,2) 0,003 100,0(84,5-111,8) 98,0(76,0-125,0) 0,019

HDL-c(mg/dL) 52,0(38,0-57,0) 53,0(47,0-67,0) 0,537 53,0(37,8-63,2) 53,5(45,5-59,0) 0,857

Triglicerídeos(mg/dL) 88,0(64,0-124,0) 70,0(57,0-98,5) 0,520 79,5(59,5-114,0) 87,0(63,2-128,0) 0,657

PCR(mg/dL) 5,0(4,9-8,1) 4,9(4,9-7,2) 0,230 6,4(4,9-11,6) 5,0(4,9-11,6) 0,009

IL,interleucina;LDL-c,lipoproteínadebaixadensidade;HDL-c,lipoproteínasdealtadensidade;PCR,proteínaC-reativa.

a _Teste_não_paramétrico_de_Wilcoxon.

b _IL-6,_grupo_ômega-3_n₌_21;_grupo_controle_n₌_26;_IL-10,_grupo_ômega-3_n₌_14;_grupo_controle_n₌_21.

Boldmeansstatisticallysignificant.

Tabela4–Variac¸ão(_V)_nas_citocinas_e_marcadores_bioquímicos_séricos_considerando_o_final_(T1)_e_o_início_(T0) doestudoporgruposdetratamento

Grupoômega-3 Mediana(IIQ)

Grupocontrole Mediana(IIQ)

pe

_VIL-6(pg/mL) 0,12(−1,19-1,45)a −0,05(−0,57-0,58)b 0,915

VIL-10(pg/mL) 1,32(−8,94-18,80)c 1,04(−7,17-12,19)d 0,920

VAdiponectina(␮g/mL) 0,6(−3,2-11,8) −3,4(−6,6-5,8) 0,171

VLeptina(ng/mL) 3,4(−18,2-22,6) 0,0(−16,3-28,0) 0,924

VPCR(mg/dL) 0,0(−1,5-0,0) 0,0(0,0-1,5) 0,008

Glicose(mg/dL) −4,0(−8,0-0,0) −1,0(−8,0-4,0) 0,496

Colesterol(mg/mL) 14,0(−2,5-27,2) 4,5(−8,5-23,8) 0,477

LDL-C(mg/dL) 17,0(3,0-27,0) 10,5(−2,5-20,8) 0,288

_HDL-C_(mg/dL) _0,0₍−4,5-12,5) −0,5(−7,0-5,0) 0,536

_{Triglicerídeos}_(mg/dL) −1,0(−39,2-22,8) −4,5(−17,8-16,8) 0,867

IIQ,intervalointerquartil;IL,interleucina;LDL-c,lipoproteínadebaixadensidade;HDL-c,lipoproteínasdealtadensidade;PCR,proteína C-reativa.

a _n₌_21.

b _n₌_26.

c _n₌_14.

d _n₌_21.

e _Teste_U_de_{Mann-Whitney.}

sobreasadipocinas(leptinaeadiponectina)em49mulheres com LESe baixaatividade da doença. Belloet al.20 relata-ramresultadossemelhantes em85pacientes com LESque nãoapresentaramredução nosníveisde mediadores infla-matórios (sICAM-1, sVCAM-1 e IL-6) após o uso de doses maiselevadasdesse ácido graxo(3g deômega-3: 1.800mg de EPA e1.200mg de DHA) durante 12 semanas.Em con-traste,emindivíduossaudáveis,estudosdeculturasdecélulas demonstraramqueoDHAeoEPApodeminibiraprodução deIL-6,TNF-␣,IL-1eIL-1␤.7,8,21,22_Em_um_estudo_de_revisão, encontraram-seresultadosconflitantesacercadosefeitosdo ômega-3sobrea atividade da doença, sobreas citocinas e sobreosníveisdemarcadoresbioquímicos,emdecorrência dosdiferentesmétodosusados.23

O presente estudo indica um efeito do ômega-3 sobre os níveis de PCR, já que houve umavariac¸ão significativa dosníveis séricosentre os grupos: houve umadiminuic¸ão nogrupoômega-3,enquanto houveumaumentonogrupo

controle.Estudosfeitosemindivíduossaudáveiseem pacien-tescomdoençasinflamatóriascrônicas,incluindodiabetes, doença cardíacacoronariana, coliteulcerativa, dislipidemia eartritereumatoide,24–30 _demonstraram_que_o_consumo_de ácidosgraxosômega-3estáinversamenteassociadoaoPCR sérico.Nãofoipossívelencontrarqualquerinformaçãona lite-raturasobreosefeitosdoômega-3sobreosníveisdePCRem pacientescomLES.

As maiores concentrac¸ões séricas de leptina descritas no presente estudo em indivíduos com excesso de peso e naqueles com percentual de gordura corporal acima

do recomendado também foram observadas por outros

(7)

–4,00

Não Sim

Uso de ômega-3

V

ar

iações na PCR (mg/dL)

–3,50 –3,00

–2,50 30

–2,00 –1,50 –1,00 –0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

Figura2–Boxplotdamediana(intervalointerquartil)das variac¸ões(V)nosníveisdeproteínaC-reativaentreT0e T1nosgrupostratamentoecontrole.

importantesobrearespostainflamatóriadoLES.Emcontraste comaobesidadeeasdoençasmetabólicas,níveissistêmicose locaiselevadosdeadiponectinaestãopresentesempacientes comdoençasinflamatóriaseimunomediadas,comooLES.31 Umavezqueaadiponectinaapresentaatividadespróe anti--inflamatórias,observaram-seachadoscontroversossobreo papeldaadiponectinatotalnasdoençasautoimunes sistêmi-caseinflamatórias.32

Segundonossoconhecimento, aanálise dosníveis séri-cos de leptina e adiponectina após a suplementação com ômega-3empacientescomLESéumdadooriginaldopresente estudo.Emindivíduossaudáveis,osresultadossão conflitan-tes.Rameletal.39_verificaram_que_o_consumo_diário_de_1,3_g de EPA+DHA causou uma redução significativanos níveis séricosdeleptinaenotaramquehouveperda depeso con-comitantedecercade1kgnessesindivíduos,oquepoderia representarumviésnessesresultados.Itohetal.40_relataram que,após o tratamento com doses diáriasde 1,8g deEPA, houveumaumentosignificativonaproduçãodeadiponectina emroedoresesereshumanosobesos.Estudosqueavaliaram asconcentraçõesdeômega-3eômega-6nasmembranasdas hemáciasdemonstraramassociaçãopositivaentreoômega-3 eoaumentonosníveisséricosdeadiponectinaediminuição daleptina,oqueindicaumpotencialefeitodesseácidograxo sobreocontroledainflamação.41,42_No_entanto,_outros_autores nãodemonstraramqualquerrelaçãoentreoconsumodesse nutrienteeasconcentraçõesséricasdessasadipocinas.43,44

O presente estudo observou também um aumento no

colesteroltotalsérico(p=0,012)eLDL-c (p=0,003)em paci-entesquereceberamoácidograxoômega-3,bemcomoum aumentonoLDL-csérico(p=0,019)emindivíduosdogrupo controle.Noentanto,asmedianasdasconcentrac¸õesséricas entreT1 eT0 permaneceram dentro dosníveis laboratori-aisnormais. Emconcordânciacomosachados dopresente estudo, Bello et al.20 _e _Wright _et _al_.44 _também descreve-ramumaumentono colesteroltotaleLDL-c empacientes comLESquereceberamômega-3.Estudosemindivíduossem

LES com hipertrigliceridemia demonstraram um aumento nosníveisséricosdeLDL-capósasuplementaçãocomesse ácidograxo.45,46_Esse_é_um_achado_clinicamente_importante, umavez quepacientes com LEStêm umrisco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica, que é uma das principaiscausasdemortalidadenessesindivíduos.47–50 Curi-osamente,emduasmetanálisesdapopulaçãocomaltorisco dedoençascardiovascularesecerebrovascularesnãohouve reduçãonafrequênciadeeventoscardiovasculares, corona-rianosecerebrovasculares,bemcomonamortalidadeglobal comessasuplementação.51,52

Nopresente estudo,os baixosníveis de inflamaçãodos pacientes com LES podem ter contribuído para a ausên-cia de alterações nos níveis séricos de citocinas após a suplementaçãocomômega-3.Portanto,nãoépossívelexcluir umpotencialdereduçãonasconcentraçõesséricasem paci-entes com índices de atividade inflamatória moderados a elevados.Períodosmaislongosdesuplementaçãopoderiam produzirresultadosdiferentes?Dosesmaiorespoderiamser benéficassemriscosparaospacientes?Essasperguntassó podemserrespondidasporensaiosclínicosrandomizadosde longo prazoemque a adesãopudesse ser controladapela captaçãocelulardeômega-3,oquenãofoifeitonopresente estudo.

Em conclusão, este estudo de 12 semanas em

paci-entes com lúpus com baixa atividade da doenc¸a, a

suplementação com ácidos graxosômega-3nãofoi associ-ada aalterações nosníveisséricos deIL-6, IL-10, leptinae adiponectina,emboratenhasidoobservadaumadiminuição significativanasconcentraçõesdePCR.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

ÀFundac¸ãodeAmparoàPesquisadoEstadodeMinasGerais (Fapemig)pelaconcessãodeumabolsadepesquisa (CDS-APQ-02095-08).

r

e

f

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