REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTIGO
CIENTÍFICO
O
efeito
de
palonosetron
sobre
o
movimento
de
retrac
¸ão
induzido
por
rocurônio
Ki-Bum
Park
a,
Younghoon
Jeon
b,
Junggu
Yi
c,
Ji-hyun
Kim
c,
Seung-Yeon
Chung
ce
Kyung-Hwa
Kwak
c,∗aKeimyoungUniversity,SchoolofMedicine,DepartmentofAnesthesiologyandPainMedicine,Daegu,RepúblicadaCoreia bKyungpookNationalUniversity,SchoolofDentistry,DepartmentofAnesthesiology,Daegu,RepúblicadaCoreia
cKyungpookNationalUniversity,SchoolofMedicine,DepartmentofAnesthesiologyandPainMedicine,Daegu,Repúblicada
Coreia
Recebidoem6defevereirode2015;aceitoem14deabrilde2016 DisponívelnaInternetem29dedezembrode2016
PALAVRAS-CHAVE
Palonosetron; Rocurônio; Injec¸ão; Dor;
Reflexoderetirada
Resumo
Justificativa: Rocurônioprovocadorereflexoderetiradaduranteainduc¸ãodaanestesia.Neste estudo,avaliamossepalonosetrontemefeitoanalgésicoparareduziressemovimentoinduzido porrocurónio.
Métodos: Centoevintepacientesforamrandomicamentedesignadosparaumdetrêsgrupos pararecebersoluc¸ãosalina, lidocaína(20mg)oupalonosetron(0.075mg),comaplicac¸ãode torniquetedoisminutosantesdaadministrac¸ãointravenosadetiopentalsódico(5mg.kg−1). Apósaperdadeconsciência,rocurônio(0.6mg.kg−1)foiinjetadoeoreflexoderetiradafoi avaliadocomousodeumaescaladequatropontos,demododuplo-cego.
Resultados: Aincidênciaglobaldoreflexoderetiradainduzidoporrocurôniofoide50%para lidocaína(p=0,038),38%parapalonosetron(p=0,006),emcomparac¸ãocom75%parasoluc¸ão salina.Aincidênciadedorausenteoulevefoisignificativamentemenornosgruposlidocaína epalonosetron(85%e92%,respectivamente)quenogruposoluc¸ãosalina(58%).Porém,não houvediferenc¸asignificativanoreflexoderetiradaentreosgruposlidocaínaepalonosetron. Nãohouvemovimentogravecompalonosetron.
Conclusão:Opré-tratamentocompalonosetroncomoclusãovenosapodeatenuaroreflexode retiradainduzidoporrocurôniodemodotãoeficazcomo ousodelidocaína.Sugeriu-seque aac¸ãoperiféricadepalonosetronfoi eficazpara reduzir oreflexoderetiradainduzido por rocurônio.
©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.emnomedeSociedadeBrasileiradeAnestesiologia. Este ´eum artigo Open Access sob umalicenc¸aCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/).
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:kwakkh@knu.ac.kr(K.-H.Kwak).
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.04.010
KEYWORDS
Palonosetron; Rocuronium; Injection; Pain; Withdrawal movement
Theeffectofpalonosetrononrocuronium-inducedwithdrawalmovement
Abstract
Background: Rocuroniumcausespainandwithdrawalmovementduringinductionof anesthe-sia.Inthisstudy,palonosetronwasinvestigatedtohaveanalgesiceffectonthereductionof rocuronium-inducedwithdrawalmovement.
Methods:120patientswererandomlyassignedtooneofthreegroupstoreceiveeithersaline, lidocaine20mg,orpalonosetron0.075mgwithatourniquetappliedtwominutesbefore thi-opentalsodium(5mg.kg−1)wasgiven intravenously.Afterlossofconsciousness,rocuronium (0.6mg.kg−1)wasinjectedandthewithdrawalmovementwasestimatedby4-pointscaleina double-blindmanner.
Results:The overallincidenceofrocuroniumwithdrawalmovementwas 50%withlidocaine (p=0.038),38%withpalonosetron(p=0.006)comparedwith75%forsaline.Theincidenceof nopaintomildpainwassignificantlylowerinthelidocaineandpalonosetrongroups(85%and 92%respectively)thaninthesalinegroup(58%).However,therewasnosignificantdifference inwithdrawalmovementbetweenthelidocaineandpalonosetrongroups.Therewasnosevere movementwithpalonosetron.
Conclusion:Pretreatmentofpalonosetronwithvenousocclusionmayattenuate rocuronium--inducedwithdrawalmovementaseffectiveastheuseoflidocaine.Itsuggestedthatperipheral actionofpalonosetronwaseffectivetoreducerocuronium-inducedwithdrawalmovement. ©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofSociedadeBrasileiradeAnestesiologia. Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
Rocurônioéumrelaxante muscularcomumenteusadoque temac¸ãodeiníciorápidoedurac¸ãointermediária.Porém, ainjec¸ão derocurônio provoca reflexos de retirada,cuja incidênciaéde50%-80%.1,2Omecanismoexatodador
pro-vocadapelainjec¸ãoderocurônioaindanãofoiestabelecido, mas, em casos raros, pode causar complicac¸ões graves, comoapneumoniaporaspirac¸ão.3
Serotonina exógena (5-hidroxitriptamina, 5-HT) indu-ziu migrac¸ão de neutrófilos e provocou inflamac¸ão e nocicepc¸ão.4Alémdisso,prostaglandinasedopaminas
con-tribuem para a dor evocada por 5-HT.5 Pré-tratamentos
comantagonistasde5-HT3emadministrac¸ãosubcutâneaou intratecalreduziramdeformasignificativaaalodínia mecâ-nicaehiperalgesiasecundáriainduzidasporformalinaa1% emratos. Essesachadossugeremque osreceptores, peri-féricoeespinal,de5-HT3desempenhamumpapeldurante odesenvolvimentodador.6 Por outro lado,ondansetrona,
antagonistadoreceptor de5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), temefeitoanestésicolocal15vezesmaispotentedoqueo delidocaína.7Issomostraqueosantagonistasde5-HT3têm
efeitoanalgésico por meiode ac¸ão central ouperiférica. Pré-tratamentos com ondansetrona, lidocaína ou fentanil antesdainjec¸ãoderocurôniotêmsidousadosparadiminuir adorinduzidapelainjec¸ãoderocurônio,masseusefeitos foramlimitadosparaeliminarador.2Palonosetrona,
anta-gonistade5-HT3,atualmenteusadacomoantiemético,foi descrita como um agente maispotente em NVPO8 e com
maiorafinidadepeloreceptorde5-HT3entreos antagonis-tasde5-HT3.9 Umadose de 0,075mg depalonosetrona é
maiseficaz doque 8mg deondansetrona paraprevenir a incidênciadeNVPO.10
Portanto,palonosetrona podeterefeito analgésicopor atuar sobre os receptores periféricos de 5-HT3 ou pela propriedade analgésica local.Para atenuaros reflexos de retirada provocados pela injec¸ão de rocurônio, fizemos esteestudoparaavaliaraeficáciadaadministrac¸ãoprévia de lidocaína e palonosetrona, com a aplicac¸ão de torni-quete,noreflexoderetrac¸ãoprovocadoporrocurônioem cirurgialaparoscópica.
Métodos
Foramrecrutados120pacientesentre20e70anos,estado físico I ou II, de acordo com a classificac¸ão da Socie-dadeAmericanadeAnestesiologistas(ASA),agendadospara cirurgialaparoscópicasobanestesiageralparaesteestudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado. Os pacientes que receberam quaisquer analgésicos antes da cirurgia ou com história médica de arritmia cardíaca ou doenc¸a arterial coronariana, ou aqueles que apresenta-ram reac¸ão de hipersensibilidade a anestésicos locais ou palonosetrona,foramexcluídos.Termosdeconsentimento informadoassinadosforamobtidosapósumadescric¸ão deta-lhada do estudo, o qual foi aprovado pelo Conselho de RevisãoInstitucionaldenossainstituic¸ãomédica.
Os pacientes foram randomicamente alocados em
três grupos, de acordo com os medicamentos em
Nenhum medicamento foi administradoantesda cirur-gia.Nachegadaàsaladecirurgia,umacânulaintravenosa decalibre20Gfoicolocadanodorsodamãonãodominante esoluc¸ãodeRingerfoiinfundidaa100mL.h−1.Pressão
arte-rial não invasiva, oxímetro de pulso e eletrocardiograma forammonitorados.Apósaaplicac¸ãodeumtorniquetede borracha na parte superior do brac¸o para ocluir a drena-gemvenosa,ummedicamentopreparadofoiadministrado por uminvestigador, cegadopara o conteúdo do medica-mento.Doisminutosapósainjec¸ãodofármaco,otorniquete foi liberadoe 5mg.kg−1 de tiopentalsódico a2,5% foram
administradospor10-15segundos.Após20segundos,o anes-tesiologistaverificouainconsciênciapelarespostaverbale perdadoreflexociliar.Apósaperdadeconsciência, rocurô-nio a 1% (0,6mg.kg−1) foi injetado por 5 segundos e os
reflexosderetiradaforamclassificadospeloinvestigador,de acordocomaseguinteescala: 1=semdor(semresposta); 2=dorleve(movimentoapenasdopulso);3=dormoderada (movimento que envolvia apenas o brac¸o com o cotovelo ouombro);4=dorintensa(respostageneralizadaou movi-mentoemmaisdeumaextremidade).
Nossa estimativa do tamanho da amostra teve como baseumestudopilotoanterior.Aincidênciadereflexode retrac¸ãoocorreuem80%dospacientesapósaadministrac¸ão derocurônio;11,12portanto,otamanhodaamostra
necessá-rioparadetectarumareduc¸ãode30%foide37pacientes emcadaumdostrêsgrupos,comumpoderde0,8e˛=0,05. Considerando a possibilidade de casos de desistência, o tamanhodaamostrafoiaumentado para40pacientespor grupo.Asanálisesforamfeitascomoprogramaestatístico SPSS18.0paraWindows(SPSS,Inc.,Chicago,IL).Aanálise devariância(Anova)foi usadaparaa avaliac¸ãodos dados demográficos eosvaloresforamexpressosem média±DP (desvio padrão). A incidência de reflexos de retirada foi analisadacomostestes2 eexatodeFisher. Umvalorde p<0,05comacorrec¸ãodeBonferronifoiconsideradocomo estatisticamentesignificativo.
Resultados
Todosos120pacientes completaramoestudo. Nãohouve diferenc¸asignificativaentreostrêsgruposquantoaosdados demográficos(tabela1).
O grau e a incidência de reflexo de retrac¸ão em cada gruposãoapresentadosnatabela2.Aincidênciaglobalde reflexoderetrac¸ãoinduzidoporrocurônio foide50% com lidocaína (p=0,038) e 38% compalonosetrona (p=0,006), em comparac¸ão com 75% com soluc¸ão salina. Houve uma incidência significativamente menor de movimentos de
Tabela1 Dadosdemográficos
Grupos Salina Lidocaína Palonosetrona
Idade 46,08±13,30 45,72±14,08 46,33±10,96 Sexo 14/26 9/31 12/28 Peso 63,92±11,91 61,8±10,48 61,45±11,09 ASAI/II 26/13 22/18 21/19
Todososvaloressãoexpressosemmédia±DP.
abstinênciaempacientesquereceberamalidocaínae
palo-nosetronaemcomparac¸ãocomsoluc¸ãosalina.Enquantoa
incidênciadedorausenteoulevefoisignificativamentemais
elevada nos grupos lidocaína (85%, p=0,007) e
palonose-trona(92%,p=0,001)doquenogruposoluc¸ãosalina(58%),
omovimentointensoderetrac¸ãofoisignificativamentemais
elevado no grupo soluc¸ão salina do que nos grupos
lido-caína(p=0,0017)epalonosetrona(p=0,0003).Nenhumdos
pacientesdogrupo palonosetronaapresentoudor intensa.
Contudo,nãohouvediferenc¸asignificativanaincidênciade
reflexoderetrac¸ãoentrelidocaínaepalonosetrona.
Não houve complicac¸ões como pápula, inflamac¸ão,
hematomaoudornolocaldainjec¸ãodurante24horas(h)
depós-operatório.
Discussão
Esteestudodemonstrouquepalonosetrona,umantagonista
de 5-HT3 que é geralmente usado para prevenir NVPO,
reduziu o reflexo de retrac¸ão induzido por rocurônio de
72% nogrupo soluc¸ão salinapara 42% nogrupo
palonose-trona.Aausência dedoroudorleve associada aoreflexo
de retrac¸ão induzido por rocurônio foi significativamente
maiornosgrupospalonosetronaelidocaínadoquenogrupo
salina.Nenhumpacientedogrupopalonosetronaapresentou
movimentointensoderetrac¸ãoinduzidoporrocurônio.
O mecanismo exatodador induzida porrocurônio não
foiestabelecido.OpHbaixoouaosmolaridadede
rocurô-nio pode ter associac¸ão com a causa da dor,13,14 mas há
alguns relatos de que tanto a osmolaridade quanto o pH nãosãoas principais causas dador induzidapela injec¸ão derocurônio.15,16Outromecanismopodeestarenvolvidona
ativac¸ão de nociceptorespela cascata de quininas,que é semelhanteaomecanismodadorevocadaporpropofol.17A
dorcaracterísticadainjec¸ãoderocurônioédescritapelos pacientescomoumasensac¸ãodeardordecurtadurac¸ão,18
oque provocao reflexoderetrac¸ão durantea injec¸ãode rocurônio.16 Em um estudo in vivo, a estimulac¸ão
intra-dérmica com altas concentrac¸ões de rocurônio revelou
Tabela2 Incidênciaeescoredaintensidadedoreflexoderetirada
Grupo Escoredereflexoderetrac¸ão Incidênciaglobal
1---semdor 2---dorleve 3---dormoderada 4---dorintensa
Salina 11(28%) 12(30%) 6(15%) 11(27%) 29(75%) Lidocaína 20(50%)a 14(35%) 5(13%) 1(2%)a 20(50%)
Palonosetrona 23(58%)a 14(35%) 3(7%) 0(0%)a 17(38%)
Valoresexpressosemnúmerodepacientes(porcentagem).
aumentossignificativosdalibertac¸ãodehistaminaetriptase e levou à descarga defibras-C durante 20-40 segundos.19
Portanto,rocurônioestimuladiretamenteasfibras-C. Vários métodos foram propostos para a prevenc¸ão da dorinduzida porrocurônio. Cetamina, lidocaína, opioides eacetaminofeno12,20-22foramusadoscomopré-tratamento
parareduzirador.Opré-tratamentocom30-50mgde lido-caínacomaaplicac¸ãodetorniquetefoimaiseficazdoque opré-tratamentocomoutrosmedicamentos,como ondan-setrona,fentanil,remifentanileacetaminofeno.2,11,22
Ondansetrona, usada como antiemético, é um antago-nista do receptor de 5-hidroxitriptamina-3 que age como um anestésico local, bloqueia os canais de sódio nos neurônios cerebraisde ratos. Deacordo com esserelato, ondansetrona é 15 vezes mais potente do que lidocaína comoanestésico local.7 Ondansetrona atuacomoum
ago-nista do receptor- opioide.23 5-HT causou dor após a
injec¸ãoempatastraseirasderatos.Alémdisso,5-HT cau-sou um aumento da atividade de neutrófilos, liberac¸ão localdeprostaglandinasedopamina.Aliberac¸ãode dopa-minacontribuiparaanocicepc¸ãomediadapor5-HT.5Zeltz
et al.24 relataram que o receptor de 5-HT3 é expresso
não apenas pelas fibras aferentes primárias, mas tam-bém pelas fibras finamente mielinizadas e fibras-C. Além disso, a serotonina contribui para o desenvolvimento da dorporativac¸ãodeaferentesperiféricosdepequeno cali-bre e liberac¸ão de peptídeos pró-inflamatórios como a substância P. Em seres humanos, a injec¸ão de 5-HT no músculo masseter provoca dor e alodínia/hiperalgesia.25
Portanto, os antagonistas de 5-HT3, incluindo ondanse-tronaepalonosetrona,podemterpropriedadesanalgésicas e atuar como antagonistas periféricos do receptor de 5-HT, bloqueadores dos canais de sódio ou agonistas de opioides.
Emgeral,4mgdeondansetrona sãoadministradoscom oclusão venosa para reduzir a dor causada pela injec¸ão de rocurônio ou propofol.2,26 Isso sugeriu que a ac¸ão
periférica de ondansetrona reduziu o reflexo de retrac¸ão provocado por rocurônio. Cho et al.27 relataram que a
administrac¸ãosistêmicadepalonosetronareduziuoreflexo de retrac¸ão provocado por rocurônio. Porém, a injec¸ão intravenosadepalonosetronasemoclusãovenosanãopode revelarolocalexatodeac¸ãotantoperiféricoquanto cen-tral.Emnossoestudo,palonosetronafoiadministradacoma aplicac¸ãodetorniqueteeapresentounãoapenasumefeito analgésicosignificativo,nacomparac¸ãocomsoluc¸ãosalina, mastambémumefeitosemelhanteaodelidocaína(20mg) sobreoreflexoderetrac¸ão provocadoporrocurônio. Por-tanto, mostramos que palonosetrona reduz o reflexo de retrac¸ãoprovocadoporrocurônio,comoclusãovenosavia ac¸ãoperiférica.
Palonosetronatemumameia-vidalongaemcomparac¸ão com outros 5-HT328 e geralmente é injetada antes da
induc¸ão anestésica para prevenir a incidência precoce e tardiadeNVPO.29Portanto,opré-tratamentocom
palonose-tronaantesdainduc¸ãotemsignificânciaparaaprevenc¸ãode NVPOeparaareduc¸ãodosreflexosderetiradaprovocados porrocurônio.
A limitac¸ão de nossa pesquisa é que nãoconseguimos identificar o mecanismo analgésico exato de palonose-trona pelo receptor periférico de 5-HT3, canal de sódio ou receptor- de opioide. Pesquisas adicionais serão
necessárias paradeterminar ostiposdereceptores envol-vidos na reduc¸ão dos reflexos de retiradaprovocados por rocurônio.
Em conclusão, demonstramos que palonosetrona é um analgésicoeficazparareduziroreflexoderetrac¸ãocausado pelainjec¸ãoderocurônio,semelhanteaumapequenadose delidocaínacomaplicac¸ãodetorniquete.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.AhmadN,ChoyCY,ArisEA,et al.Preventingthewithdrawal response associated with rocuronium injection: a compa-rison of fentanyl with lidocaine. Anesth Analg. 2005;100: 987---90.
2.Memis D, Turan A, Karamanlioglu B, et al. The preven-tion of pain from injection of rocuronium by ondansetron, lidocaine, tramadol, and fentanyl. Anesth Analg. 2002;94: 1517---20.
3.LuiJ, HuangS, YangC,et al.Rocuronium-induced generali-zedspontaneousmovementscausepulmonaryaspiration.Chang GungMedJ.2002;25:617---20.
4.SufkaKJ,Schomburg FM,Giordano J. Receptormediationof 5-HT-inducedinflammationandnociceptioninrats.Pharmacol BiochemBehav.1992;41:53---6.
5.TambeliCH,OliveiraMC,ClementeJT,etal.Anovel mecha-nism involved in 5-hydroxytryptamine-induced nociception: the indirect activation of primary afferents. Neuroscience. 2006;141:1517---24.
6.Bravo-Hernández M, Cervantes-Durán C, Pineda-Farias JB, et al. Role of peripheral and spinal 5-HT3 receptors in developmentandmaintenanceofformalin-inducedlong-term secondary allodynia and hyperalgesia. Pharmacol Biochem Behav.2012;101:246---57.
7.Ye JH, Mui WC, Ren J, Hunt TE, et al. Ondansetron exhi-bits the properties of a local anesthetic. Anesth Analg. 1997;85:1116---21.
8.KimSH, Hong JY, Kim WO,et al. Palonosetron hassuperior prophylacticantiemeticefficacycomparedwithondansetronor ramosetroninhigh-riskpatientsundergoinglaparoscopic sur-gery:aprospective,randomized,double-blindedstudy.Korean JAnesthesiol.2013;64:517---23.
9.StoltzR,CyongJC,ShahA,etal.Pharmacokineticandsafety evaluationofpalonosetron,a5-hydroxytryptamine-3receptor antagonist,inU.S.andjapanesehealthysubjects.JClin Phar-macol.2004;44:520---31.
10.ParkS,ChoE.Arandomized,double-blindtrialofpalonosetron comparedwithondansetroninpreventingpostoperativenausea andvomiting aftergynaecologicallaparoscopicsurgery.JInt MedRes.2011;39:399---407.
11.Ertugrul F. A comparison of the efficacies of different pre--treatmentdrugsinresolvingtheinjectionpainofrocuronium. JIntMedRes.2006;34:665---70.
12.ShevchenkoY,JocsonJC,McRaeVA,etal.Theuseoflidocaine for preventing the withdrawal associated withthe injection of rocuronium in children and adolescents. Anesth Analg. 1999;88:746---8.
13.KlementW,ArndtJ.PainonIVinjectionofsomeanaesthetic agentsisevokedbytheunphysiologicalosmolalityorpHoftheir formulations.BrJAnaesth.1991;66:189---95.
15.TuncaliB,KarciA,TuncaliBE,etal.Dilutionofrocuroniumto 0.5mg/mLwith0.9%NaCleliminatesthepainduring intrave-nousinjectioninawakepatients.AnesthAnalg.2004;99:740---3 (tableofcontents).
16.BorgeatA,KwiatkowskiD.Spontaneousmovementsassociated withrocuronium:ispainoninjectionthecause?BrJAnaesth. 1997;79:382---3.
17.ScottR,SaundersD,NormanJ.Propofol:clinicalstrategiesfor preventingthepainofinjection.Anaesthesia.1988;43:492---4.
18.Cheong K, Wong W. Pain on injection of rocuronium: influ-ence oftwo doses oflidocaine pretreatment.Br J Anaesth. 2000;84:106---7.
19.BlunkJ,SeifertF,SchmelzM,etal.Injectionpainofrocuronium andvecuroniumisevokedbydirectactivationofnociceptive nerveendings.EurJAnaesthesiol(EJA).2003;20:245---53.
20.AkkayaT, ToygarP,Bedirli N,et al.Effects ofpretreatment withlidocaineorketamineoninjectionpainand withdrawal movementsofrocuronium.TurkJMedSci.2008;38:577---82.
21.Kim JY, Kwak HJ, Kim JY, et al. Prevention of rocuronium--induced withdrawal movement in children: a compari-son of remifentanil with alfentanil. Pediatric Anesthesia. 2008;18:245---50.
22.Jeon Y, Baek SU, Park SS, et al. Effect of pretreatment with acetaminophen on withdrawal movements associated with injection of rocuronium: a prospective, randomized, double-blind,placebocontrolledstudy.KoreanJAnesthesiol. 2010;59:13---6.
23.Gregory RE,Ettinger DS. 5-HT3receptor antagonistsfor the preventionofchemotherapy-inducednausea andvomiting.A comparisonoftheirpharmacologyandclinicalefficacy.Drugs. 1998;55:173---89.
24.ZeitzKP,GuyN,MalmbergAB,etal.The5-HT3subtypeof sero-toninreceptorcontributestonociceptiveprocessingviaanovel subsetofmyelinatedandunmyelinatednociceptors.JNeurosci. 2002;22:1010---9.
25.Ernberg M, Lundeberg T, Kopp S. Pain and allody-nia/hyperalgesia induced by intramuscular injection of serotonininpatientswithfibromyalgiaandhealthyindividuals. Pain.2000;85:31---9.
26.ReddyMS,ChenFG,NgHP.Effectofondansetronpretreatment onpainafterrocuroniumandpropofolinjection:arandomised, double-blindcontrolledcomparisonwithlidocaine. Anaesthe-sia.2001;56:902---5.
27.ChoK,LeeSH,LeeW,etal.Effectofpretreatmentwith palo-nosetrononwithdrawalmovementassociatedwithrocuronium injection.KoreanJAnesthesiol.2014;66:23---7.
28.MuchatutaNA,PaechMJ.Managementofpostoperativenausea and vomiting:focus onpalonosetron.TherClinRisk Manage. 2009;5:21.
