Os Granulócitos e as Células do Sistema Mononuclear Fagocítico derivados

Os granulócitos constituem um grupo de células hematopoiéticas com uma grande diversidade funcional. A diferenciação desta linhagem celular resulta em três tipos de células circulantes, os neutrófilos, os eosinófilos, os basófilos e uma população de células não circulantes, os mastócitos. As células maturas apresentam uma morfologia muito clara, o núcleo tem uma forma multilobular ou segmentada e possuem um número elevado de vesículas de armazenamento no citoplasma, denominadas de grânulos; o que lhes confere os epónimos, de células polimorfonucleares ou granulócitos. Todos os granulócitos fazem parte da resposta imunológica inata, produzem protéases, mediadores inflamatórios e também outras moléculas com ação moduladora das células da imunidade adquirida.

A granulopoiese é a via de diferenciação hematopoiética mais ativa, em larga parte devido à necessidade de formação de neutrófilos, estimada num humano adulto em 1- 2x1011 células por dia [58]. Estes são os leucócitos com a frequência mais levada no sangue (cerca de 45%), mas têm uma vida curta, estimada em uma média de 5 dias no sangue periférico [59]. Os neutrófilos são células com grande mobilidade que respondem a quimiocinas produzidas na inflamação. Fazem um controlo efetivo de agentes infeciosos bacterianos e fúngicos por fagocitose, por libertação de moléculas microbicidas armazenadas nos grânulos e por retenção das bactérias em estruturas extracelulares de DNA (NETs – neutrophil extracellular traps) [60]. Os eosinófilos constituem cerca de 5% dos leucócitos totais, são ativados por citocinas produzidas por respostas do tipo Th2 (IL-5) e são extremamente eficientes na resposta a infeções por parasitas. Há uma população destas células residentes em tecidos como o gastrointestinal ou as glândulas mamárias. O tipo de granulócitos menos comum, os basófilos (0.5% dos leucócitos totais), são células não-fagocíticas que expressam o recetor de alta afinidade para a imunoglobulina E (IgE), e que ativados, libertam histamina pré-formada e mediadores inflamatórios como os leucotrienos e prostaglandinas [61]. Estas células possuem muitas semelhanças estruturais e funcionais com os mastócitos, com a diferença de que os basófilos são células circulantes enquanto os mastócitos fazem a sua diferenciação terminal, não na MO como todos os tipos celulares anteriores, mas sim nos tecidos onde permanecem como células residentes [61].

monopoiese e constituem cerca de 10% dos leucócitos circulantes [62]. São células com capacidade imunológica efetora, equipadas com recetores de quimiocinas e de moléculas de adesão que medeiam a migração da corrente sanguínea para os locais de inflamação [63], onde fazem o reconhecimento de padrões moleculares associados a agentes patogénicos [64]. Da ativação subsequente, pode resultar uma diferenciação celular em macrófagos e/ou células dendríticas e a produção de mediadores e citocinas inflamatórias com capacidade moduladora da resposta imunológica inata e adaptativa [65].

Em relação aos monócitos circulantes, com base na expressão diferencial do CD14 (componente do recetor do lipopolissacarídeo LPS) e do CD16 (FcγRIII), são reconhecidas duas subpopulações celulares distintas. Os monócitos clássicos apresentam um fenótipo CD14++CD16-, enquanto uma população minoritária (±10%) apresenta a expressão de ambos os marcadores CD14+CD16+ [66]. As duas subpopulações expressam perfis de citocinas diferentes e um repertório de recetores de superfície distinto [62].

A diferenciação dos precursores dos monócitos e dos próprios monócitos dá origem a células especializadas ao ambiente de maturação. No entanto, todas estas células partilham uma propriedade comum, a capacidade fagocítica; e por isso constituem o sistema mononuclear fagocítico (SMF) [67]. Células tão diferentes como os osteoclastos no osso [68], os macrófagos alveolares no pulmão [69], as células de Kupffer no fígado [69] ou os microgliócitos do nervoso central [70] ilustram heterogeneidade da diferenciação terminal destas células que são genericamente genericamente denominadas de macrófagos.

A diferenciação das células mononucleares dá também origem às células dendríticas (DCs) [71]. As DCs constituem uma população heterogénea de células com a função principal de fazer a apresentação de antigénios (Ags) às células T (APCs, células apresentadoras de antigénios) e a modulação da resposta imunológica adaptativa. São células com a expressão de um repertório alargado de recetores de reconhecimento de Ags diversos, incluindo o HLA, o sistema CD1, recetores do tipo Toll (TLRs) e manose [72]. No sangue periférico são distinguidas duas linhagens principais: as células dendríticas mieloides (mDCs) e as células dendríticas plasmacitoides (pDCs) [73].

A população de mDCs é caraterizada pela expressão dos antigénios mieloides clássicos e é reconhecida uma fração principal com expressão de CD1c e uma fração minoritária (cerca de 10%) com expressão de CD141 [74]. As mDCs CD1c+ estão presentes no sangue e nos tecidos linfoides e influenciam a polarização efetora das células T CD4+ com o perfil de citocinas produzidas [75]. As mDCs CD141+ são

também encontradas em tecidos não linfoides como a pele, o fígado ou os pulmões [76] e são especializadas na apresentação cruzada de Ags via MHC classe I a células T CD8+ [77], na fagocitose de células mortas ou necróticas [78] e no reconhecimento de ácidos nucleicos via TLR-3 e TLR-8 [79].

A segunda linhagem, as pDCs, tipicamente não expressa antigénios mieloides mas expressa os marcadores linfoides CD45RA bem como uma proporção variável de CD2 e CD7 [74] e os marcadores específicos CD123, CD303 e CD304. Uma proporção destas apresenta vestígios de rearranjos somáticos dos loci genéticos do recetor de células T (TCR) e de Ig o que indica um desenvolvimento ontogénico mais ambíguo [80]. As pDCs são células com uma vida relativamente longa que estão presentes na MO e em todos os tecidos periféricos. Estas células são especializadas na resposta a infeções virais, detetando com recetores endossomais (TLR-7 e TLR-9) ligandos de ácidos nucleicos virais (RNA cadeia única e DNA CpG não metilado), produzindo em resposta, quantidades massivas de interferões do tipo I (IFN-α/β); contudo são também competentes como células apresentadores de Ags e no controlo das respostas imunológicas mediadas por células T [81].

1.2.4.2 A Linfopoiese, o Desenvolvimento e Regulação das Células