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ARTIGO
DE
REVISÃO
Update
on
diagnosis
and
management
of
childhood
epilepsies
夽
Sameer
M.
Zuberi
∗e
Joseph
D.
Symonds
GrupodePesquisadeNeurociênciasPediátricas,UnidadedeNeurociênciasFraserofAllander, RoyalHospitalforSickChildren,Glasgow,ReinoUnido
Recebidoem6dejulhode2015;aceitoem7dejulhode2015
KEYWORDS
Epilepsy; Epilepsies; Diagnosis; Management; Child
Abstract
Objectives: To reviewthe currentevidence basefor the diagnosis andmanagementofthe childhoodepilepsiesandtodrawattentiontothecurrentgapsinthisevidencebase.Thefocus willbeontherapeuticaspects.CurrentInternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE) termino-logywillbedescribedandusedthroughoutthediscussion.Thereviewwilldrawattentionto recentadvancesthathavebeenmadeinbothourunderstandingandtreatmentofthechildhood epilepsies.Potentialfuturedirectionsforresearchandtreatmentoptionswillbediscussed.
Sources: OriginalarticlesrelevanttothesubjectwereobtainedfromtheMedLinedatabase usingpertinentMeSHterms.Relevantpaperswerereadandassimilated.Citationsearchingwas used.
Summaryofthefindings: Epilepsyisamajorcauseofglobaldiseaseburden.Childhood epi-lepsiesareaheterogeneousgroupofconditions.Amulti-axialdiagnosticapproachshouldbe takenpriortomakingtreatmentandmanagementdecisionsforanyindividualpatient.Forthe majorityofpatients,successfulcontrolofseizurescanbeachievedwithasinglemedication. However,asignificantminoritydevelopsrefractorydisease.Epilepsysurgerycanprovidecure foracarefullyselectedgroupofthesecases.
Conclusions: Thereremainsignificantgapstheevidencebasefortreatmentinseveralareasof childhoodepilepsy.Concertedmulti-centereffortsshouldbemadetotrytoclosethesegaps. A personalized medicineapproach may helptoreducethe proportionofrefectorycases of childhoodepilepsyinfuture.
©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.07.003
夽 Comocitar esteartigo: Zuberi SM,Symonds JD. Updateon diagnosis and management of childhoodepilepsies. J Pediatr (Rio J).
2015;91:S67---77.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:sameer.zuberi@nhs.net(S.M.Zuberi).
PALAVRAS-CHAVE
Epilepsia; Epilepsias; Diagnóstico; Tratamento; Infância
Atualizac¸ãosobreodiagnósticoetratamentodeepilepsiasdainfância
Resumo
Objetivos: Analisarabasedeevidênciasatualparaodiagnósticoetratamentodasepilepsias dainfânciaechamaraatenc¸ãoparaaslacunasatuaisnessabasedeevidências.Ofocoseráos aspectosterapêuticos.AterminologiaatualdaLigaInternacionalcontraaEpilepsia(ILAE)será descritaeusadanadiscussão.Aanálisechamaráaatenc¸ãoparaosrecentesavanc¸osemnosso entendimentoenotratamentodasepilepsiasdainfância.Serãodiscutidaspossíveisorientac¸ões futurasparaasopc¸õesdepesquisaetratamento.
Fontesdedados: Trabalhosoriginaisrelevantesparaoassuntoforamobtidosdabasededados MedLinecomtermosrelevantes doMeSH.Ostrabalhosrelevantes foramlidoseassimilados. Foiusadapesquisadecitac¸ões.
Resumodosdados: Aepilepsiaéumadasmaiorescausasdacargaglobaldedoenc¸as.As epi-lepsiasdainfânciarepresentamumgrupoheterogêneodedoenc¸as.Umaabordagemmultiaxial dodiagnósticodeveserfeitaantesdatomadadedecisõesdetratamentodequalquer paci-enteindividual.Namaioriadospacientes,ocontrolebem-sucedidodascrisespodeserobtido comumaúnicamedicac¸ão.Contudo,umaminoriasignificativadesenvolvedoenc¸arefratária. Acirurgiadeepilepsiapodecurarumgrupocuidadosamenteselecionadodessescasos.
Conclusões: Aindaexistemlacunassignificativasnabasedeevidênciasdetratamentoem diver-sasáreasdeepilepsiadainfância.Devemserenvidadosesforc¸osmulticêntricosconcertados paratentarfecharessaslacunas.Umaabordagemmédicapersonalizadapodeajudarareduzir aproporc¸ãodecasosrefratáriosdeepilepsiadainfâncianofuturo.
©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
Epidemiologia
Aepilepsiaéadoenc¸aneurológicacrônicamaisprevalente domundo, comumaestimativa de65 milhões depessoas afetadas.1Aepilepsiagravefiguranaquartaposic¸ãoentre
as maiores causas da carga global de doenc¸as.2 As
esti-mativas brutas de incidência de epilepsia variam de 15 a 113 em cada 100 mil pessoas por ano, dependendo da populac¸ão estudada.3 A incidência de epilepsia na
infân-cia é mais do que o dobro da incidência na populac¸ão adulta.4
Definic¸ões
A epilepsia foi definida conceitualmente como uma ‘‘disfunc¸ãodocérebrocaracterizadaporumapredisposic¸ão permanenteparagerarcrisesepilépticas’’.Umacrise epi-léptica é uma breve ocorrência de sinais e/ou sintomas devidoàatividadeneuronalanormalexcessivaousincrônica nocérebro.5 Para facilitar a aplicac¸ão prática de
epilep-siacomoumtermodiagnóstico,aLigaInternacionalcontra a Epilepsia (ILAE) finalizou uma definic¸ão operacional de epilepsiaem2014(tabela1).6Talvezsejamaisútil
concei-tuaraepilepsianãocomoumaúnicadoenc¸a,mascomoum grupodedoenc¸as,‘‘asepilepsias’’,refletindoo reconheci-mento deque ascausas subjacentesde crisesepilépticas sãovariadase numerosas e queas manifestac¸õesclínicas daatividadeneuronalanormalexcessivaousincrônicasão heterogêneas.
Tabela 1 Definic¸ão operacional de epilepsia da ILAE de
2014.6
Doenc¸acerebraldefinidaporquaisquerdasseguintes condic¸ões
1.Nomínimoduascrisesnãoprovocadas(oureflexivas) queocorrememumintervalode24horas
2.Umacrisenãoprovocada(oureflexiva)euma
probabilidadedeoutrascrisessemelhantesaoriscogeral derecidiva(nomínimo60%)apósduascrisesnão provocadasqueocorremnos10anosseguintes 3.Diagnósticodeumasíndromedeepilepsia
Diagnóstico
No que diz respeito a um diagnóstico de epilepsia, recomenda-se uma abordagem multiaxial.7 Os seguintes
eixosdevemserconsiderados:
1 Odiagnósticoédeepilepsia? 2 Quaissãoostiposdecrise?
3 Odiagnósticodeumasíndromedeepilepsiacomprovada podeserfeito?
4 Qualéacausasubjacentedaepilepsia? 5 Háalgumacomorbidade?
Definic¸ãododiagnósticodeepilepsiaounão
pacientes,suas famílias eo tratamento terapêutico. Con-tudo,fazerumdiagnósticodeepilepsiapodeserdesafiador, pois há várias doenc¸as paroxísticas cujo histórico clínico podeserparecidoaodeumacriseepilépticaeporquenão existe uma investigac¸ão de diagnóstico definitivo de epi-lepsia.Tradicionalmente,astaxasdediagnósticoerradode epilepsiatêmsidoaltas.Aavaliac¸ãoespecializada consta-touquede233crianc¸asencaminhadasaumcentroterciário de epilepsia na Dinamarca, 87 (39%) não tinham epilep-sia e, dessas, 35 (40%) já haviam iniciado o tratamento commedicamentosantiepilépticos(AEDs).8Osdiagnósticos
diferenciados encontrados com mais frequência foram as crisesdeausêncianãoepilépticas(52,8%),crises psicogêni-casnãoepilépticas(10,3%),síncope(3,4%),distonia(3,4%) eparassonias(3,4%).Odiagnósticoerradodeepisódiosnão epilépticos quando o verdadeiro diagnóstico é a epilep-sia aparenta ser menos comum. Em um estudo holandês com888crianc¸asencaminhadasaumcentroterciáriocom eventos paroxísticos, 19/124 (5,6%) crianc¸as encaminha-dascomvárioseventosobscurosforamdiagnosticadascom epilepsia.9Acredita-sequeaavaliac¸ãoinicialporummédico
comconhecimentoeexperiêncianodiagnósticodaepilepsia reduzsignificativamenteastaxasdediagnósticoerrado.
Emmuitoscasos,odiagnósticodeumeventoepiléptico ounãoepilépticopodetercomobaseumadescric¸ãoprecisa doepisódioouepisódiosporpartedopacienteouda teste-munha,semnecessidadedeinvestigac¸õesadicionais.Ouso generalizado de smartphones habilitados para vídeo faci-litoumuitoo diagnósticodeeventosparoxísticos. Quando os eventos são recorrentes e há dúvidas sobre sua natu-reza,ospaisdevemserfortementeincentivadosafilmá-los. AILAEconstruiuumaexcelenteferramentaon-line,10queos
médicospodemusarparaverexemplosemvídeodeeventos epilépticosenãoepilépticos.
Eventos desíncopenormalmentepodemser diferencia-dosdecrisesepilépticaspeladescric¸ãodopaciente sobre comoele(a)sesentiuantesdodesmaio. Ossintomas pro-drômicos típicos da síncope são tontura, perda da visão, náusea,transpirac¸ão e zumbidonos ouvidos. Em todosos casosouemcasodedesmaio,éaconselhávelobterum ele-trocardiogramade12derivac¸õeseaatenc¸ãoespecíficapara a mensurac¸ão do intervalo QT corrigido desde a arritmia cardíacaéumadiferenc¸aimportante.11
Descric¸ãodostiposdecrise
Assim que uma clara descric¸ão do(s) evento(s) tiver sido obtida, caso se acredite que sejam de natureza epilép-tica,omédicodevetentarclassificaro(s)tipo(s)dacrise. A tabela 2detalha a atualclassificac¸ão daILAEdos tipos de crise. As crises generalizadas são conceituadas como internas no início e rapidamente comprometem as redes bilateraisdentrodocérebro, aopassoqueascrisesfocais sãoconceituadas como internasdas redes limitadasa um hemisfério.As crises focais poderãoprogredir deforma a envolver ambos os hemisférios e resultar em caracterís-ticas convulsivas bilaterais. O eletroencefalograma (EEG) é um complemento útil daclassificac¸ão do tipo dacrise, principalmente em epilepsias focais nas quais a atividade epileptiforme pode ajudar a identificar uma localizac¸ão lobar.
Classificac¸ãodasíndrome
Por meioda assimilac¸ão das informac¸õesclínicas sobre a epilepsiadeumpaciente,incluindotiposdecrise,idadede acometimentoecomorbidadesassociadas,podeserpossível diagnosticarumasíndrome deepilepsia específica.Muitas síndromesde epilepsiasão associadasa achados específi-cossobreEEG,portantoobterumEEGémuitoútilparaa classificac¸ãodassíndromes.Éimportanteconseguirum diag-nósticodasíndrome,jáqueelepodefundamentardecisões terapêuticas,investigac¸õesadicionaiseprognóstico.O web-sitedaILAEforneceascaracterísticasclínicasedeEEGde 31 síndromesde epilepsia.10 As estimativas daproporc¸ão
de casos de epilepsia da infância que podem ser diag-nosticadoscomumasíndrome deepilepsiavariaram entre 15,7%e 37,1%, dependendoda populac¸ão incluída.12-14 As
síndromesinfantis deepilepsia maisprevalentes parecem sera epilepsia benigna dainfância com espículas centro-temporais (BCECTS), epilepsia ausência dainfância (EAI), epilepsiaausênciajuvenil(EAJ),epilepsiamioclônica juve-nil (EMJ) e síndrome de West (SW).Muitas das epilepsias quenãoseencaixamem umdiagnóstico sindrômicoainda podemserdescritasemtermosdetiposdecriseeetiologia (tabela3).
Etiologia
Namaioriadasepilepsias,ainvestigac¸ãodeumaetiologia subjacente é garantida, independentemente de um diag-nósticodesíndromedeepilepsiatersidofeitoounão.As excec¸õesaessaregrasãocasostípicosdeBCECTS,EAI,EAJ eEMJ. Embora todasessasepilepsias tenhamuma etiolo-giaprincipalmentegenética,ainvestigac¸ãogenéticanãoé, hoje,útilclinicamente,pois diversosgenes de susceptibi-lidade estão envolvidos e não há correlac¸ão estabelecida entreachadosgenéticoseoprognósticoouaadministrac¸ão terapêutica.Essasmesmassíndromessãomuitoraramente associadasaanomaliasestruturaisdocérebro,deformaque aneuroimagiologia também nãoé necessária.15 Em todos
os outros casos de epilepsia da infância, incluindo casos atípicosdassíndromesacima,éindicadaa neuroimagiolo-gia.Afinalidadedaneuroimagiologiaéidentificarqualquer lesãocerebralestruturalcausal.Algumaslesões,como neo-plasias, podem exigir tratamento imediato, ao passo que outras,como displasiacortical focal, podem ser tratadas porcirurgiaemummomentoposterior.Neuroimagens anor-maissãoencontradasem50%dosnovoscasosdeepilepsia dainfância emque existemcrisesfocaise em 15-20%dos casosasneuroimagensforneceminformac¸õesúteissobrea etiologiae/ouofocodacrise.16 Aressonânciamagnéticaé
amodalidadedeimagiologiaescolhida.
Tabela2 Classificac¸ãodaILAEdostiposdecrise
Crisesgeneralizadas
Tônico-clônicas generalizadas
Aumentobilateraldotônus,seguidodeespasmosrítmicosbilateraiscontínuosdomembro
Clônicas Espasmosrítmicosbilateraiscontínuos
Ausência
Ausênciatípica Inícioabruptodeconsciênciaalterada.Memóriadeacontecimentosnormalmenteprejudicada. Automatismosverbaisemanuaissãocomuns.Poderãoocorrermovimentosclônicosdepartes daface.
Ausênciaatípica Inícioetérminomenosabruptosdoquenaausênciatípica.Podeestarassociadaàperdadetônus muscularouaespasmosmioclônicossutis.Geralmentemaislongasdoqueasausênciastípicas. Alterac¸ãovariáveldeconsciência
Ausênciamioclônica Espasmosmioclônicosrítmicosdosombrosebrac¸oscomabduc¸ãotônica,queresultamemelevac¸ão gradualdosbrac¸osduranteacrise.Osespasmosmioclônicosnormalmentesãobilaterais,mas podemserunilateraisouassimétricos.Duram10-60segundos.Alterac¸ãovariáveldeconsciência. Ausênciacom
miocloniapalpebral
Crisesdeausênciaacompanhadasdeespasmosmioclônicosbreves,repetitivos,normalmente rítmicoserápidosdaspálpebrascomodesviosimultâneodosglobosocularesparacimaeextensão dacabec¸a.Ascrisesnormalmentesãomuitobreves(<6sdedurac¸ão)eváriascrisesocorrem diariamente.Amaiorpartedaconsciênciaémantida.
Tônica Aumentobilateraldotônusdosmembrosquepodedurardesegundosaumminuto.Normalmente ocorrenashorasacordadaseemepisódiosdeintensidadevariável.Oindivíduonãoestáconsciente duranteessesepisódios.Osindivíduospoderãofazerumsomdeexpirac¸ãoduranteoacometimento. Podecausarataquesdequeda.
Atônica Perdaoudiminuic¸ãorepentinadotônusmuscularsemcaracterísticasmioclônicasoutônicas anterioresevidentes.Muitobreve(<2segundos)epodeenvolveracabec¸a,otroncoouosmembros.
Mioclônica
Mioclônica Espasmos(brevescontrac¸õesmusculares)isoladosouemsérie.Cadaespasmonormalmentedura milissegundos.
Mioclonianegativa Brevecessac¸ãodotônusmusculardefundo,comdurac¸ãodemenosde500milissegundos.O movimentoconsequenteproduzidopodeterdoiscomponentes,umaperdainicialdepostura causadapelamioclonianegativaeporummovimentovoluntárioecompensatóriopararestaurara postura.Podeocorrerisoladamenteouemsérie.
Mioclônicaatônica Crisemioclônicaseguidadeumacriseatônica.Àsvezes,umasériedeespasmosmioclônicosocorre antesdaatonia.Acabec¸aeosmembrossãoafetadosenormalmenteresultamemumaqueda rápida.
Mioclônicatônica Crisemioclônicaseguidadeumacrisetônica.Àsvezes,umasériedeespasmosmioclônicosocorre antesdoaumentodotônus.
Crisesfocais.Podemserclassificadasdeacordocomascaracterísticase/oualateralidadee/oualocalizac¸ãolobar Deacordocomascaracterísticas(clínicas).Umoumaistiposdecaracterísticaspodemestarpresentesdurante qualquercrisefocal.
Aura Asaurassãosubjetivasepoderãosersensoriaisouexperienciais.Umaaurasensorialenvolveuma sensac¸ãosemumsinalclínicoobjetivo,quepodeservisual,auditiva,olfativa,epigástricaetc.Uma auraexperiencialenvolvefenômenossubjetivosafetivos,mnemônicosouperceptivos,incluindo episódiosdedespersonalizac¸ãoealucinac¸ão.
Motoras Umacaracterísticamotoraenvolveaatividademotoraepoderáconsistiremumaumento(positiva) oureduc¸ão(negativa)dacontrac¸ãomuscular.
Autonômicas Caracterizadasporfenômenosautonômicos,quepodemenvolverfunc¸õescardiovasculares, gastrointestinais,vasomotorasetermorreguladoras.Osexemplosincluempalpitac¸ões,náusea,frio nabarriga,fome,dornopeito,vontadedeurinaroudefecar,arrepios,sensac¸õessexuais,sensac¸ão decaloroufrio,piloerec¸ão,palidez,taquicardiaoubradicardia/assistolia,vermelhidão,alterac¸ões napupilaelacrimejamento.
Discognitivas Envolvealterac¸ãonaconsciênciaounaresponsividade.
Deacordocomalocalizac¸ãohemisférica(clínicaoueletrofisiológica)
Direita
Esquerda
Tabela2 (Continuac¸ão)
Deacordocomalocalizac¸ãolobar(clínicaoueletrofisiológica)
Frontal Ascrisesdolobofrontalnormalmentesãobreves.Ascaracterísticasmotorassãodestacadas.Pode havervocalizac¸ão,comportamentobizarro,desviodacabec¸aedosolhoseincontinênciaurinária. Temporal Caracterizadoporinibic¸ãocomportamentalecaracterísticasdiscognitivas.Automatismoseauras
sãocomuns.
Parietal Ascaracterísticasictaisnormalmentesãosubjetivaseincluemcaracterísticassensoriaispositivas e/ounegativas,comoparestesia,desorientac¸ãoealucinac¸õesvisuaiscomplexas.
Occipital Caracterizadoporauravisual,formastipicamentemulticoloridas.
Espasmosepilépticos
Flexãorepentina,extensãoouflexoextensãodemúsculosproximaisetroncularescomdurac¸ãode1-2segundos, ouseja,maisdoqueumespasmomioclônico(queduramilissegundos),masnãotantoquantoumacrisetônica(que dura>2segundos).Osespasmosocorremgeralmenteemumasérie,normalmenteaoacordar.Formassutispoderão ocorrercomsomentemovimentodoqueixo,caretasouacenosdecabec¸a.Osespasmospodemserbilateralmente simétricos,assimétricosouunilaterais.
Em geral,estima-sequecercade40-60%dasepilepsias dainfânciatêmetiologiagenéticae25%têmetiologia estru-turaloumetabólica,aopassoqueaproximadamente25%dos casoscontinuamsendodecausadesconhecida.17Os
aumen-tosnasensibilidadeedisponibilidadedeexamesgenéticos, bioquímicosedeneuroimagiologiaresultarãoemumaqueda naproporc¸ãodecasosdeetiologiadesconhecidanofuturo.14
Cadavezmaisentendemosascausasgenéticasdas epilep-siasmetabólicaeestrutural.Dessaforma,oslimitesentre
essascategorias estão setornando progressivamente con-fusos.Nofuturo,otermo‘‘genética’’ podesetornarbem ultrapassadoe deveser substituído por umaterminologia maisprecisa.
Comrelac¸ãoacrianc¸asemqueaepilepsiaseapresenta muitocedoouestáassociadaaumaregressãoouaum com-prometimentododesenvolvimento,senenhumdiagnóstico etiológicodefinitivotiversidofeitopormeioda neuroima-giologia,érazoávelconsiderarainvestigac¸ãodeumacausa
Tabela3 Assíndromesdeepilepsiadainfânciaencontradascommaisfrequência
Síndromedeepilepsia Proporc¸ãototalde epilepsiadainfância
Idadede acometimento
Descric¸ãodasíndrome
SíndromedeWest15 2-3% 3-12meses EspasmosinfantiscomhipsarritmianoEEG. Normalmentelesõescerebraissecundáriasa estruturais.Normalmenteéobservadoo comprometimentoglobaldodesenvolvimento. Epilepsiaausênciada
infância15
2-5% 8-12anos Múltiplascrisesausênciapordiaemumacrianc¸a
deoutraformasaudável.Asausênciaspodemser invariavelmenteprovocadaspelahiperventilac¸ão esãoassociadasadescargasdepicosdeondas generalizadasde2,5-3,5HznoEEG
Epilepsiabenignada infânciacomespículas centrotemporais15
3-8% 3-14anos Brevescriseshemifaciaisquepodemser
secundariamentegeneralizadasseocorreremno períodonoturno.OEEGécaracterístico,mostraum históriconormalcomondasacentuadasdeelevada amplitudenasregiõescentrotemporais,ativadas pelasonolênciaepelosono;98%dascrianc¸asficam livresdascrisessemmedicamentoatéos18anos. Epilepsiaausência
jvenil15
1-4% 8-20anos Crisesdeausênciatípicasrelativamentenão
frequentes,bemcomocrisesconvulsivas
generalizadasemumacrianc¸aoujovemadultode outraformanormal.Asdescargasepileptiformes generalizadassãovistasnoEEGinterictal. Epilepsiamioclônica
juvenil15
5-11% 8-25anos Crisesmioclônicasfrequentesmaisproeminentes
Tabela4 Classificac¸ãoetiológicadaepilepsiadaILAE
Antigaclassificac¸ãoetiológicadaILAE7 Novaclassificac¸ãoetiológicapropostadaILAE10
Idiopática Umasíndromeapenasdeepilepsia, semlesãocerebralestrutural subjacentenemoutrossinaisou sintomasneurológicos.Síndromes deepilepsiaquenormalmente dependemdaidade.
Genética Epilepsiasemquefoicomprovadaouemquepode serdeduzidaumaetiologiagenética.Amaioria dasepilepsiasanteriormenteconsideradas idiopáticaseatualmenteconsideradagenéticas.
Sintomática Epilepsiaemqueascrisessão resultadoeprocessodedoenc¸a identificável,comoerroou metabolismocongênito,infecc¸ão dosistemanervosocentral(SNC) oulesãocerebralestrutural.
Estrutural Epilepsiassecundáriasaumalesãocerebral estruturalidentificável.A(s)lesão(ões)pode(m) sercongênita(s)(porexemplo,lisencefalia)ou adquirida(s)(porexemplo,traumática(s)), estática(s)ouprogressiva(s)(porexemplo, neoplasia).Algumasepilepsiasestruturaissão determinadasgeneticamente(porexemplo, esclerosetuberosa)
Criptogênica Epilepsiaemqueascrisessãotidas comosintomáticas,porémnenhuma etiologiaidentificávelfoi
identificada.
Metabólica Epilepsiassecundáriasàdoenc¸ametabólica herdada,emqueaepilepsiaéconsiderada resultadododistúrbiometabólico.
Imune Epilepsiassecundáriasaumprocessopatológico mediadopelosistemaimunológico,emquehá evidênciadeinflamac¸ãodoSNC(porexemplo, encefaliteautoimune).
Infecciosa Epilepsiassecundáriasaumainfecc¸ão,como maláriacerebralouencefaliteviral.
Desconhecida Epilepsiasemquenenhumacausaidentificávelfoi encontradanempodeserdeduzida.
genética ou metabólica subjacente. A abordagem a essa investigac¸ãodependerádoseguinte:anaturezadaepilepsia dopaciente e as comorbidadescorrespondentes; o histó-ricopopulacionaldo pacientee a prevalênciade doenc¸as genéticas/metabólicasespecíficasnessapopulac¸ão;ea dis-ponibilidadedeexamesdediagnósticoespecíficoslocalou regionalmente. A identificac¸ão de uma etiologia metabó-licapoderáterimplicac¸õessignificativasnaabordagemdo tratamento.
Comorbidades
Ascomorbidades maiscomumenteencontradasna epilep-siadainfânciasãocomprometimentosnodesenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, transtornos do espectro autista(TEA),transtornododéficitdeatenc¸ãocom hiperati-vidade(TDAH)eproblemascomportamentais.Considerando queaepilepsiaé umadoenc¸aque afetaocérebro, nãoé surpresaqueessascomorbidadestenhamumabase neuroló-gica.Recentemente,estudosgenéticosdemonstraramuma quantidadesignificativadesobreposic¸ãogenéticaentre epi-lepsia e outras disfunc¸ões no neurodesenvolvimento. Isso sugere que todaselas têm determinantesneurobiológicos relacionados. De modo geral, foi estimado que 80% das crianc¸as com epilepsia apresentam problemas cognitivos, psicossociais ou de func¸ão executiva;18 30% das crianc¸as
comepilepsiaapresentamatrasodedesenvolvimento,25% apresentamatrasodelinguagem,5-15%apresentamTEAe 20-30%apresentamTDAH.19-22Éessencialreconhecere
tra-taressascomorbidades,pois,normalmente,elaspodemser
maioresprioridadesparaafamíliadoqueasprópriascrises epilépticas.
OpapeldoEEG
Conforme destacado anteriormente, o EEG é uma ferra-mentaútilparaauxiliaroclíniconaclassificac¸ãodostiposde criseesíndromesdeepilepsia.Contudo,deveserenfatizado queoEEGnãodeveserusadocomoexamedediagnóstico para epilepsia, já que tem especificidade e sensibilidade baixas. Um terc¸o dos pacientes com epilepsia apresenta-rãoumEEGinterictal9completamentenormal,aopassoque
5%dascrianc¸assemepilepsiademonstrarãoanormalidades epileptiformesfrancas.23 Quandohá dúvidaclínicase
epi-sódiosqueocorremcommaisfrequênciasãoepilépticosou não,videotelemetriaouEEGambulatóriopodemsermuito úteis, jáquea maioriados casosepilépticosterá umEEG correlacionado.
Tratamento
opc¸õesdetratamentofarmacológico,incluindoindicac¸ões, interac¸õeseefeitoscolaterais.Teracessoaopc¸õesde tra-tamentonãofarmacológico,incluindocirurgiadeepilepsia, dietacetogênicaetécnicasdeneuroestimulac¸ão,pode per-mitir que algumas crianc¸as cuja epilepsia seja refratária ao tratamento medicamentoso fiquem livres das crises e podereduzirsubstancialmente a quantidadede crisesem outraspessoas.Tratar aepilepsiadizmaisrespeitoa con-trolar ascrisese agestão deumaequipe multidisciplinar podeseraformaidealdegarantirquetodasasnecessidades relacionadasàepilepsiadeumacrianc¸asejamatendidas.24
Uma equipe dessas pode incluir pediatras ou neurologis-taspediátricos,neurofisiologistas,psicologistas,terapeutas ocupacionais,fisioterapeutas,fonoaudiólogos,enfermeiras especializadas,radiologistasecirurgiões.
Indicac¸õesparaoiníciodaterapia
Noestudoholandêsdaepilepsianainfância,foiobservado que,apósumaúnicacriseepilépticanãoprovocada,46%das crianc¸asnãotiveramoutracriseemumperíodode acompa-nhamentodedoisanos.25 Combasenessaaltataxadenão
recidiva, aliada à boacomprovac¸ão de que o tratamento antecipado comAEDs não influenciao resultado de longo prazodascrises,26 normalmenteaconselha-seque o
trata-mentonãosejainiciadoapósumaúnicacrise.27Apósduas
crises nãoprovocadas, aprobabilidade deuma terceiraé de60-90%28 e,portanto, érazoávelconsideraro iníciodo
tratamento.
Contudo, o início da terapia não pode ser sim-plificado a ‘‘uma crise=sem tratamento/mais de uma crise=tratamento’’.Adefinic¸ãooperacionaldeepilepsiada ILAErecentementeadotada(tabela1)reconhece que,em algumascircunstâncias,porexemplo,apresenc¸ada etiolo-giaestruturaloumetabólica,oriscoderecidivaapósuma únicacriseétãoaltoquantoapósduascrisesnapopulac¸ão comoumtodo.6Poroutrolado,algumassíndromesde
epi-lepsiadainfância, principalmentea BCECTSe a síndrome dePanayiotopoulos,normalmenteseguemumcursonoqual muitopoucascrisessãoseguidasdaremissãocompletaeé razoávelevitarotratamentodemuitascrianc¸ascomessas síndromescommedicamentos.29,30Adecisãodeiniciaro
tra-tamentoé,portanto,multifacetadaedeve-seteremmente asseguintescaracterísticas:idade;diagnósticosindrômico, seaplicável;etiologia; e aceitabilidadedeumacrise pos-terior(quepodeserreduzidacasocrisesanteriorestenham sidoprolongadasoutraumáticas).
Objetivosdaterapia
Oobjetivoidealdaterapia comAEDsécausara cessac¸ão dascrisesepilépticassemcausarefeitoscolaterais indese-jáveis.Otratamentodascrisesédesejávelporqueascrises epilépticassãoassustadorasparaasfamílias, podemlevar a complicac¸ões médicas, como lesão ou aspirac¸ão, dire-tamente e podem interferir na educac¸ão, nolazer ou no trabalho. O termo encefalopatia epiléptica é usado para descrever epilepsias nas quais se acredita que a própria atividade epiléptica contribui para deficiências cognitivas ecomportamentaisgravesacimaealémdoesperadopara a patologia subjacente sozinha.31 Exemplos de epilepsias
nasquaisocontroleefetivodaatividadeepilépticaparece associadocom a melhoriado desempenho cognitivosãoa síndromedeWesteasíndromedeLandau-Kleffner,também conhecidacomoafasiaepilépticaadquirida.Acontribuic¸ão relativa da etiologia subjacente em comparac¸ão com a atividade epiléptica contínua --- tanto as crises clínicas quanto a atividade epileptiforme vista no EEG --- para a deficiênciacognitivaecomportamentalempessoascom epi-lepsiavariaráemdiferentessíndromesdeepilepsia.Mesmo nassíndromesdeepilepsiachamadas ‘‘benignas’’, muitas crianc¸asterãodeficiênciascognitivasespecíficasougerais. Otermo ‘‘benignas’’, portanto, provavelmente desapare-cerádo léxicoassociado à epilepsiaem algum tempo. Os paisdevemestarcientesdequeocontroledascrisespode nãoexercer mpactosobre a dificuldade de aprendizagem correspondente.
Eficáciadaterapia
Emgeral, cerca de60% dascrianc¸as chegam a ficar com-pletamentelivresdecrisesassimquerecebemsuaprimeira doseterapêuticadomedicamentoantiepiléptico(AED). Atu-almente, nãoé possível prever, deformaconfiável, quais crianc¸asresponderãobemaosAEDs,emboracertosfatores derisco,comoaidadedeacometimento<1ano,aetiologia estruturaloumetabólica,ocomprometimentodo desenvol-vimentoeaelevadafrequênciadecrisesantesdoiníciodo tratamento,aumentem aprobabilidadede aepilepsiaser refratária.32,33
TratamentocomAEDscombasenasevidências
Existem26AEDsatualmentelicenciadosparaotratamento da epilepsia da infância. Dentre esses medicamentos, os mais antigos obtiveram sua licenc¸a por meio do uso de longa data estabelecido e os mais recentes normalmente obtiveramsualicenc¸ademonstrandoumareduc¸ãode>50% na frequência decrises quando usados como terapia adi-cional da epilepsia refratária. Enquanto isso, a base de evidências com relac¸ão à qual o AED deve ser usado comotratamentodeprimeiralinhacontinualimitada,com muitopoucos estudosque medem os resultados de longo prazo.
Recomenda-sequeaescolhadotratamentoinicialdeve levaremconsiderac¸ão o(s)tipo(s)decrise,asíndromede epilepsia,aidade,aetiologia,ascomorbidadesepossíveis interac¸õescomoutrosmedicamentos.34
Crisesgeneralizadasoufocais
OsensaiosclínicosdoStandardAndNewAntiepilepticDrugs (Sanad)usaramametodologianãocegarandomizadapara comparar asopc¸ões detratamento inicialcom as epilep-sias amplamente estratificadas em dois grupos: epilepsia comcrisesfocais(anteriormentedenominadaepilepsia par-cial) e epilepsia com crises generalizadas (anteriormente denominadaepilepsiageneralizada).35,36Aidademédiados
tratamento foi determinada pela proporc¸ão de pacientes queatingiramaremissãode12mesesdoisanosdepoisda randomizac¸ão.
No segmento focal do Sanad, 1.721 pacientes foram randomizados ao tratamento com lamotrigina, carbama-zepina, gabapentina ou topiramato. A lamotrigina e a carbamazepinaforammaiseficazesdoqueagabapentinaou otopiramato.Otratamentocomlamotriginafoiassociadoa efeitos colaterais significativamente menores doque com acarbamazepina.
No grupo generalizado do Sanad, 716 pacientes foram randomizadosao tratamento comlamotrigina,topiramato ouvalproatodesódio.Ovalproatodesódiofoimaiseficaz doqueotopiramatoealamotrigina.Ovalproatodesódio foimaisbemtoleradodoqueotopiramato,semdiferenc¸a significativana tolerância entreo valproato de sódio e a lamotrigina.
TratamentocomAEDsespecíficosdasíndrome
MuitopoucosensaiosclínicosdetratamentoinicialcomAEDs foramestratificados por síndrome de epilepsia. Assim, as decisões de tratamento normalmente são norteadas pela presenc¸aouausênciadecrisesfocais.Aexcec¸ãoéaEAI,com relac¸ãoàqualumestudoduplocegodelongoprazofoifeito ecomparouetossuximida,valproatodesódioelamotrigina em uma populac¸ão de 453 crianc¸as. As taxas de liber-dadedecorrentesdefalhaem12meseseramasseguintes: etossuximida (45%),valproato de sódio (44%),lamotrigina (21%). Houve superioridade estatisticamente significativa de etossuximida e de valproato de sódio em relac¸ão à lamotrigina.Ogrupo devalproato desódio apresentou os efeitoscolateraismaisindesejáveis,sobretudodisfunc¸ãode atenc¸ão.
Outra síndrome para a qual existem evidências emer-gentes de tratamento específico com AEDs é a síndrome de West. A síndrome de West é definida pela coexistên-ciadeespasmosinfantisehipsarritmianoEEG.Asíndrome comec¸ana infância,éfrequentementeassociadaà regres-sãodedesenvolvimentoepodeevoluirparaasíndromede Lennox-Gastaut. Uma evidência fraca a partir de coortes retrospectivaslevatradicionalmentemuitosmédicosausar vigabatrinaouterapiacomcorticosteroides.Emumestudo nãocegodecomparac¸ãodireta,nãohaviadiferenc¸ano con-trole decrise em 12-24 meses de idade entreessas duas opc¸ões de tratamento.37 Recentemente, foi demonstrado
quea terapia combinada com vigabatrinae corticosteroi-des resulta em melhoria nos resultados de crise em 12-24mesesdeidadeemcomparac¸ãocomaterapiaapenascom corticosteroides.38
NãoháoutraabordagemdeAEDsespecíficosdasíndrome combaseem evidênciasclínicasdasérie1ou2.Há diver-sosrelatosclínicosdepacientescomcrisesmioclônicasque passamporumagravamentodamiocloniaquandoos medi-camentosquebloqueiamoscanaisdesódiocomec¸amaser administrados.Entre os bloqueadoresdos canais de sódio estãoincluídasacarbamazepina,alamotriginaeafenitoína. EssesAEDssão,portanto,normalmenteevitadosem síndro-mescaracterizadasporcrisesmioclônicas,comoaEMJ39 e
asíndromedeDravet.40
Terapiaespecíficadeetiologia
O tratamento da epilepsia por meio da etiologia é um conceitoatrativo, poisfocar nomecanismo dadoenc¸a de basepareceserumaabordagemmaisespecífica.A epilep-sia podeser uma doenc¸a secundária relacionada a várias doenc¸asmetabólicasindividualmenteraras,porém conjun-tamenteherdadas,e quandootratamentoespecíficopara essas doenc¸as é iniciado normalmente o controle das cri-ses melhora. As síndromes de dependência de piridoxina e deficiência de GLUT1 podemapresentarepilepsia grave refratáriaàterapiacomAEDs,porémospacientes respon-demmuitobemaotratamentoespecíficocompridoxinaeà dietacetogênica,respectivamente.
Avanc¸osrecentesnoentendimentogenéticodaepilepsia poderão, nofuturo, fazercom que ospacientes com epi-lepsia sejam estratificados de acordo com a terapia com AEDs específica do gene, embora coortes grandes sejam necessárias para construir uma forte base de evidências. Foram observados resultados promissores no tratamento comeverolimoempacientescomesclerosetuberosa41eno
tratamentocomestiripentolnasíndromedeDravet,grave encefalopatiaepilépticaacometidanainfância,causadapor mutac¸õesnogeneSCN1A.42
Terapiademonitoramento
Omonitoramentoregulardosníveisdemedicamento anti-epiléptico é raramente indicado. A melhor maneira de monitoraratoxicidadeémanteropacientesobanálise regu-larerecomendarqueafamíliabusqueatendimentomédico casoobservequaisquerpossíveisefeitoscolaterais.OsAEDs normalmentesãomuitomaisbemtoleradosseintroduzidos aumadosebaixa,gradativamenteajustadaparacima. Veri-ficarosníveis deAEDspodeserútil com relac¸ão aalguns medicamentos comjanelasterapêuticas estreitas,como a fenitoína,ofenobarbitaleoelixirtriplodebrometo,eem situac¸õesemquehouverfalhanotratamentoesuspeitade queosníveissubterapêuticospodemestarsendoatingidos.
Epilepsiarefratária
Quandoo1◦AEDnãofunciona,comoescolhoum
segundo?
Seacessac¸ãodascrisesnãoéobtidacomoprimeiroAED,a chancedeatingiraremissãocompletacomumsegundoAED éde40%.43ParacadaAEDmalsucedido,aschancesdeatingir
aremissãocomumAEDdiferentediminuem proporcional-mente. Porfim, umterc¸odas crianc¸ascom epilepsia con-tinuará a apresentar crises epiléticas independentemente dequalquer medicamentotestado.44 AILAEelaborouuma
definic¸ão prática de epilepsiaresistente ao medicamento comoaepilepsiaemquedoisAEDsadequadamente escolhi-dosedosadosforamusadossemaremissãodascrises.45
abordagensdemonoterapiativeremsidomalsucedidas,uma abordagemdepoliterapiapoderáentãosertestada.Aose considerarapoliterapia,asinterac¸õesentreosAEDsdevem ser consideradas,já que issopode afetara dosagem. Por exemplo, a dose de lamotrigina deve ser reduzida pela metadeaoseradministradasimultaneamentecomo valpro-atodesódiodevidoàspropriedadesdeinibic¸ãoenzimática dovalproatodesódio.Normalmente,recomenda-sequeo regime de AEDs não inclua medicamentos com o mesmo amplomecanismodeac¸ão.Porexemplo,acarbamazepina ealamotriginasãobloqueadoresdoscanaisdesódio.Dessa forma,deve-setercuidadocomrelac¸ãoaousocombinado dessesdoismedicamentos.
QuandováriosAEDsnãofuncionam
Com relac¸ão a crianc¸as com epilepsiarefratária com cri-sesfocais,recomenda-seaconsiderac¸ãodeumtratamento cirúrgico.Nosensaiosclínicosrandomizadossobreacirurgia emcomparac¸ãocomaterapiaadicionalcomAEDsem can-didatos cirúrgicos selecionados com cuidado, a proporc¸ão dessascrianc¸asqueselibertaramdascrisesapósacirurgia ésignificativamentesuperioràsrandomizadasparareceber um AED adicional. A avaliac¸ão pré-operatória abrangente envolveumaabordagemmultidisciplinarparaapontar pre-cisamente a zona epileptogênica do cérebro como o alvo cirúrgicoadequado.Aneuroimagiologia dealtaresoluc¸ão, oEEGictal,averificac¸ãodinâmica doradionuclídeoictal, comoa tomografiacomputadorizadaporemissãodefóton único(Spect),eumaavaliac¸ãoneuropsicológicadetalhada sãotodosferramentasúteisaesserespeito.Entre30e80% dos pacientes pediátricos se libertam das crises de longo prazo após a cirurgia da epilepsia.46 As opc¸ões cirúrgicas
nãoressectivaspoderãoserusadasemsituac¸õesaltamente específicas, por exemplo, a desconexão inter-hemisférica poderáserusadacomopaliativonoscasosemqueascrises origináriasemumhemisfériosejamfrequentemente gene-ralizantes.
Outra opc¸ão para outros ensaios clínicos com AEDs na epilepsiarefratáriaéadietacetogênica,queusaumadieta altamenteespecializadaparamanterapresenc¸adecorpos cetônicosnacirculac¸ãosistêmica.Oscorposcetônicos apa-rentamterumefeitoantiepiléptico,emboraomecanismo exatodesseefeito nãosejabem entendido.Adieta ceto-gênica aparentaser tão eficaz quantoa terapia adicional comAEDs.Em umestudo,16% dascrianc¸ascom epilepsia refratária40selibertaramdascrisescomadieta.47Para
algu-masfamílias, aadministrac¸ãodadieta cetogênicapoderá serdesafiadora.
A estimulac¸ão do nervo vago (ENV) é outra técnica frequentemente usada em epilepsias refratárias, embora somente deva ser usada assim que a avaliac¸ão cirúrgica abrangentetiverexcluídoapossibilidadedotratamentoda lesãoalvo.Aliberdadedascrisesraramenteévistacoma ENVenãofoi estabelecidosea ENVémaiseficazdoque aterapiaadicionalcomAEDs.48
Situac¸õesespecíficas
Repetic¸ões
Embora não haja uma definic¸ão aceita de repetic¸ões de crises, reconhece-se bem que pacientes com epilepsia
refratáriapodempassarporperíodosautolimitadosde con-trole da crise significativamente piorado. Esses períodos normalmentesãoprecedidosdeestresse,doenc¸as intercor-rentes ouprivac¸ão do sono. Não existem ensaios clínicos parainformar osmédicos sobrecomo tratar melhoressas situac¸ões,porémmuitosperceberamqueumcurtoperíodo deusodeumabenzodiazepinadeac¸ãoprolongadacomoo clobazampodesereficaz.
Estadodemalepiléptico
Oestadodemalepilépticorefere-seaqualquercrisecom durac¸ãomaiordoque30minutosoumúltiplascrisessema restituic¸ãodonívelnormaldeconsciênciaentreepisódios. Oestadopodeserconvulsivo,focal,autonômicoouausente. Aterapiainicialrecomendadaé combenzodiazepina,que pode ser administrada por via retal (diazepam), oral ou nasal(midazolam)ouintravenosa(lorazepamoudiazepam). Casoacrisepersistaapesardadosedebenzodiazepina,uma segundadosedebenzodiazepinapoderáseradministrada.49
O tratamento para o estado de mal epiléptico após duas dosesineficazesdebenzodiazepinanãoapresentaumabase de evidências a serem adotadas e as respostas à tera-pia poderãoser altamente individuais.As opc¸ões incluem paraldeídoporviaretal,fenitoínaintravenosa,fenobarbital intravenoso, valproato de sódio intravenoso e levetirace-tamintravenoso. Recomenda-seque crianc¸as propensas a episódiosdeestadodemalepilépticotenhamplanosde tra-tamentopersonalizadomantidostantopelafamíliaquanto porqualquerdepartamento deemergênciaemque prova-velmenteserãorecebidas.Notratamentodecrianc¸assem planospersonalizados,osservic¸osdeemergênciadevemter protocolosgenéricosemvigorparagarantirtratamento ime-diatoedosagensadequadas.34Odiagnósticodiferenciadode
estadodemalepilépticoéfacilmenteignoradonocalorda situac¸ãodeemergência,porémdeve-seconsiderara possi-bilidadedeestadosnãoepilépticoseoaumentodepressão intracraniana,quandoaposturadedecorticac¸ãopode imi-taraatividadeconvulsiva.Aadministrac¸ãodealtasdosesde anticonvulsivantesparareduc¸ãodapressãosanguíneapode terefeitosadversossignificativosemcasosdeaumentoda pressãointracraniana.
Gravidez
Em mulheres com potencial de gravidez com epilepsia, devem-seconsiderar ospossíveisefeitos teratogênicos da medicac¸ão.Oriscoparaumfetoemumagestantecom epi-lepsiamalcontroladasuperaoriscoteratogênicoconferido dequalquerAED,porém existeagora umaevidênciaclara dequeovalproatodesódioésignificativamentemais tera-togênicodoque outrosAEDs,com5,7-16,8% degestac¸ões afetadas.Portanto, com relac¸ão a pacientes com epilep-siarecém-diagnosticada,casosejaconsideradopossívelque engravidemnospróximos anos,éaconselháveliniciaruma medicac¸ãodiferentedovalproatodesódio.50
Interrupc¸ãodaterapia
subjacente.Comrelac¸ãoacrianc¸asnasquaisaterapiacom AEDséinterrompidadepoisdedoisanosdelibertac¸ãodas crises, 70% continuarão livres das crises pelos dois anos seguintes.51
Sudepemortalidade
Emumacoortefinlandesa de245pacientescomepilepsia dainfânciaacompanhadospormaisde40anos,ataxade mortalidadegeralpadronizadafoicalculadaem 6,4/1.000 pacientes ao ano, aproximadamente 1,5 vez a populac¸ão geral.A grandemaioria dosóbitosocorreu na vidaadulta emetadenãofoirelacionadaàepilepsia.Ataxademorte súbitainesperadaemepilepsia(Sudep)representou23/33 óbitosrelacionadosà epilepsianessacoorte.Osprincipais fatoresderiscodamaiormortalidadesãoaetiologia estru-turaloumetabólica, afrequênciadas crisese apresenc¸a decrisesnoturnas.52 Ascrianc¸ascomepilepsiasimplesnão
parecemcorrerriscodeSudep.
Futuras
orientac
¸ões
Apesar dosprincipais avanc¸osrecentesem nosso entendi-mentodaetiologiadaepilepsiaedosurgimentodevários novosAEDs,aproporc¸ãodeepilepsiasdainfânciarefratárias continuou,emgrandeparte,inalterada.Pararesolverisso, háumaclaranecessidadedeumaabordagemmais estratifi-cadaaotratamento.Tradicionalmente,aestratificac¸ãotem sidofeitaporumamplotipodecrise(focalougeneralizada) esomenteocasionalmentepelasíndromedeepilepsia.Com osurgimentodatecnologiagenética,existeapossibilidade deque,nofuturo,aestratificac¸ãoserápossívelpelo genó-tipo.Afimdeconstruirumabasedeevidênciasútil,grandes ensaiosmulticêntricosprecisarãoserfeitos.
Conclusão
As epilepsias da infância são um grupo heterogêneo de doenc¸ascomumagrandevariedadedecausaseuma vari-edadeigualmentegrandedeapresentac¸ões.Amaioriados pacientesselivradascrisescomtratamentocombaseem um único AED, porém ele deve ser escolhido adequada-mente.O tratamentobem-sucedidoprecisa serdestacado porumaabordagemestruturada aodiagnóstico, que deve ser uma abordagem multiaxial. Os recentes avanc¸os em nosso entendimento da etiologia e da fisiopatologia da epilepsiaresultaram em umareconceitualizac¸ão de como classificamosasepilepsias.Apesardosavanc¸oscientíficose donúmerodenovosAEDsqueestãoentrandonomercado, aindaháumalacunasignificativanotratamento,comuma proporc¸ãodepacientescomdoenc¸arefratária.Noquediz respeitoa algunspacientescuidadosamente selecionados, acirurgiapodelevararemissão,porémumacirurgia bem--sucedidapodetercomo baseumaavaliac¸ãopré-cirúrgica abrangente.Umaabordagempersonalizadaaos medicamen-tos com o uso de esquemas estratificados de tratamento podeajudar a gerarmelhores resultadosno futuro, mas, paraisso,devemserenvidadosesforc¸osglobaisparaformar umafortebasedeevidências.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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