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ARTIGO
ORIGINAL
IL-6,
TNF-
␣
,
IL-10,
and
nutritional
status
in
pediatric
patients
with
biliary
atresia
夽
,
夽夽
Maria
Ines
de
Albuquerque
Wilasco
a,b,∗,
Carolina
Uribe-Cruz
a,c,
Daniele
Santetti
d,
Gabriel
Rodrigo
Fries
e,
Cristina
Toscani
Leal
Dornelles
fe
Themis
Reverbel
da
Silveira
a,b,caHospitaldeClínicasdePortoAlegre,CentrodePesquisa,LaboratórioExperimentaldeHepatologiaeGastroenterologia,Porto
Alegre,RS,Brasil
bUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),FaculdadedeMedicina,ProgramadePós-Graduac¸ãoemSaúdedaCrianc¸ae
doAdolescente,PortoAlegre,RS,Brasil
cUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),FaculdadedeMedicina,ProgramadePós-Graduac¸ãoemGastroenterologia,
PortoAlegre,RS,Brasil
dUniversidadedoValedoRiodosSinos(Unisinos),FaculdadedeNutric¸ão,SãoLeopoldo,RS,Brasil
eHospitaldeClínicasdePortoAlegre,CentrodePesquisa,LaboratóriodePsiquiatriaMolecular,PortoAlegre,RS,Brasil fHospitaldeClínicasdePortoAlegre,DepartamentodePediatria,PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem19deagostode2016;aceitoem25denovembrode2016
KEYWORDS
IL-6; TNF-␣; IL-10;
Nutritionalstatus; Cirrhosis;
Biliaryatresia
Abstract
Objectives: TheobjectiveofthepresentstudyistoevaluatewhetherIL-6,TNF-␣,IL-10are
associated with nutritionalstatus inpatients withcirrhosis secondary tobiliaryatresia and comparetohealthycontrols.
Methods: Theparametersusedfornutritionalassessmentwerethestandarddeviationscoresof
height-for-ageandoftricepsskinfoldthickness-for-age.Theseverityofcirrhosiswasevaluated usingtheChild-PughscoreandPELD/MELD.SerumcytokinesweremeasuredusingCytometric BeadArrayflowcytometry.
Results: IL-6,TNF-␣,andIL-10weresignificantlyhigherinthecirrhosisgroupwhen
compa-redwiththecontrolgroup(2.4vs.0.24(p<0.001),0.21vs0.14(p=0.007),and0.65vs.0.36 (p=0.004),respectively.IL-6andIL-10werepositivelycorrelatedwithdiseaseseverity(0.450 [p=0.001]and0.410;[p=0.002],respectively).TNF-␣didnotshowasignificantcorrelation with disease severity (0.100; p=0.478). Regarding nutritional evaluation, IL-6 was negati-vely correlated withthe standarddeviationscore ofheight-for-age(−0.493;p<0.001) and
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.11.009
夽 Comocitaresteartigo:WilascoMI,Uribe-CruzC,SantettiD,FriesGR,DornellesCT,SilveiraTR.IL-6,
TNF-␣,IL-10,andnutritionalstatus inpediatricpatientswithbiliaryatresia.JPediatr(RioJ).2017;93:517---24.
夽夽EstudofeitonaUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,FaculdadedeMedicina,ProgramadePós-graduac¸ãoemSaúdedaCrianc¸a
edoAdolescente,PortoAlegre,RS,Brasil. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](M.I.Wilasco).
oftricepsskinfoldthickness-for-age(−0.503;p<0.001),respectively.IL-10exhibitedanegative correlationwith thestandard deviationscore ofheight-for-age(−0.476;p<0.001) andthe standarddeviationscoreoftriceps skinfoldthickness-for-age(−0.388;p=0.004).TNF-␣did notshowanysignificanceinbothanthropometricparameters(−0.083(p=0.555)and−0.161 (p=0.253).
Conclusion: Theauthorssuggestthat,inpatientswithcirrhosis secondarytobiliaryatresia,
IL-6couldbeusedasapossiblesupportingbiomarkerofdeficientnutritionalstatusand eleva-tedIL-10levelscouldbeusedasapossibleearly-stagesupportingbiomarkerofdeteriorating nutritionalstatus.
©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
IL-6; TNF-␣; IL-10;
Estadonutricional; Cirrose;
AtresiaBiliar
IL-6,TNF-␣,IL-10eestadonutricionalempacientespediátricoscomatresiabiliar
Resumo
Objetivos: Avaliarseháassociac¸õesentreaIL-6,oTNF-␣,aIL-10eaestadonutricionalem
pacientescomcirrosesecundáriaaatresiabiliarecompararcomcontrolessaudáveis.
Métodos: Osparâmetrosusadosnaavaliac¸ãonutricionalforamdesviopadrãodeestaturapara
aidadeeespessuradapregacutâneadotrícepsparaaidade.Agravidadedacirrosefoiavaliada pormeiodaclassificac¸ãodeChild-PughedoPELD/MELD.Ascitocinasnosoroforammedidas porcitometriadefluxo---técnicadeCytometricBeadArray.
Resultados: A IL-6,oTNF-␣eaIL-10foramsignificativamente maioresnogrupodecirrose
em comparac¸ão comogrupo de controle[2,4em comparac¸ão com0,24(p<0,001)], [0,21 emcomparac¸ãocom0,14(p=0,007)]e[0,65emcomparac¸ãocom0,36(p=0,004)], respec-tivamente. A IL-6 e a IL-10 demonstraram correlac¸ão positiva coma gravidade dadoenc¸a (0,450;p=0,001)e(0,410;p=0,002),respectivamente.OTNF-␣nãomostrourelevânciana gravidadedadoenc¸a(0,100;p=0,478).Comrelac¸ãoàavaliac¸ãonutricional,aIL-6 demons-troucorrelac¸ãonegativacomodesviopadrãodeestaturaparaaidade(−0,493;p<0,001)eo desviopadrãodeespessuradapregacutâneadotrícepsparaaidade(−0,503;p<0,001), res-pectivamente.AIL-10demonstroucorrelac¸ãonegativacomodesviopadrãodeestaturapara aidade(−0,476;p<0,001)eodesviopadrãodeespessuradapregacutâneadotrícepspara aidade(−0,388;p=0,004),respectivamente.OTNF-␣nãomostrourelevânciaemambosos parâmetrosantropométricos[(−0,083;p=0,555);(−0,161;p=0,253)].
Conclusão: Assim,sugerimos que,empacientescomcirrosesecundáriaaatresiabiliar,IL-6
podeserusadocomoumpossívelbiomarcadordesuportedoestadonutricionaldeficientee níveisaumentadosdeIL-10podemserusadoscomoumpossívelbiomarcadordesuporte,em faseinicial,dedeteriorac¸ãodoestadonutricional.
©2017SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4. 0/).
Introduc
¸ão
Aatresia biliar (AB)é umacolangiopatia idiopática infan-til caracterizada pela obstruc¸ão total das vias biliares. Inflamac¸ão progressiva e a fibrose levam a cirrose biliar secundárianamaioriadospacientes.1,2Acirrose,que repre-senta o estágio terminal de muitas doenc¸as hepáticas, é identificadahistopatologicamentecomoumprocessodifuso defibrosehepáticae formac¸ãode nódulos.3A progressão da cirrose leva a um fornecimento irregular de nutrien-tes, oxigênio e metabólitos.4,5 Essas alterac¸ões afetam a síntesedeenergiaeometabolismo,afetamoestado nutri-cional de pacientes com doenc¸a hepática.6 A patogênese da desnutric¸ão na doenc¸a hepática é multifatorial e a possíveletiologiaéumacombinac¸ãodedoenc¸ascomo inges-tão calórica reduzida resultante de anorexia e restric¸ões alimentares, má absorc¸ão intestinal, anormalidades no metabolismode macronutrientes e aumentodas citocinas pró-inflamatórias.6 De fato, a desnutric¸ão é reconhecida
comoumfatorassociadoaaumentodamorbideze mortali-dadenosperíodospréepós-transplantedefígado.7Crianc¸as e adolescentes com doenc¸a hepática crônica apresentam aumento nas necessidades energéticas, correspondem a 120-150%desuanecessidadeestimadadeenergia(EER).8
As citocinas e os fatores de crescimento conhecida-mente desempenham um importante papel na cirrose. A interleucina6(IL-6)temsidoassociada apiorianoestado nutricionalem pacientescrônicos.9 Empacientescom cir-rose, foidescrita umaassociac¸ãosignificativado fatorde necrosetumoralalfa(TNF-␣)eseusreceptorescom
meta-bolismoenergético,sugerequeaativac¸ãodosistemaTNF-␣
contribui paraasíndrome daanorexia-caquexiavista nes-ses pacientes.10 Por outro lado, a interleucina 10 (IL-10) é umacitocina com propriedadesanti-inflamatórias e sua expressãonaABécontroversa.11
comumente usados para avaliar a nutric¸ão, considerados anormais para doenc¸a hepática.8,12 A avaliac¸ão nutricio-nal de crianc¸as com cirrose é complicada pela presenc¸a de retenc¸ão de líquidos, hepatomegalia e esplenomega-lia,asquaispodemdistorcerasmedidasantropométricas.6 Considerandoasassociac¸õesentreascitocinase o estado nutricional, eles podem ser biomarcadores indiretos para auxiliarnaavaliac¸ãonutricional.
Oobjetivodesteestudoéavaliarseháassociac¸õesentre aIL-6,oTNF-a,aIL-10easituac¸ãonutricionalempacientes comcirrosesecundáriaaAB.
Métodos
De dezembro de 2006 a dezembro de 2011, 53 crianc¸as comcirrosesecundáriaaABe33 crianc¸assaudáveis,bem nutridas,econtrolespareadosporsexoeidadeforam recru-tadosnoHospitaldeClínicasdePortoAlegre.Aidadedos participantesvarioude4mesesa17anos.Todosos partici-pantesforamsubmetidosaavaliac¸ãodoestadonutricional econcluíramumquestionáriodestinadoacoletardados clí-nicos,alimentaresedemográficos.Esteestudofoiaprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O estudo segue as normas da Resoluc¸ão 466/12 queregem pesquisaem humanos. OnúmeroCAEE é0317.0.001.000-10.Foiobtidooconsentimentoinformado e por escrito dos pais ou responsáveis legais de todas as crianc¸aseadolescentesparticipantes.
Grupodecirrose
Foi feita a cirurgia de Kasai em todos os pacientes. Dos 53 pacientes, quatro foram temporariamente submetidos a drenagem (dois com 4 meses e dois com 5 meses); contudo, todos eles apresentaram cirrose confirmada por biópsiafeitaemcirurgia.Comrelac¸ãoaodiagnósticode cir-rose,39(73,6%)foramsubmetidosabiópsia.Orestantedos pacientesnãoapresentoudoenc¸asqueoslevassemaser sub-metidosaumprocedimentoinvasivo;mesmoassim,foram diagnosticados pelaavaliac¸ão clínica,pelos testes bioquí-micos e pelas alterac¸ões no ultrassom compatíveis com cirrose.
Os critérios de exclusão foram presenc¸a de qualquer outra doenc¸a (crônica ou aguda), infecc¸ão aguda, febre nomomento dacoletade sangue, terapia antibiótica até 15diasdacoletadesangueeterapiacomesteroides.Todos osparticipantesreceberamvitaminasA,D,EeK,minerais, antiácidoseinibidoresdabombadeprótons,senecessário comopartedopadrãodecuidado.
A gravidade da cirrose foi avaliada por meio da classificac¸ãodeChild-Pughe dosescoresdadoenc¸a hepá-tica terminal pediátrica (PELD) e domodelo para doenc¸a hepática terminal(MELD).Ospacientes foram categoriza-dos em classe de Child-Pugh A (doenc¸a leve), B (doenc¸a moderada)eC (doenc¸agrave).Parafinsdeuniformidade, ascategorias Be Cforam agrupadas.Osindivíduos de 12 anosoumenostambémforamavaliadospelosescoresPELD, aopassoqueosparticipantes maisvelhosforamavaliados por meio dos escores de MELD. Em ambos os casos, os valoresmaiselevadosindicamdoenc¸amaisgrave.
Grupodecontrole
Todososparticipantesatribuídosaogrupodecontroleforam crianc¸as e adolescentes saudáveis e bem nutridos, agen-dados para serem submetidos a coleta de sangue para verificac¸ões do bem-estar das crianc¸as ou procedimentos cirúrgicosmenores.Oscritérios deexclusãoforam: nasci-mentoprematuro,presenc¸adequaisqueroutrascondic¸ões (crônicas ouagudas), dietarestritiva e uso de medicac¸ão (excetoferroevitaminasemdosesprofiláticas).
Avaliac¸ãodoestadonutricional
Emambos osgrupos, oestadonutricional foiavaliadopor meiodemedidas antropométricas,obtidas conforme des-critonoCurso de Formac¸ão em Avaliac¸ão doCrescimento InfantildaOrganizac¸ão MundialdeSaúde(OMS).Oestado nutricionalfoiclassificadocomosescoresdedesviopadrão (EDP),de acordocomasNormaseReferência daOMS. Os parâmetros usados na classificac¸ão do estado nutricional foram estatura para a idade (H/A), espessura da prega cutâneadotrícepsparaaidade(TSF/A)ecircunferênciado brac¸omédio-superiorparaaidade(MUAC/A).Oparâmetro doíndicedemassacorporalparaaidade(IMC/A)foiusado para classificar os controles como bem nutridos (dados nãomostrados). Osvalores deEDP-IMC/A fora doslimites de−2,0 e+2,0 paracrianc¸as abaixode 5anose fora dos limitesde−2,0e+1,0paracrianc¸asacimade5anosforam usados para definir boa nutric¸ão no grupo de controle. Subnutric¸ão no grupo de cirrose foi considerada quando EDP-H/Ae ouEDP-TSF/Aforamiguais ouabaixo de−2,0. Osmesmos parâmetros usados na avaliac¸ão individual do estadonutricional no grupo decirrose foramusados para comparar os resultados da avaliac¸ão entre os grupos. O software Anthro da OMS, versão 3.0,13 foi usado para calcularosdadosantropométricosparacrianc¸asabaixode 5anos,aopassoqueosdadosdascrianc¸asacimade5anos eadolescentesforamcalculadosnoconjunto desoftwares deParâmetrosAntropométricosAnthroPlus14 e Frisancho15 daOMS.
Tabela1 Característicasgeraisdacirroseedogrupodecontrole
Características Grupodecirrose (n=53)
Grupodecontrole (n=33)
p
Idade(meses) 23,6(8,4a87,5) 28,6(16,0a89,5) 0,647a
Sexo 0,780b
Masculino 18(34,0) 13(39,4)
Feminino 35(66,0) 20(60,6)
IL-6(pg/mL) 2,40(0,98a6,03) 0,24(0,18a0,56) <0,001a
TNF-˛(pg/mL) 0,21(0,13a0,44) 0,14(0,12a0,16) 0,007a
IL-10(pg/mL) 0,65(0,36a1,79) 0,36(0,56a0,53) 0,004a
EscoredeChild-Pugh
A 31(58,5)
B+C 22(41,5)
PELDn=46
<15 36(78,3)
≥15 10(21,7)
MELDn=7
<15 7(100,0)
≥15 0(0,0)
MELD,modeloparadoenc¸ahepáticaterminal;PELD,doenc¸ahepáticaterminalpediátrica. Osdadossãoexpressoscomon(%)oumediana(intervalointerquartil).
aTesteUdeMann-Whitney. b Testequi-quadrado.
Quantificac¸ãodecitocinas
Asamostrasdesangue foramcoletadasemjejumdepelo menostrêshoras.Osorofoicentrifugadopor10minutosa 1.000g(4◦C)earmazenadoa−80◦Cparaanáliseposterior. Aquantificac¸ãode IL-6,IL-10e TNF-␣ nosorofoi ana-lisadaemduplicidadeporcitometriadefluxo---técnicade CytometricBeadArray,deacordocomoprotocolodo fabri-cante(BDBiosciences,EUA).
Aavaliac¸ãodosbiomarcadoresfoifeitajuntamentecom a avaliac¸ão nutricional, e não com a cirurgia deKasai. A avaliac¸ãonutricionaleacoletadesangueforamfeitascom umintervalodenomáximoumasemana.
Análiseestatística
As variáveis são expressas como média±DP ou mediana. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para avaliar a normalidade da distribuic¸ão de dados. As variáveis distribuídas normalmente foram comparadas por meio da análisedevariância(Anova)epelotestetdeStudent.As variáveis assimetricamente distribuídas foram analisadas pormeiodostestesdeKruskal-WalliseUdeMann-Whitney. Os coeficientes de Spearman foram usados para testar a correlac¸ão. A análise de covariância (Ancova) foi usada para controlar os fatores de confusão entre as citocinas e os parâmetros nutricionais. Para isso, os parâmetros nutricionais foram estratificados em tercis e os níveis de citocinaforamtransformados emlog paraviabilizar ouso deumtesteparamétrico.Araizquadradadoetaquadrado foiusadaparaestimaroefeitodotamanhoeinterpretada combasenaescaladePearson.Oníveldesignificânciafoi estabelecidoem5%paratodasasanálises.
Resultados
Característicasgerais
Não houve diferenc¸as significativas entre os grupos em idadeousexo.Amaioriadospacientesfoiclassificadacomo classedeChild-PughAeapresentouescoresdePELD/MELD abaixode15(tabela1).
Comrelac¸ãoaoquadroclínicodadoenc¸a,todosos paci-entes (100%) apresentaram esplenomegalia, sete (13,2%) ascite,19(35,8%)sangramentodevarizes,31(58,5%) icte-ríciaevidentee38(71,7%)trombocitopenia.
Estadonutricionaleavaliac¸ãodietética
Os parâmetros nutricionais de interesse e os resultados da avaliac¸ão nutricional são mostrados na tabela 2. Para avaliac¸ãodaingestãoalimentarpormeiodaEER(%),os par-ticipantesforamdivididosemquatrofaixasetárias:0-2,2-5, 5-10e>10anos.Amediana(intervalointerquartil)daEER (%)decadafaixaetáriafoide122(97-162),106(85-128), 88 (77-105) e 81 (63-95). A avaliac¸ão nutricional revelou queamaioriadospacientesnogrupodecirroseestavabem nutrida(69,2%).
Correlac¸ãodagravidadedacirrosecomosníveis decitocinaeosparâmetrosnutricionais
Tabela2 Parâmetroseavaliac¸ãonutricionais
Características Grupodecirrose Grupodecontrole pd
n n(%) n n(%)
EDP-H/A 53 33 <0,001
≤−2,00 16(30,2)c 0(0,0)
−1,99a−1,01 17(32,1)c 2(6,1)
−1,00a+1,00 18(34,0) 23(69,7)c
+1,00a+1,99 2(3,8) 6(18,2)c
≥+2,00 0(0,0) 2(6,1)
EDP-MUAC/A 52b 33 <0,001
≤−2,00 11(21,1)c 0(0,0)
−1,99a−1,01 14(26,9)c 0(0,0)
−1,00a+1,00 21(40,4) 31(93,9)c
+1,00a+1,99 5(9,6) 2(6,1)
≥+2,00 1(1,9) 0(0,0)
EDP-TSF/A 52b 33 0,002
≤−2,00 9(17,3)c 0(0,0)
−1,99a−1,01 11(21,2)c 1(3,0)
−1,00a+1,00 28(53,8) 30(90,9)c
+1,00a+1,99 4(7,7) 2(6,1)
≥+2,00 0(0,0) 0(0,0)
Classificac¸ãonutricional (EDP-H/AeEDP-TSF/A)a
52b 33 0,002
Subnutrido 15(28,8)c 0(0,0)
Bemnutrido 36(69,2) 33(100)c
Sobrepeso 1(1,9) 0(0,0)
EDP-H/A,escorededesviopadrãodaestaturaparaaidade;EDP-MUAC/A,escorededesviopadrãodacircunferênciadobrac¸o médio--superiorparaaidade;EDP-TSF/A,escorededesviopadrãodaespessuradapregacutâneadotrícepsparaaidade.
a Omenordosdoisvaloresusadoparaclassificac¸ãonutricional.
b Umpacienteapresentouumescorededesviopadrãoabaixode−0,01efoiexcluídodaamostra. c Associac¸ãosignificativaa5%deacordocomotestederesíduosajustados.
d Testequi-quadrado(variáveiscategóricas)etestetdeStudent(variáveiscontínuas).
correlac¸õesforamclassificadasdeacordocomocoeficiente de Spearman como fracas (< 0,3), moderadas (0,3-0,59), fortes(0,6-0,89)oumuitofortes(>0,9).
OsescoresdeChild-PugheoscoeficientesdeSpearman também foramusados para determinar se há correlac¸ões entreosparâmetrosnutricionais eagravidadedadoenc¸a. Todososparâmetrosnutricionaisdeinteresseforam mode-radamente correlacionados com a gravidade da doenc¸a. A IL-6 e a IL-10 demonstraram correlac¸ão positivacom a gravidade da doenc¸a (0,45; p=0,001) e (0,41; p=0,002), respectivamente.O TNF-␣não mostrousignificância (0,0; p=0,478). Com relac¸ão aos parâmetros antropométricos, o EDP-H/A, SDS-MUAC/A e EDP-TSF/A mostraram uma correlac¸ão inversa com a gravidade da doenc¸a, respec-tivamente: −0,47 (p<0,001), −0,45 (p=0,001) e −0,43 (p=0,002).
Correlac¸ãoentreascitocinaseosparâmetros nutricionais
Oscoeficientes de Spearman revelaram correlac¸ão mode-rada,inversa,estatisticamentesignificativadosparâmetros nutricionaisdeinteressecomIL-6eIL-10(tabela3).
Para controlar possíveis variáveis de confusão, a aná-lise de covariância (Ancova) foi feita para detectar se
esses fatores permaneceram independentemente associa-dosacitocinas.Dostrêsparâmetrosnutricionaisavaliados, apenasoEDP-H/Apermaneceuassociadoacitocinasapóso ajusteparao escoredeChild-Pugh, idadeeEER (%).Para melhor entenderessa associac¸ão, o EDP-H/Afoi estratifi-cado em tercis.Os resultados são mostradosna figura 1. Ascrianc¸as classificadasnoprimeiroesegundotercis mos-traram maiores níveis de IL-6 e IL-10 do que aquelas classificadasnoterceirotercil.
Deacordocom osvaloresdoetaquadrado, oEDP-H/A explicou15,4% e 19,7%davariabilidadenos níveisde IL-6 e IL-10,respectivamente, ao passo que o TNF-␣ explicou
apenas3,6%(nenhumarelevânciaestatística).
Discussão
Tabela3 Correlac¸ãoentreascitocinaseosparâmetrosnutricionais(coeficientedeSpearman)
Características IL-6
rs(valordep)
IL-10
rs(valordep)
TNF-␣ rs(valordep)
EDP-H/A −0,493(<0,001) −0,476(<0,001) −0,083(0,555) EDP-MUAC/A −0,320 (0,022) −0,363 (0,008) −0,129(0,362) EDP-TSF/A −0,503 (<0,001) −0,388 (0,004) −0,161 (0,253)
EDP-H/A,escorededesviopadrãodaestaturaparaaidade;EDP-MUAC/A,escorededesviopadrãodacircunferênciadobrac¸o médio--superiorparaaidade;EDP-TSF/A,escorededesviopadrãodaespessuradapregacutâneadotrícepsparaaidade;rs,coeficientede
Spearman.
100
10
1
1,E-5
Primeiro tercil
1º tercil:M=4,36 (1,62-10,05) P=0,007
η2=0,154 (P=0,023)
IL-6
,
2º tercil:M=0,62 (0,22-2,40) P=0,034
3º tercil:M=0,34 (0,20-1,56)
1º tercil:M=1,54 (0,41-2,28) P=0,026
η2=0,197 (P=0,007)
IL-10
,
2º tercil:M=0,43 (0,18-0,74) P=0,044
3º tercil:M=0,41 (0,30-0,59)
1º tercil:M=0,20 (0,14-0,53) P=0,397
η2=0.036 (P=0,438)
TNF-α
,
2º tercil:M=0,15 (0,13-0,24) P=0,753
3º tercil:M=0,15 (0,11-0,33)
Segundo tercil
Terceiro tercil
Primeiro tercil
Segundo tercil
Terceiro tercil
Primeiro tercil
Segundo tercil
Terceiro tercil
SDS-H/A
100
b
a
c
10
1
0 0 0 10
1
1,E-5
SDS-H/A SDS-H/A
TNF-α
(pg/ml)
IL-10 (pg/ml)
IL-6 (pg/ml)
Figura1 Valoresdascitocinasestratificadasemtercisdeestaturaparaaidade:a,valoresdeIL-6nosoro;b,valoresdeIL-10no soro;c,valoresdeTNF-␣nosoro.
Ascrianc¸asclassificadasnoprimeiro esegundotercismostraram maioresníveis deIL-6 eIL-10doqueaquelasclassificadasno terceirotercil,oquedemonstraocomprometimentodoestadonutricional(conformerepresentadopelaestaturaparaaidade). A linha dentroda caixarepresentaa mediana. Oslimites superiores e inferioresdacaixa representam ospercentis 25 e 75, respectivamente.Asbarrasdeerrosuperioreseinferioresrepresentamosvaloresmínimosemáximosdaamostra.Osasteriscose círculosrepresentamdiscrepantes.
´
2,etaquadrado;M,mediana(percentis25e75);EDP-H/A,escorededesviopadrãodaestaturaparaaidade.
estatística foi feita com o escore de Child-Pugh (todos os pacientes) e PELD (crianc¸as abaixo de 12 anos)/MELD (crianc¸as acimade12anose adolescentes).Osresultados foramsemelhantesemambososescores.Assim,aescolha doescoredeChild-Pughfoifeitaparapadronizaraanálise comapenasumescore, pois,devidoàamplafaixaetária, teríamosdeusarosdoisescoresjuntos(PELD/MELD),oque reduziriaauniformidade.Paraavaliaroconsumode alimen-tos,aescolhafoiousodaEER(obtidapormeiodeequac¸ões queconsideramogastodeenergia,idade,sexo,peso,altura eníveldeatividadefísicaesuasfórmulassãodiferentespara cadaestágiodavida).AEERfoicalculadaindividualmentee, apósanalisarorecordatárioalimentardetrêsdias,foi pos-sívelverificar seospacientesingeriam ovalor energético recomendadoparacirrose.
A SociedadeAmericanade Nutric¸ão Parenterale Ente-ral (ASPEN) publicou recentemente um documento que redefiniua desnutric¸ãopediátrica e sugeriu a inclusãode citocinas pró-inflamatórias como adjuvantes na avaliac¸ão nutricional.16AIL-6éumacitocinaquerefleteoestado infla-matóriodepacientescomdoenc¸ahepáticacrônicaepode
maiorempacientescomdoenc¸amaisgraveemtodasas fai-xasetárias.Portanto,nossosresultadosconfirmaopapelda IL-6comoumpossívelbiomarcadordesuportedagravidade dacirroseemcrianc¸ascomcirrosesecundáriaaAB.
OTNF-␣éconsiderado umacitocinapró-inflamatória.20
Em pacientes adultos com câncer, ela comprovadamente reduz o apetite e a ingestão de alimentos.21 Apesar de o grupo de cirrose mostrar maiores valores de TNF-␣ do
que o grupo de controle (p=0,004), nossos achados não revelaram correc¸ão entre essa citocina e a gravidade da doenc¸a (p=0,478), nem qualquer parâmetro antropo-métrico. Os mesmos resultados foram demonstrados por Santettietal.18Emumaamostradeadultos,Shirakietal.10 encontrarammaioresvaloresempacientescomcirroseem comparac¸ãocomogrupodecontrole(p<0,001),bemcomo em pacientes com doenc¸a mais grave (p<0,001). Nossos resultados podem ser explicados pelo fato de que nossa amostrafoicomposta,emgrandeparte,porpacientescom cirroseclassedeChild-PughA(ePELD/MELDabaixode15) epelabaixaprevalênciadedesnutric¸ão(28,3%).
De acordo com Nelson et al., IL-10 é uma citocina anti-inflamatória com efeito protetor contra fibrogênese hepáticaedesempenhaumimportantepapelnaregulac¸ão da resposta imune.22 A variac¸ão nos níveis pode estar associada a polimorfismos no geneque codifica a IL-10.23 Narayanaswamyetal.avaliaramessacitocinaempacientes com AB submetidos a portoenterostomia e não constata-ram diferenc¸a significativanos níveis quando comparados comaquelesdogrupodecontrole(p=0,8);contudo,esses níveisforammaioresdoqueaquelesencontradosnos con-trolescolestáticos (p=0,05).24 Em nossa amostra, o nível dessacitocinafoimaiorempacientescomcirrosedoqueno grupo decontrole (0,65 em comparac¸ãocom 0,36pg/mL, p=0,004)emostrouumacorrelac¸ãomoderada coma gra-vidade dadoenc¸a (rs=0,41). Por outro lado,Jian et al.11 e Wu etal.25 avaliaram a IL-10em pacientes submetidos aportoenterostomiaenãoconstataramdiferenc¸aentreos pacienteseoscontroles.
Em nossospacientes, osachados daavaliac¸ão antropo-métricaforamcorrelacionadoscomagravidadedadoenc¸a (tabela 3). Nossos achados são semelhantes àqueles rela-tados por Hurtado-López et al., Saron et al., Elkabbany etal.,quecompararamTSF/Acomagravidadedadoenc¸a em crianc¸as com doenc¸a hepática crônica e constataram que o grau de deteriorac¸ão da func¸ão hepática estava intimamente relacionado ao estado nutricional.26---28 Nos-sos dados refletem o fato de que a gravidade da doenc¸a leva a uma deteriorac¸ão do estado nutricional; isso, por sua vez, piora a condic¸ão clínica do paciente. Portanto, é essencial queintervenc¸õesnutricionais sejam implanta-dasassimqueidentificadoorisconutricionalempacientes comAB.
ConcordamoscomMehtaetal.ElessugeriramqueaIL-6 podeatuar como um indicador na pioriado estado nutri-cional em pacientes com doenc¸a crônica.9 Shiraki et al. sugeriramqueaativac¸ãodoTNF-␣levaaummetabolismo
anormal, o que contribui para o processo de desnutric¸ão em adultos com cirrose.10 Nossos achados demonstraram umacorrelac¸ão moderada daestatura com a IL-6 e IL-10 (fig. 1).Após dividir asmedic¸õesde EDP-H/Aem tercise comparar osvaloresde IL-6e IL-10em cada tercil, cons-tatamosdiferenc¸assignificativasnoprimeiroenosegundo
tercisemcomparac¸ãocomoterceirotercil.Issodemonstra quequantomaiorocomprometimentodoestadonutricional (conformerepresentadopelaestaturaparaaidade),maioro níveldeIL-6eIL-10(fig.1).Assim,ascrianc¸asclassificadas noprimeiro esegundotercismostrarammaiores níveisde IL-6eIL-10doqueaquelasclassificadasnoterceirotercil,o quedemonstraocomprometimentodoestadonutricional. Apesardenossosachadosteremmostradocorrelac¸ãoentre ascitocinaseagravidadedadoenc¸a,algunsfatoresdevem serconsideradosalterac¸õesnometabolismohepático.
Monket al.,em uma publicac¸ão recente, estudaram a progressãodopesocorporalemratosdesmamados alimen-tadoscom diferentesdietas;29 seusachados sugeremque os altos níveis de IL-10 dependem do metabolismo alte-radoqueocorrecomdéficitsnutricionais.Naprática,nossos resultadosdemonstramqueomaioratrasonocrescimento está associado aos níveis mais elevados de IL-6 e IL-10 e comoaestaturaéumindicadordedesnutric¸ãonapopulac¸ão pediátrica,pode-seconcluirqueasmaioresconcentrac¸ões deIL-6e IL-10estão associadas a piordesnutric¸ão. Esses resultadosconfirmam o papel daIL-6 como um indicador depiorianoestadonutricionalesugere queonívelde IL-10podeservircomoumsistemadealertadatentativade ocorposuperaro processoinflamatórioque ocorrecoma deteriorac¸ão do estado nutricional. Considerando que há váriospolimorfismosgênicosdessasinterceulinas,30estudos adicionaisdevemavaliaressesalelosnessapopulac¸ão.
O principal ponto forte de nosso estudo foi a análise prospectiva de um grupo de pacientes com uma etiolo-giahomogêneadedoenc¸ahepática.Aslimitac¸õesdenosso estudoforam:tamanhodaamostrarelativamentepequeno, limitado a pacientes que deram entrada em nosso hospi-tal,epequenonúmerodepacientescomdoenc¸agrave.As recomendac¸õesparapesquisaadicionalsãoreproduzireste estudocomumaamostramaior,inclusivemaispacientese doenc¸asgraves.
Em conclusão,aIL-6podeser usadacomo umpossível biomarcadordesuportedoestadonutricionaldeficiente e níveisaumentadosdeIL-10podemserusadoscomoum possí-velbiomarcadordesuporte,emfaseinicial,dedeteriorac¸ão doestadonutricionalempacientescomcirrosesecundária aAB.
Financiamento
Coordenac¸ãodeAperfeic¸oamentodePessoaldeNível Supe-rior(Capes),FundodeIncentivoaPesquisa(Fipe),Programa dePós-Graduac¸ão em Saúdeda Crianc¸ae do Adolescente (PPG-SCA).
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
Referências
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