JPediatr(RioJ).2014;90(5):431---436
www.jped.com.br
EDITORIAL
Rheumatic
and
other
musculoskeletal
manifestations
and
autoantibodies
in
childhood
and
adolescent
leprosy:
significance
and
relevance
夽
,
夽夽
Manifestac
¸ões
reumáticas
e
outras
manifestac
¸ões
musculoesqueléticas
e
autoanticorpos
em
crianc
¸as
e
adolescentes
com
hanseníase:
significado
e
relevância
Arvind
Chopra
CenterforRheumaticDiseases,Pune,Índia
Ahanseníaseéumadoenc¸atransmissívelimportante. Ape-sar de programas intensivos de controle e erradicac¸ão e daeconomia em avanc¸adodesenvolvimento, paísescomo aÍndiaeoBrasilcontinuamasergrandesreservatóriospara adisseminac¸ãodadoenc¸a.
A hanseníase em crianc¸as representa cerca de10% de todososcasosem regiões endêmicas.Em 2010, o coefici-entededetecc¸ãodahanseníasenoBrasilfoi18,3/100.000 napopulac¸ãogerale1,3/100.000emcrianc¸as(<15anosde idade).1Aproporc¸ãodecrianc¸as(<15anosdeidade)foide
12,9%dentretodososcasosdehanseníaseem umrecente estudoprospectivofeitonaÍndia.2 Dentreascrianc¸as com
hanseníase,53%tinham10anosdeidadeoumenos,segundo
DOIssereferemaosartigos:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedp.2014.05.005, http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.06.003
夽 Comocitaresteartigo:ChopraA. Rheumaticand other
mus-culoskeletal manifestations and autoantibodies in childhood and
adolescentleprosy:significanceandrelevance.JPediatr(RioJ).
2014;90:431---6.
夽夽VerartigodeNederetal.naspáginas457---63.
E-mail:[email protected]
umestudo feito na Colômbia.3 Apesar de rara e
normal-mentepassardesapercebida,estadoenc¸atemsidorelatada em neonatos.4 Para entender o envolvimento
musculoes-quelético (MSK), vale avaliar hanseníase em crianc¸as e adolescentes(tabela1).2,5---8 Asestatísticasdeprevalência
sãoconfundidascompequenostamanhosdeamostras,local deestudoemetodologia.
Vários aspectos do início da doenc¸a na infância e na adolescênciaprecisamserreconhecidos,eestespodemser únicos. A hanseníase em crianc¸as é uma reflexão crítica daextensãodatransmissão (bactéria)na comunidade. As crianc¸assãotidascomoogrupomaisvulnerávelàinfecc¸ão porMycobacteriumlepra.Operíododeincubac¸ãoda han-seníase geralmente é longo (varia de 2-7 anos), e, para contraira doenc¸a,ascrianc¸as precisam estar em contato intenso com um caso contagioso (normalmente na famí-lia). Vários adolescentes e adultos jovens provavelmente contraíram a doenc¸a quandocrianc¸a. O espectro da han-seníasecomoumtodotambémpodeservistoemcrianc¸as, apesarde asproporc¸ões de tipos poderem variar. As for-mastuberculoide, dimorfa e indeterminada predominam. Oenvolvimento articularmusculoesquelético (MSK) signifi-cativoé visto predominantemente na forma virchowiana,
Chopra
A
Tabela1 Estudosepidemiológicosselecionadossobrehanseníase,comreferênciaespecialaoiníciodadoenc¸anainfância
Estudo Tipo Localdoestudo Populac¸ão
deteste
Tamanhoda amostrade crianc¸as
Idade(anos) Distribuic¸ãogeraldos tiposdehanseníaseem crianc¸as(porcento)
Observac¸ão/algumadescric¸ão doiníciodahanseníasena infância
Imbiriba5
1998-2005 (Brasil)
AT PNEH,urbano 474 <15 Maiscomum:
tuberculoide;seguidada
dimorfa(PB=71%)
10,4%decasosinfantisde
todososcasosdehanseníase;
2,9%deinvalidez;
Vara6
1999-2002 (Índia)
EP Faculdadede
Medicina---Pelee
Hanseníase ---Ambulatório
800novos
pacientes com hanseníase
67 4-14 DT=36;HD=25;DV=19;
TP=9;VP=6;HNP=5
[LUP=18%;MB>50%]RH
nãodescrita
15%decontatonafamília;70%
denervodegrossocalibre;
10,4%comdeformidadede
grauII;6%deformidadeulnar;
3%comparalisiafacial;1,5%
compécaído;46%deBAAR+na
baciloscopia
Moreira7
2001-2009 (Brasil)
ER,AT(base
dedados)
Salvador,bd
SINAN, comunidade urbana
3226 290 <15 66%paucibacilar(tipos
individuaisnãodescritos
emcrianc¸as)
3milhõesdepessoasda
populac¸ãourbanaexaminadas
e3229casosdehanseníase
identificados
[tTuberculoide=32;
indeterminada=17;
virchowiana=18;dimorfa=29;
inclassificável=4];18%das
crianc¸ascomdeficiência
Chaitra2
2005-2013 (Índia)
ER,RC Faculdadede
Medicina---Pelee
Hanseníase ---Ambulatório
280novos
casosde
hanseníase
36 0-14(75%
entre11-14
anos)
TP=50;DT=38;
Indet.=6;DV=3;
Histoide=3;VP=0;
[LUP=61%;PB=75%]3%
deRHTipo1eENHcada
47%denervodegrossocalibre;
5casoscomdeficiênciamínima
(1pécaído);8%deBAAR+na
baciloscopia;75%de
histopatologiaconclusiva;
Shetty8
2014(Índia)
Pesquisapor
Ddomicílio
Clínicas
comunitáriasdo
governo
0,8milhões 69 <15 DT=59;Indet.=23;
DV=9;HD=2;NC=7
[PB=73.5;LUP=49%]
Estudodapopulac¸ão;
PrevalênciaInfantil(exame
clínico):urbana=1,5;
rural=10,5(acada10.000)
(clinico+baciloscopia+
histopatológico)
Osestudossãodenaturezageral eincluem,em suamaioria,populac¸ãomistade adultosecrianc¸as(exceto oestudodeImbiriba etal.),enãosãodirecionadosaoenvolvimento musculoesquelético/articular.
Rheumaticandothermusculoskeletalmanifestationsandautoantibodiesinchildhood 433
além de reac¸ões hansênicas, que são, de certa forma, menosvistasnapediatria.9,10Aslesõesdepelehipoestéticas
individuais, formas paucibacilares e baixa positividade da baciloscopia(bacilo álcool-ácidoresistente-baar)parecem sermarcaregistradadecasosnainfância.
OenvolvimentoMSKéfrequenteevariável(tabela2).9---14
A extensão é, em grande parte, influenciada pelos fato-res geográficos e endêmicos e pelos locais do estudo, e esta variou consideravelmente.9,10,13 Surge depois das
manifestac¸ões cutânease neurológicas em estados come semreac¸ões.AmaioriadosestudosMSKnahanseníasefoi feita no Brasil e na Índia (tabela 2). Em geral, os dados MSKsãoescassoselamentavelmenteignoradosemcrianc¸as (tabela 2). A antiguidade da hanseníase na infância foi recentementeestabelecidapeladescobertadedoiscasosda deonac¸ana infância,comenvolvimentoósseo,em antigos restosdeesqueletos.15
As comparac¸õesdetalhadasdecasuísticaconstantesna
tabela2nãoestãoadequadasdevidoaosdiferentesmétodos usadoseaváriasoutrasquestõesproblemáticas.Opadrão geraldasdoenc¸as MSKpodenãodiferirmuitoemcrianc¸as eadolescentes.Váriosestudos9,10,12confirmaramanatureza
nãoerosivadahanseníaserelacionadaàartriteinflamatória. Ahanseníaseétratadapredominantementepor derma-tologistas. É provável que somente uma proporc¸ão com afetac¸ão MSK significativa seja vista por reumatologistas (tabela2).Ahanseníasecomartritesignificativanainfância parecenãoser frequente.O autor(AC)visitoua fonteda base dedadosdeumrelatório casuístico(tabela2).10 Um
casorelatadofoiodeumindivíduode19anosdeidadedo sexomasculino(históricoanteriordepsoríase depeleaos 10 anos deidade), que foi examinado devido a uminício febrilagudode artritereumatoide (RA),assimcomo poli-artrite(soronegativoparafatorreumatoide,FR),lesõesde pele atípicase algunsnódulos suspeitos, tendosido final-mentediagnosticadocomeritemanodosohansênico(ENH). Um médiade 1.700 pacientes reumáticosem encaminha-mento(crianc¸aseadolescentes)foramavaliadosduranteo períododeestudo(1998-2013).Umaproporc¸ãosignificativa dehanseníaserelacionadaàartriteinflamatóriaexaminada porreumatologistasemumestudo9baseadonahanseníase
clínicafoirelatadacomointimamentesemelhanteàARou àespondilartrite(SSA).
Écontrárioaessepontodevistaqueoestudo14recente
realizadoporNederetal.detenhaomérito.Apesardeum tamanhodeamostrarelativamentepequeno, o estudo foi bem projetado. Foram envolvidos dermatologistas e reu-matologistaspediátricos.Oestudoforneceualgumasideias importantes.Diferentementedeoutrosestudos(tabela2), esteesteveverdadeiramentefocadonoMSKenaartriteem crianc¸as eadolescentesque sofrem dehanseníase.A pre-valênciadadisfunc¸ãoMSKarticular(comdurac¸ãomédiade 12meses)foide14%.Cincopacientes,predominantemente comhanseníasedimorfa,apresentaramumapoliartrite assi-métricacrônica(nasmãos).Apesar daforte dorarticular, nenhumadascrianc¸asfoidiagnosticadacomsíndromesde dor MSK (como a fibromialgia). Uma destruic¸ão funcional expressivafoiregistrada.Asreac¸õeshansênicas(apenasdo Tipo1)eumaneuropatiasignificativa(normalmente silen-ciosa) foram (p<0,05) observadas no grupo MSK. Embora as formas paucibacilares tenham sido predominantes, os pacientesMSKforam,emsuamaioria,diagnosticados com
hanseníasemultibacilar.A prevalênciade FRe anticorpos antinucleares (ANA) foi baixa (tabela 2), exceto o anti-corpo anticardiolipina imunoglobulina M (IgM) (casos=8, controle=6),eváriosoutrosautoanticorpos(AAb)estiveram ausentesouforaminsignificantes(<2%).
Em um sentido mais amplo, com base na experiência pessoaleem análisedaliteratura,oenvolvimento articu-lar MSKna hanseníase podeser classificadonas seguintes categorias: (i)artrite inflamatória, normalmente aguda e comumentevistaemreac¸õeshansênicasequepode mime-tizaraAR(artriteidiopáticajuvenilemcasodecrianc¸as)ou aSSA;(ii)inchac¸oinflamatóriodasmãose/oudospés (seme-lhante à síndrome de ‘‘Sinovite Simétrica Soronegativa RemitentecomEdemaPuntiforme’’);(iii)artrite neuropá-tica ouarticulac¸ões de Charcot e geralmente vista como artrite crônica; (iv) artrite séptica; (v) artralgias e mial-giasnãoespecíficas;(vi)tendênciaaoreumatismodepartes moles,incluindotenossinoviteeentesite;(vii)envolvimento inflamatório sistêmico semelhante à doenc¸a vascular do colágeno---incluindovasculite,miosite,púrpura tromboci-topênicatrombótica,fenômenodeLúcio,crioglobulinemia, vasculite/gangrenadigital;(viii)formascrônicas coexisten-tesdeartrite, queincluemAR,SSA, osteoartritee outras disfunc¸õesreumatológicas,quenormalmentesãodifíceisde diferenciartotalmentedaartriterelacionadaàhanseníase. Com o passar do tempo, os pacientespodem apresen-tarumasobreposic¸ãodecategoriasouexpressardiferentes disfunc¸õesMSK. Diversosestudos10,12,16 de clínicas
reuma-tológicasmostraram,inequivocamente,queumaproporc¸ão significativadepacientescomhanseníasepodeapresentar, pelaprimeiravez,artriteinflamatóriaaguda,normalmente umcomponente dareac¸ãohansênica eerroneamente tra-tadaporperíodosprolongadoscomdrogasantirreumáticas (com consequências possivelmente desastrosas). O envol-vimentoarticular normalmente é ignorado em crianc¸as e adolescentescomhanseníase,eodiagnósticodiferenciado depoliartritecrônica incluiartriteidiopáticajuvenil, leu-cemiaagudaelúpuseritematososistêmicoinfantil.14 Para
resumir,ahanseníase éuma grandeimitadora do sistema articularMSKepodeapresentarmanifestac¸õesmultiformes queexigemumaltoíndicedesuspeitaclínicaparafazerum diagnósticocorretoeoportuno.10,12
Ébemsabidoquepacientesdehanseníasepodemestar cheios de anticorpos. De um ponto de vista reumatoló-gico, é importante reconhecer os AAb falsos positivos, queincluemFR,ANA,anticorposcontrapeptídeoscíclicos citrulinados(a-CCP),anticorposcontraantígenos citoplas-máticosdeneutrófilos(ANCA)eanticorposantifosfolípides (AAF)/anticorposanticardiolipina(ACL).AfrequênciadeFR soropositivo(tabela2)variouconsideravelmente,eissose devea métodos deensaio, selec¸ão depacientes e outras razões.Emumestudocontroladosobrehanseníase,1735%e
55,8%dospacienteseramsoropositivosparaFReANA, res-pectivamente;15,8%eramsoropositivosparaambososAAb. Nãohouvecorrelac¸ãoentreFR/ANAeartrite(prevalênciade 68%)nosegundoestudo.17 Foirelatado11 que afrequência
deFRsoropositivovariaconsideravelmenteem tipos dife-rentesdehanseníase(virchowiana>dimorfa>tuberculoide >indeterminada).
Ribeiroetal.13(tabela2)demonstraramumamenor
Chopra
A
Tabela2 Estudosselecionadosdehanseníaseemcrianc¸aseadolescentescomreferênciaaoenvolvimentoarticularmusculoesquelético(MSK)
Estudo Tipo Localdo
estudo Tamanho da amostra Prev. MSK (%) Idadeem anos
Distribuic¸ãodostipos dehanseníaseem MSK(%)
FR ANA PerfilMSK(por cento)
Observac¸ão
Vengadakrishnan11
2003(Índia)
EP,AT Hospitalde
hanseníase ---ambulatório (ensino)
70 61,4 9
casos<20
HD=39;Indet.=17;
tuberculoide=23;
virchowiana=21
34,9% (21% MSK)
NR PA(parecida
comAR)=44;
OLA=10;
RPM=17;
Artralgias=8;
En=3
82%denervosdegrossocalibre;indet.
maiscomumnaidade<20anos
(inexistênciadevirchowiana);47%deRH
(inexistênciadeENH)comartriteem
55%
Ribeiro13
2004-2006(Brasil)
EP,AT,
acompa-nhamento
Clínica
comunitáriade
hanseníase
158 48% médiade
39,88±
15,77
VP=38;DT=21;
DV=20;HD=16;
TP=3;Indet.=3
3% - Artralgia=20;
PA=80
82pacientesdecontrolecomhanseníase
semMSK;69pacientesdecontrolecom
AR;89controlessaudáveis
Pereira92004
(Brasil)
EP,AT,
acompa-nhamento Clínica comunitáriade hanseníase 1257 (i) 9,1c (ii)6,3c médiade
40±16
VP=34;DV=23;DT
=20;HD=17;
Indet.=3,8;TP=2,5
4,5% - PA=57;
OLA=36;MA=7
*70%dehomens;nenhumdosquetinham
artritetiveramasformastuberculoide
ouindet.;91%apresentaramRH(em
grandeparte,ENH)
Salvi101998-2012
(Índia)
ER,AT,
acom-panhamento Clínica comunitáriade encaminha-mentode artrite
33a ND mediana
de49
(19-72)
virchowiana=67;
tuberculoide=27;
polineurítica=6
27%d 38%d RA=21;
ANE=12;
vasculite=3;
AI-I=64
67%comneuropatiaclínica;38%dos
casosapresentarampelaprimeiravez
(AIe,geralmente,ENH);5casosde
deformidadeulnar;taxade
casos=0,08/100casosdereum.
Prasad12
2001-2010(Índia)
ER,AT Hospitalde
Reumatismo
---ambulatório (ensino)
44b ND médiade
40 (16-71)
ENH=64%;HNP=18;
VP=9;Charcot=2;
Lúcio=2;Outros=5
4,5% 2% PA=32;
parecidocom
SpA=16;
SMPI=25;
Charcot=2;
TS=20;PI=20;
Artralgias=16
70%denervosdegrossocalibre;PAera
parecidacomAR;5%dedeformidade
ulnar;50%dehanseníasecomAIaguda
Neder14
2010-2012(Brasil)
EP,AT,
acompa-nhamento
Hospitalde
pele
---ambulatório (universidade)
50 7 mediana
de12
(3-18)
94%delesõesda
pele;MB=48;PB=52
(86%MSKeraMB;58%
nãoMSKeraPB);
4% 2% MSK=14
(artrite=8;
artralgias=2;
mialgia=6);
47controlessaudáveis;RHTipo1=10%
(semENH);22%deneurite
Prev.,prevalência;FR,fatorreumatoide; ANA,anticorpoantinuclear; EP,estudoprospectivo; AT,análise transversal;ER,estudoretrospectivo;TP,tuberculoidepolar;DT,dimorfa tuberculoide;HD,dimorfa/borderline;DV,dimorfavirchowiana;VP,virchowianapolar;HNP,hanseníaseneuríticapura;Indet.,indeterminado;MB,multibacilar;PB,paucibacilar;RH, reac¸ãohansênica;ENH,eritemanodosohansênico;AI,artriteinflamatória;I,indiferenciada;SpA,parecidocomespondilartrite,membroinferiordominante;TS,tenossinovite;SMPI, síndromedasmãosepésinchados;OLA,oligoarticular;PI,pésinchados;En,entesite;RPM,reumatismodaspartesmoles;Reum.,reumatologia;AR,artritereumatoide;PA,poliartrite; ND,nãodisponível;MA,monoartrite;NR,nãorealizado;ANE,artralgiasnãoespecificadas.
a 41.000registrosdecasodereumatologiaexaminadosparaidentificarcasosdehanseníase;. b númeroderegistrosdepacientesexaminadosdesconhecido;.
Rheumaticandothermusculoskeletalmanifestationsandautoantibodiesinchildhood 435
significativadea-CCPem5,9%dospacienteseFRem16,8% deles;ospacientescomhanseníasevirchowianapolar(VP) apresentaramníveisdea-CCPeFRmaioresqueaquelescom hanseníasetuberculoidepolar(TP).Abaixasoropositividade dea-CCPpodeserútilparadiferenciaraARdehanseníases relacionadasàartriteinflamatória.
Um ANCA, um indicador de vasculite, foi relatado na hanseníase,19 e o p-ANCA (31% na virchowiana, 16% na
dimorfa,0%natuberculoide)teveumafrequênciamaiorque oc-ANCA(5%apenasnavirchowiana).Umestudoindiano20
(crianc¸asincluídasnogrupodadimorfatuberculoide[DT]) demonstrouumamploespectrodeAAb,incluindoANA,DNA de cadeia dupla (dsDNA) e ANCA em diferentes tipos de hanseníase. Aalta prevalênciadeanticorpos ANCA (62,5% c-ANCA)nesseestudofoidefatointrigante.
Uma associac¸ão deanticorpos AAFcom ahanseníaseé bemdocumentada. Vários pacientesapresentaram fenóti-postípicosdetrombosearterialeraramenteasíndromedo anticorpoantifosfolipídeoeraconfundidacomofenômeno deLúcioevice-versa.21
Umestudodeassociac¸ãogenômicaampladaChinacom muitasamostrasdemonstrouumaassociac¸ãoinequívocado locus NOD2, HLA-DRB1, LRRK2, TNFSF15 (molécula pare-cida com o fator de necrose tumoral [TNF]), PARK2 com ahanseníase.22 Apatogênesedeenvolvimentoarticularna
hanseníaseaindanãoestácompletamenteclara.Éevidente que uma inflamac¸ão imunomediada intensa motivada por uma única configurac¸ão genética e pelo meio interno de citocinaemumhospedeirosuscetívelestánocernede sín-dromes reumatoides inflamatórias e surtos reacionais em hanseníase. Diversascitocinasinflamatóriasdesempenham um papel fundamental: citocinas Th1 na reac¸ão Tipo I e citocinas Th2 e fator de necrosetumoral alfa no ENH. A infiltrac¸ãodiretadamembranasinovialeaneuropatia sen-sorialperiféricalevamàartritemutilante(dasarticulac¸ões de Charcotou neuropáticas). Algunsmecanismos molecu-lares de inflamac¸ão imunológica parecem ser comuns às disfunc¸õesinfecciosasouautoimunes.Aconcentrac¸ãosérica dasproteínasmieloide-relacionadapró-infalatórias(MRPs)8 e14foramrelatadasrecentementecomoelevadasnos paci-entescomartriteidiopáticajuvenil(>40vezesnotipoinicial sistêmico)einfecc¸ões(quasesetevezesnasreac¸ões hansê-nicasTipoII),emcomparac¸ãoaoscontrolessaudáveis.23
O diagnóstico precoce é essencial. A histopatolo-gia da pele é diagnosticada, sendo, porém, de alguma forma,negligenciadanapráticaclínica.Recentemente,um novo teste sorológico para a detecc¸ão de anticorpos do fosfoglicolipídio-1específicodoM.lepraefoivalidado,não tendosidoaindausadonapráticarotineira.24Outrasnovas
ferramentasvalidadasempacientespediátricoscom hanse-níaseincluemadetecc¸ãodesequênciasdeácidonucleico específicas por meio de sondas genéticas e técnicas de amplificac¸ão(reac¸ãoemcadeiadapolimerase[PCR]), imu-nocitoquímica e hibridizac¸ão in situ (que utiliza tecido epitelial).25
Um estudo26 retrospectivo recente de 99 registros de
pacientes (incluindo várias crianc¸as e adolescentes) com hanseníase com ENH concluiu que, em pelo menos dois pacientes, o ENH foi a causa direta do óbito. Apesar de nãoteremsidodescritosemdetalhes,quase70%doscasos pareceramtersofridodecaracterísticasextracutâneas sig-nificativas,queincluemfebre,neurite,artralgias,artrite,
tenossinovite, osteíte, dactilite, orquite, linfadenopatia, epistaxeeproteinúria(>70%apresentaramneurite;outras características foram registradas em < 15% dos casos). Emboraahanseníasesejaendêmicaemalgumaspartesdo mundo,elacontinuasendoumproblemaglobal.Um impor-tantefatorcontribuinte é ogrande númerodeimigrantes queprocuram abrigoem países desenvolvidos.O diagnós-ticopode serum desafio maiorem paísesnãoendêmicos devidoàbaixaconscientizac¸ão.Porfim,osprimeiros sinto-masdahanseníaseinfantildevemsoaralarmes apontando quehá algode erradocom os programasde prevenc¸ão e erradicac¸ãodadoenc¸a.
Conflitos
de
interesse
Oautordeclaranãohaverconflitosdeinteresse.
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