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ARTIGO
DE
REVISÃO
Atypical
manifestations
of
Epstein-Barr
virus
in
children:
a
diagnostic
challenge
夽
Vasileios
Bolis
∗,
Christos
Karadedos,
Ioannis
Chiotis,
Nikolaos
Chaliasos
e
Sophia
Tsabouri
DepartamentodeSaúdeInfantil,UniversityHospitalofIoannina(UHI),Ioannina,Grécia
Recebidoem11demaiode2015;aceitoem17dejunhode2015
KEYWORDS Epstein-Barrvirus; Infectious
mononucleosis; Child;
Complications
Abstract
Objective: Clarifythefrequencyandthepathophysiologicalmechanismsoftherare manifes-tationsofEpstein-Barrvirusinfection.
Sources: OriginalresearchstudiespublishedinEnglishbetween1985and2015wereselected throughacomputer-assistedliteraturesearch(PubMedandScopus).Computersearchesused combinationsofkeywordsrelatingto‘‘EBVinfections’’and‘‘atypicalmanifestation.’’ Summaryofthefindings: Epstein-Barrvirusisaherpesvirusresponsibleforalifelonglatent infectioninalmosteveryadult.Theprimaryinfectionconcernsmostlychildrenandpresents withtheclinicalsyndromeofinfectiousmononucleosis.However,Epstein-Barrvirusinfection mayexhibitnumerousrare,atypicalandthreateningmanifestations.Itmaycausesecondary infectionsandvariouscomplicationsoftherespiratory,cardiovascular,genitourinary, gastroin-testinal,andnervoussystems.Epstein-Barrvirusalsoplaysasignificantroleinpathogenesisof autoimmunediseases,allergies,andneoplasms,withBurkittlymphomaasthemain representa-tiveofthelatter.Themechanismsofthesemanifestationsarestillunresolved.Therefore,the mainsuggestionsaredirectviralinvasionandchronicimmuneresponseduetothereactivation ofthelatentstateofthevirus,orevenvariousDNAmutations.
Conclusions: Physiciansshouldbecautiousaboutuncommonpresentationsoftheviralinfection andconsiderEBVasacausativeagentwhentheyencountersimilarclinicalpictures.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
PALAVRAS-CHAVE VírusdeEpstein-Barr; Mononucleose infecciosa;
Manifestac¸õesatípicasdovírusdeEpstein-Barremcrianc¸as:umdesafiodiagnóstico
Resumo
Objetivo: Esclarecimentodafrequênciaedosmecanismospatofisiológicosdasmanifestac¸ões rarasdainfecc¸ãoporvírusdeEpstein-Barr.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.06.007
夽 Comocitaresteartigo:BolisV,KaradedosC,ChiotisI,ChaliasosN,TsabouriS.AtypicalmanifestationsofEpstein-Barrvirusinchildren: adiagnosticchallenge.JPediatr(RioJ).2016;92:113---21.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:v.bolis7@gmail.com(V.Bolis).
Crianc¸as; Complicac¸ões
Fontes: Estudosdepesquisasoriginaispublicados eminglêsentre1985e2015foram seleci-onados por meiode uma buscana literaturaassistidapor computador (Pubmed eScopus). Asbuscasnocomputador usaramcombinac¸õesdepalavras-chaverelacionadasa‘‘infecc¸ões porVEB’’e‘‘manifestac¸ãoatípica’’.
Resumodosachados: OvírusdeEpstein-Barréumherpesvírusresponsávelporumainfecc¸ão latentevitalíciaemquasetodoadulto.Ainfecc¸ãoprimáriaocorreprincipalmenteemcrianc¸ase seapresentacomosíndromeclínicadamononucleoseinfecciosa.Contudo,ainfecc¸ãoporvírus deEpstein-Barrpodeapresentardiversasmanifestac¸õesraras,atípicasedealtorisco.Elapode causarinfecc¸õessecundáriasediversascomplicac¸õesdossistemasrespiratório,cardiovascular, geniturinário,gastrointestinalenervoso.OvírusdeEpstein-Barrtambémdesempenhaumpapel significativonapatogênesededoenc¸as,alergiaseneoplasiasautoimunes.OlinfomadeBurkitt éoprincipalrepresentantedasúltimas.Osmecanismosdessasmanifestac¸õesaindanãoforam resolvidos.Portanto,asprincipaissugestõessãoinvasãoviraldiretaerespostaimunecrônica devidoàreativac¸ãodoestadolatentedovírusoumesmoadiversasmutac¸õesdoDNA. Conclusões: Osmédicosdevemtomarcuidadosobreapresentac¸õesincomunsdeinfecc¸ãoviral econsideraroVEBumagentecausadorquandoencontraremsituac¸õesclínicassemelhantes. ©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
OvírusdeEpstein-Barr(VEB)éumagenteinfecciosocomum, encontrado em aproximadamente95% dapopulac¸ão mun-dial. A primeira infecc¸ão com o VEB é mais frequente durante a infância, consiste em uma infecc¸ão leve que normalmentenãoapresentasintomas.1Contudo,quandoa
primeirainfecc¸ãoocorrenaadolescência,elalevaà mono-nucleoseinfecciosa(MI) em30-70% doscasos,quando até 20%doslinfócitosBsãoinfectadoscomoVEB.1,2
OVEBéumvírusdeDNApertencenteàfamíliado her-pes e também é denominado herpesvírus humano tipo 4. Eleé composto por um genoma de DNA de cadeia dupla linearrevestidoporumcapsídeoenvolvidopelotegumento e porumenvelopederivado de membranade umacélula hospedeiraincorporadocomglicoproteínas.OVEBtemuma extensacodificac¸ãodogenomade87proteínas.Asfunc¸ões de72dessasproteínasforamdefinidasatéagora.1
A transmissão do VEB é feita por meio da saliva e inicialmente infecta células epiteliais na orofaringe e na nasofaringe.Daípordiante,oVEBpenetraostecidos sub-jacenteseinfectaascélulasB.Apósumaprimeirainfecc¸ão lítica,oVEBpodeserimortalizadoemcélulasBdamemória emrepouso, periodicamentereativadas porele.A capaci-dadedereativac¸ãofazdoVEBumconstantedesafioparao hospedeiro.1
A MI é a principal entidade clínica causada pelo VEB. Odiagnósticotemcomobaseoexameclínicoquerevelaa tríadeclássicacomfebre,linfadenopatiaefaringite3e
acha-doslaboratoriais,incluindoapresenc¸adelinfocitoseatípica eanticorpos heterófilos.2 Adoenc¸aé administrada
princi-palmentecomcuidadodesuporte,umavezquesetratade umainfecc¸ãoautolimitada.3Contudo,aMItemsido
associ-adaaváriascomplicac¸õesprecocesoutardiascomdiversos agravantes.
Esta análise tem como foco as raras manifestac¸ões da MI nas crianc¸as. Estudos de pesquisas originais publica-dos em inglês entre 1985 e 2015 foram selecionados por meiodeumabuscana literaturaassistidaporcomputador
(Pubmed e Scopus). As buscas no computador usaram combinac¸õesdepalavras-chave relacionadasa‘‘infecc¸ões porVEB’’e‘‘manifestac¸ãoatípica’’.Alémdisso,aslistasde referênciadosartigosobtidosajudaramnaprocuradeoutros artigos relevantes, que não foram encontradosdurante o procedimento debusca. Assim,48 estudos foram selecio-nados e discutidos aqui (24 relatos de caso, 14 análises, cinco estudos caso-controle, um estudo de base popula-cional, duas cartas ao editor, umestudo de coorte, uma metanálise).Ospossíveisfatoresquepoderãoinfluenciaros achados destaanálise são artigos de restric¸ão em inglês, juntamentecombasededadoseviésdecitac¸ão.
Infecc
¸ão
secundária
Dacriocistiteaguda
Umararacomplicac¸ãodaMI,comapenascincocasos rela-tados. Ela é definida por uma massa dolorosa e palpável na área do canto medial, normalmente acompanhada de febre.4
Aetiologiaé edemadoepitélio nasalehiperplasia lin-foideapartirdaMI,oquecausaumaobstruc¸ãotemporária docanalnasolacrimal.Acolonizac¸ãodoconteúdodosaco lacrimalporpatógenosrespiratóriosleva,porfim,à dacri-ocistite aguda.Essa complicac¸ãoprovavelmente acontece em crianc¸as e jovensdevido à anatomia nasal menor e à epidemiologiaúnicadoVEB.4
PacientescomMIedacriocistiteagudadevemser trata-doscomantibióticosepodesernecessáriaadrenagemdo abscessodosacolacrimal.4
Complicac
¸ões
respiratórias
Obstruc¸ãodasviasaéreassuperiores
significativa das vias aéreas afeta 1-3,5% dos casos. Asuspeitadeveaumentarnapresenc¸adeodinofagia, linfa-denopatiacervicalesintomasdeinsuficiênciarespiratória.5
A MIcausaa inflamac¸ão doanellinfático deWaldeyer, edema da faringe e da epiglote e formac¸ão pseudomem-branosa nas grandes vias aéreas. Os sinais de obstruc¸ão grave das vias aéreas superiores normalmente são ausen-tesnosprimeirosestágios dadoenc¸a.Ospacientesdevem sertratadoscomcorticosteroidese,noscasosgraves, amig-dalectomiaaguda,intubac¸ãoendotraquealoutraqueotomia poderãoserobrigatóriasparaprotegerasviasaéreas.5
Pneumonia
Oenvolvimentopulmonaréconstatadoem5-10%doscasos deMIemcrianc¸as.Relatosdeinfecc¸ãopulmonar sintomá-ticagraveporVEBsãorarosedescritoscommaisfrequência emadultosimunossuprimidos.Cincocasosdeenvolvimento gravedopulmãoforamrelatadoseminfecc¸õesporVEBem crianc¸as.Três dessascrianc¸assofriamdeinsuficiência res-piratóriaepneumoniteintersticial,umadeconsolidac¸ãodo lóbuloinferiorbilaterale derramecomplicadopor hemop-tiseeaúltima,depleuropneumonia.6
Omecanismo patofisiológicoincluilinfócitosinfectados por VEB,que seinfiltram nopulmão durante a MI aguda. Contudo,ofatodeesseenvolvimentopulmonarresultarda invasãoviraldireta dopulmãoourepresentarumareac¸ão imunológicaaovíruséquestionável.Tambémsesugeriuque o VEBatuacomo umcopatógenoouinduz uma imunossu-pressão temporária e torna o paciente suscetível a outra infecc¸ão.6
Complicac
¸ões
cardiovasculares
Miocarditeaguda
Estima-seque aprevalênciado VEBéde menosde 1%na miocarditeviral,3aopassoqueexistemdiversosrelatos
ane-dóticos decomplicac¸õesdocorac¸ãoresultantes daMI nos últimos 60 anos.7 O VEBe o citomegalovírus (CMV) estão
associados a essa patologia, especialmente após o trans-plantedecorac¸ão.8
A progressão patofisiológica é composta de três fases. Na primeira fase, a destruic¸ão dos cardiomiócitos deriva diretamente da lise mediada por vírus ou indiretamente da resposta imune com expressão de citocinas pró--inflamatórias. Nasegunda fase, as células T detectamo antígenoviraledestroemascélulascardíacasinfectadaspor meiodasecrec¸ãodecitocinasouperforinas.Naúltimafase, osmiócitosdestruídossãosubstituídosporfibrosedifusae levamaventrículosdilatadoseinsuficiênciacardíaca.8
Amiocardite,bemcomooutrascomplicac¸õescardíacas porVEB,comoapericardite,podematémesmoprecedera MIclínicaeprejudicarodiagnóstico.7
Aterosclerose
OpapeldoVEBna patogênesedeaterosclerosetemcomo baseachadosquesugeremqueoDNAdoVEBécomumente encontrado em placasateromatosas.Contudo,a presenc¸a
deDNAdoVEBemateromasvariade12%a80%.Portanto, essesachadossãoquestionáveis.9
Essa complicac¸ão atinge apenas adultos e o possível mecanismo temcomo base a enzima desoxiuridina trifos-fatonucleotidohidrolase(dUTPase)codificadapeloVEB.Foi demonstrado que a dUTPase induz a produc¸ão de cito-cinas pró-inflamatórias, como a interleucina-6 (IL-6), e a expressão de células endoteliais da molécula de adesão intercelular-1(ICAM-1). Acredita-sequeo estresse emoci-onal e psicossocial desregula a repressão imune do vírus e permite sua replicac¸ão e produc¸ão de dUTPase. Esse mecanismofornece umaexplicac¸ão para aconexão entre estresse,VEB e eventos de artéria coronária.10 O gene 3
induzido pelo vírus de Epstein-Barr (Ebi3) também está implicadonaaterosclerose.11
Complicac
¸ões
hematológicas
Trombocitopenia
A trombocitopenia leve ocorre em 25-50% dos casos não complicadosduranteafaseagudadadoenc¸a.Umpaciente ocasional pode ter trombocitopenia por oito semanas ou mais. Em contrapartida, a trombocitopenia grave (conta-gemdeplaquetas<20:109/L)érara,com38casosrelatados;
28dessespacientestinhammenosde21anos.Doisvieram a óbito por complicac¸ões causadas pela trombocitopenia e hemorragia.12 Embora a trombocitopenia grave
associ-adaao VEBsejarara,podeterconsequênciasfatais.Essa complicac¸ão deve ser considerada em qualquer paciente cominfecc¸ão agudaporVEBe sangramentosdas mucosas oudérmico.13
Foi proposto que a fisiopatologia da trombocitope-nia inclui a presenc¸a de uma aglutinina destruidora de plaquetas em resposta a uma ligac¸ão entre um agente virale asplaquetas. Outrospossíveismecanismosincluem danovasculardevidoaosagentesinfecciosose hiperesple-nismo ou formac¸ão de anticorpos no bac¸o e no sistema retículoendotelial.12
Anemiaaplásica
Aanemiaaplásicaapósainfecc¸ãoprimáriaporVEBouem associac¸ãocomareativac¸ãodainfecc¸ãoporVEBfoirelatada em24casosnaliteratura;17dessescasostinhammenosde 18anos.Contudo, éprovável que algunscasosdeanemia aplásicacaracterizadoscomoidiopáticossejam,naverdade, acionadosporumainfecc¸ãoporVEB,poisainfecc¸ãoporVEB emcrianc¸asjovensapresentasintomasatípicos.14
AscélulasBinfectadaspeloVEBpoderãoprovocar expan-são oligoclonal de células T supressoras (CD8+, CD28---), queimpedem odesenvolvimento decélulas-tronco hema-topoéticasautólogas.OVEBassociadoeaanemiaaplásica idiopáticaapresentamprognósticossemelhantes.14
Agranulocitose
agranulocitoseouneutropeniagraveapósaMIémuitorara, comapenas29casosrelatados.15
ApatogênesedeagranulocitoseapósaMIpodeenvolver reduc¸ãodaproduc¸ãooumaturac¸ãodecélulasmieloidesna medulacomoresultadodoefeitodiretodadestruic¸ão peri-féricadecélulasmieloidesmediadaporanticorposouVEB. A hipótese de parada da maturac¸ão de células mieloides foi sugerida porque células mieloides maduras desapare-cemnamedula ósseadopaciente. Osanticorposantígeno neutrofílicohumano 1a(anti-HNA-1a)eanti-HNA-1b estão ambosassociadosàfisiopatologiana agranulocitoseapósa MI,embora sejadesconhecidoseosanticorpos antineutró-filossãoproduzidosemcélulasBinfectadasporVEB.15
Linfo-histiocitose
Asíndromehemofagocíticaoulinfo-histiocitose hemofago-cítica (LHH) é uma doenc¸a rarae fatal causada por uma disfunc¸ãodecélulasTcitotóxicasecélulasNK.16A
incidên-ciade LHH é estimada em um caso em 800.000 pessoas, metadedosquais foiassociadaaoVEB.ALHHassociadaa VEBfoiobservadaemneonatos,crianc¸aseadultos,porém 80% dos casos ocorreram em pessoas até 14 anos. A LHH pode ser tanto primária, ou seja, devido a um defeito genéticosubjacente,quanto ousecundária, relacionadaa malignidades, doenc¸as autoimunes (síndrome de ativac¸ão macrofágica)ouinfecc¸ões.Osfatoresinfecciosos desenca-deantessãoprincipalmente ovírus daherpese oVEBé o maiscomum.17
Umpossívelmecanismoincluiadesregulac¸ãodecélulas T/NK,o que levaao aumentodaliberac¸ão decitocinas e resultaemativac¸ãodehistiócitos,seguidade hemofagoci-tose.Ainfiltrac¸ãohistiocitáriadosistemareticuloendotelial causa hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia e pancitopeniae leva,consequentemente,àdisfunc¸ão múl-tipladeórgãos.16
Complicac
¸ões
do
sistema
geniturinário
Disfunc¸ãorenal
Oenvolvimentodosrinsna infecc¸ãoporVEBvariaentrea hematúriamicroscópicaeaproteinúrialeveea insuficiên-ciarenalaguda.18Adisfunc¸ãorenalnaMInãoéfrequente,
émajoritariamente autolimitadae raramenteestá associ-adaàinsuficiênciadafunc¸ãorenal.Evidênciasdeumleve envolvimento dosrins podemestar presentes em até16% dospacientescomMI,porém ainsuficiência renalgraveé rara.19
Ahematúriaouaproteinúriapodeserencontradaem2% e18%doscasosdeMI,aopassoqueaazotemiafoirelatada em apenas oito casos.A nefrite intersticial é a anomalia histológicamaiscomum. Acredita-seque o VEBtenha um papelvitalnapatogênesedanefropatiaIgA.Também ocor-reramrelatos ocasionais de síndromenefrótica, síndrome hemolítico-urêmica,síndromehepatorrenalerabdomiólise empacientescomMI.18Ainsuficiênciarenalaguda,embora
menoscomum,esteveassociadaprincipalmentecoma rab-domióliseeanefriteintersticial.19
Por fim, a nefropatiamembranosa é resultado de uma proliferac¸ão viral sistêmica prolongada e da antigenemia
persistente em pacientes com MI que não têm um sis-temaimunológicocompletamentecompetente,oqueleva àdeposic¸ãodecomplexosimunesnorim.19
ApossibilidadedaMI deveserlevadaem considerac¸ão quandoospacientesapresentaminsuficiênciarenalaguda, principalmente seoutrascaracterísticas comofebre, ane-mia hemolítica, hepatite ou trombocitopenia estiverem presentes.18
Úlcerasgenitais
A ulcerac¸ão genital é uma manifestac¸ão incomum da infecc¸ãoprimáriapeloVEB.Identificadapelodermatologista austríaco Lipschütz como uma doenc¸a aguda com febre, ulcerac¸ãogenital e linfadenomegalia em jovens mulheres em 1913, chamadana épocade úlceradeLipschütz, atu-almenteéatribuídaàinfecc¸ãoporVEB.20 Foramrelatados
41casos,cujavastamaioriaerademulheres.21---23
Ospacientesdesenvolvemumaoumaisúlcerasgrandes, comdiâmetroentre0,3e4cm.24 Asúlcerasassociadasao
VEBsãofrequentementebemprofundasenecróticas,com bordasirregulares,epodemcausardoresintomasurinários. Otempomédiodecuraéde18dias.20
Três hipóteses foram sugeridas para a patogênese das úlceras genitais causadas pelo VEB. A primeira inclui a reac¸ão de hipersensibilidade tipo III a complexos imunes produzidos na faseagudadainfecc¸ãopor VEB.As úlceras genitaiscausadaspeloVEBtambémpodemresultarda citó-lisedevidoàreplicac¸ãodoVEBnosqueratinócitosdavulva, juntamentecomarespostainflamatóriaaagentesvirais.Por fim,essasúlceraspodemserumtipodeaftose.23
OVEBtambémestápresenteem outroslocaisdotrato genitalfeminino;contudo,seupapelpatogêniconocérvix, no útero, nas trompas de Falópio e nos ovários é pouco compreendido.22
Complicac
¸ões
gastrointestinais
Hepatite
Ahepatitecolestáticacomdisfunc¸ãolevedofígadofoi rela-tadaemmaisde90%dospacientescominfecc¸ãoprimária porVEB,porém a disfunc¸ãograve dofígadoouo envolvi-mento da vesícula é raro.25 A infecc¸ão primária por VEB
podecausarumahepatite autolimitadaleve,que normal-mentedesaparecesemimportânciaclínica;aicteríciapode serobservadaem5-10%doscasos.Asanomaliasdafunc¸ão hepáticaocorremcommaisfrequênciadurantea2a
semana dadoenc¸aedesaparecemdentrode2-6semanas.25
Colecistiteagudaacalculosa
Onzecasosdecolecistiteagudaacalculosa(CAA)foram rela-tadosduranteainfecc¸ãoprimáriaporVEB,10dosquaiseram crianc¸asoujovensadultos.24
paredes davesícula e formac¸ão debarro biliar durante a hepatite viral.A hidropisia davesícula podese desenvol-ver ocasionalmente durante a MI. Nãose estabelece seo aumentodaespessuradaparededavesículaéresultadoda invasãodiretadamucosadavesículapeloVEBousea coles-taseassociadaaoVEBcausairritac¸ãodaparededavesícula ouambos.24
Arecuperac¸ãoemtodososcasosrelatadosfoiexcelente semqualquertratamentocirúrgico.Osmédicosdevemestar cientesdequeaCAApoderácomplicaraMIeevitar,assim, cirurgiasinvasivasdesnecessáriaseterapiaantibiótica.24
Insuficiênciahepáticaaguda
Ainfecc¸ãoagudaporVEBéumacausararadeinsuficiência hepáticaagudaemjovensadultos,porémosdados disponí-veissãoinsuficientesenãohárelatosdecrianc¸as.Conforme evidenciadoporumestudodecoortedepacientesde1887,o VEBéresponsávelporapenas0,21%doscasosdeIHA.A mai-oriadoscasosocorreapósotransplanteouestáassociada asíndromesdeimunodeficiência.26 ComooVEBéumvírus
ubíquoenãotemumtratamentoespecífico,háumrisco sig-nificativodequecrianc¸asquenãoapresentamoVEBantes do transplante de fígado sejam infectadas por umfígado deadultocomVEB.OaumentodostítulosdoVEBdeveser feitocomareduc¸ão daimunossupressão.27 Équestionável
seafisiopatologiadaIHArelacionadaaoVEBsedeveauma respostaimunegeneralizadadohospedeiroaantígenosdo VEBouaumaumentodareplicac¸ãoviral.26
Rupturaesplênica
A esplenomegalia é uma complicac¸ão comum de MI e de outras doenc¸as infecciosas. Frequentemente é autolimi-tada. A ruptura esplênica espontânea, contudo, é uma manifestac¸ãoraradeMI,estimadaem0,1%a0,5%decasos deMI.28 Amaioria dasrupturas esplênicasrelatadas
ocor-reuematétrêssemanasapósodiagnósticodeMI,poréma rupturapareceocorreratémesmoapóssetesemanas.17
Acredita-se que a infecc¸ão por VEB prejudica a arqui-teturaesplênica aoinvadirobac¸ocomlinfócitosecélulas linfoidesatípicas.Essainfiltrac¸ãoenfraqueceosistemade suportefibrosodobac¸o,acápsulaesplênicasetornamais finaepromovearuptura.Arupturapodeocorrerapósum traumainsignificanteouespontaneamente.Aruptura espon-tânea pode ser resultado do aumento agudo na pressão venosa portal causado pela manobra de Valsalva ou pela compressãodobac¸oaumentado pelodiafragmaouparede abdominalcontraídos.28
Amaioriadoscasosrelataresoluc¸ãocompletado hema-toma de quatro semanas até um ano. Há evidências que justificamque o bac¸o podemanter afunc¸ão completaao mesmotempoemquemantémumbaixoriscoderepetira rupturamesmoapósorompimentodoparênquima.Assim, o manejo não operatório da ruptura esplênica durante a MIemumpacientetraumatizadoestávelparecesero tra-tamento ideal, seconsideramos também osriscos após a esplenectomia.28
Como a ruptura esplênica é mais frequente dentro de trêssemanasapós oacometimentodainfecc¸ão,sugere-se queospacientesseabstenhamdeesportespornomínimo
trêssemanas ouassim queos sintomase achadosclínicos foremresolvidos.17
Complicac
¸ões
neurológicas
Paralisiadonervofacial
Houve apenas14 casos de paralisia donervo facial(PNF) associadaaoVEB;36%erambilaterais,emboraPNFbilateral entrepacientescomPNFvariede0,3%a2%.Aotomastoidite causadapeloVEBpodetransmitirainfecc¸ãoparaonervo facialelevaraessetipodePNF,jáquefoireconhecidaem doisdessescasos.Outrapossívelexplicac¸ãoéainvasãoviral diretaouarespostaimunológicadosistemanervosocentral aoVEB.Aidademédiadessespacientesemcomparac¸ãocom pacientescomPNFnãoassociadaaoVEBeramuitomenor. Issoestáassociadoàmaiorincidênciadeinfecc¸ãoporVEB duranteainfância.29
Deve-sesuspeitardeinfecc¸ãoporVEBempacientescom PNF,principalmente quando for bilateral, mesmo quando nãohouvermanifestac¸õessistêmicasdeinfecc¸ãoporVEB. Essespacientesnãoexigemtratamentoespecial.30
SíndromedeGuillain-Barré
Existemdiversosrelatosdecasosdesde1947arespeitode infecc¸ãoporVEBqueprecedeasíndromedeGuillain-Barré (GBS).TambémfoirelatadoqueoVEBéresponsávelpor10% doscasosdeGBS.Contudo,oscritériosusadosnessesrelatos sãoquestionáveis,poisoVEBéubíquo.31Acredita-sequeo
riscodeGBSaumenta20vezesnosdoismesesseguintesà infecc¸ãoporVEB.32
Encefalite
Aincidência deencefalite por VEBé menor doque 0,5%, porémpodeaumentarpara7,3%entrecrianc¸asinternadas comMI.33Ocorremfatalidadesem0,1%a1%dessescasos.2
AencefaliteporVEBsemanifestacomumenteporconfusão, reduc¸ãononíveldeconsciência,febreeconvulsões epilép-ticas.Asmanifestac¸õesdeencefaliteporVEBpodemocorrer antes,duranteoumesmoapósossintomasdeMI.34Contudo,
amaioriadospacientescomencefalite porVEBnão apre-sentaossintomastípicosdeMIe,portanto,oVEBdeveser consideradoumapossívelcausadeencefaliteinfantilaguda, independentemente da ocorrência de sintomas de MI.33
OprognósticodaencefaliteporVEBpodevariardacompleta recuperac¸ãoaoóbito.34
AencefaliteporVEBenvolveumaampladiversidadede locaisnosistemanervosocentral,comocerebelo,o hemis-fériocerebraleosgângliosdabasesãoosmaisfrequentes. Pacientescomenvolvimentoisoladodotroncocerebralsão caracterizadospelamaiormortalidade,aopassoque pacien-tescomenvolvimentodotálamoforamreconhecidoscomo osque apresentammaissequelas.Oenvolvimento isolado docórtexedamedulaespinhalforamassociadosaum prog-nósticoexcelente.34
mecanismos imunológicos sejam mais responsáveis que a maiorreplicac¸ãoviral.33
SíndromedeAlicenoPaísdasMaravilhas
AsíndromedeAlicenoPaísdasMaravilhas(AIWS)é carac-terizada pela metamorfopsia, presenc¸a autorrelatada da alterac¸ão somatossensorial,como distorc¸ão na percepc¸ão dotamanhoedaformadocorpodeumpaciente,eilusões quantoaalterac¸õesnotamanho,nadistância,naformaou mesmonascoresounasrelac¸õesespaciaisdeobjetos.35As
ilusõesealucinac¸õessãosemelhantesaosestranhos inciden-tespelosquaisAlicepassouemAsaventurasdeAlicenoPaís dasMaravilhas,deLewisCarroll.36
AAIWSfoidescritapelaprimeiravezempacientescom epilepsiaouenxaquecaoucomhistóricodeabusodedrogas eraramente foidescritaem associac¸ãoao VEBea outras infecc¸ões virais.35 Foram relatados quatro casos de AIWS
secundária à MI, incluindo dois adolescentes, um menino de9,5anoseumameninadeseteanoscomencefalopatia causadapeloVEB.36,37
A metamorfopsia pode anteceder o acometimento ou ocorrerapósaresoluc¸ãodetodosossinaisesintomas clíni-cos.Adurac¸ãodailusãovisualvariaentreduassemanase setemeses,porémcomrecuperac¸ãocompletaemtodosos casosdescritos.35
OdiagnósticodaAIWSpoderásercomplicadocasoos dis-túrbios visuais antecedam os sintomas clássicos da MI ou caso a MI ocorraapós umcurso subclínico.38 Assim,
paci-entescompatíveiscomsintomasde AIWSdevemsuspeitar deumainfecc¸ãoporVEB.35
Complicac
¸ões
psiquiátricas
Episódiospsicóticos
Diversos estudos sugerem um vínculo entre a infecc¸ão precoce e a esquizofrenia na idade adulta e o aumento na prevalência do VEB no segundo caso. O VEB é um agenteinfecciosoneurotrópico conhecido,pois é membro da família Herpesviridae. O cérebro humano continua a se desenvolver durante a infância e a pré-adolescência. Assim, a infecc¸ão nesse período, especialmente com os agentesneurotrópicos,podeaumentaroriscodeanomalias neurológicas.39
Ospossíveismecanismospatofisiológicosincluem citoci-nasinflamatórias,queafetamocérebroapósaativac¸ãodo sistemaimunológicoinato.Ainfecc¸ãoprecoceprejudicaa micróglia,distorceasobrevivênciaeofuncionamento neu-ronal.Tambémseacreditaemumarelac¸ãoentreohistórico genéticodepsicoseeavulnerabilidadeàinfecc¸ão.39
Fadiga
AMIéumfatorderiscoespecíficoeforteparao desenvol-vimentodafadigaposteriormente.Contudo,épossívelque osmédicossejamparciaisesuperestimem,assim,a preva-lênciadefadigaapósaMIemcomparac¸ãocomasdeoutras infecc¸õesvirais.Poroutrolado,osmédicospoderãonãoter registradofadigaapósaMIe levadoemconsiderac¸ãouma
sequelaesperada dequalquerinfecc¸ãoporvírus. Afadiga éumsintomasubjetivoe,portanto,édifícilsercalculada comoumacaracterísticadadoenc¸a.Ospossíveismarcadores deriscodefadigaapósaMIsãoosexofeminino,otranstorno pré-mórbidodohumor,aausênciadeformafísica,a inati-vidadeeapercepc¸ãodadoenc¸a.Essesmarcadorespoderão ser usadospara visar estratégiasde prevenc¸ão e explorar mecanismosetiológicos.40
Depressão
A associac¸ão entre agentes infecciosos e depressão foi controversa. Estudos clínicos iniciais confirmaram uma associac¸ãodetítulosdeanticorposcriadosemcomparac¸ão como vírus doherpessimples(HSV)e VEBcoma depres-são.Contudo,tambémforamrelatadosresultadosopostos, quenãorevelamassociac¸ãosignificativaentreanticorpose HSV,gripeouvírusneurotrópicoscomadepressão.Achados sugeremqueestudoscomamostrasmenorestendemagerar resultadosnegativoseidentificarumaassociac¸ão significa-tivaentreinfecc¸ão porVEBe depressãopoderáexigirum tamanhodeamostrasuficientementegrande.41
Autoimunidade
Osprincipaisfatoresderiscoambientaldedoenc¸as autoimu-nessistêmicassãoasinfecc¸ões.1FoisugeridoqueoVEBfosse
associado adoenc¸asautoimunes, comoartritereumatoide (AR),lúpuseritematososistêmico,esclerosemúltipla(EM), doenc¸asinflamatóriasintestinais,tireoiditeautoimune, dia-betes mellitus insulinodependente, síndrome de Sjögren, doenc¸ashepáticasautoimunes,esclerosesistêmicae mias-teniagrave.42
Umdosprincipaismecanismosdecomoinfecc¸õespodem causarautoimunidadeéomimetismomolecular.Acredita-se que semelhanc¸assequenciais ouestruturaisentre autoan-tígenose antígenosmicrobianosreagemdeformacruzada comcélulasB,célulasTe anticorpos.Essesexemplossão anticorposantiproteínascitrulinadas(ACPA)emARe auto-anticorposemcomparac¸ãoa␣B-cristalinaemEM.42
Mais uma teoria é denominada ativac¸ão do especta-dor. Nesse caso, o histórico inflamatório deuma infecc¸ão promove ativac¸ão ouexpansãode linfócitos autorreativos previamente ativados. A ativac¸ão e a expansão de célu-las T autorreativas são conhecidas por ocorrer devido à inflamac¸ão localgraveinduzidaporvírus eproduc¸ãolocal intensa de citocinas.1 As proteínas de VEB envolvidas na
evasãoesupressãoimunedeapoptosedelinfócitos infec-tadostransformadosprovavelmenteresultarãoemperdade tolerânciaedesenvolvimentodeautoimunidade.42
Foisugerido que o aumentode títulos séricos de anti-corpos em relac¸ão ao VEB em doenc¸as autoimunes pode seroresultadodaativac¸ãodecélulasBpoliespecíficas.Em respostaa estímulos policlonais,as célulasBde memória proliferamesediferenciamcomocélulasplasmáticaseisso representaummecanismonatural deperpetuac¸ãodeuma imunidadesorológicavitalícia.42
sinovialdepacientescomartritepsoriática,osteoartritee síndromedeReiter. Issopoderefletir umarespostaimune localcontraoVEBemórgãosdoentes.42
Apósmuitos anosdepesquisa epidemiológica, imunoló-gicaeviral,aindaédebatidoseoVEBéumagentecausador dessasentidadesautoimunes.42
Alergias
Hipersensibilidadeapicadasdemosquito
Essa doenc¸a tem aparecido principalmente em crianc¸as japonesas. Mais de50 casos de hipersensibilidade a pica-dasdemosquito(HPM)foramrelatadosnoJapãoehávários relatosdecasosemTaiwanenoMéxico.AHPMéidentificada porsintomasintensoslocaisdapele,oqueincluibolhas, eri-temaeulcerac¸ãooucicatrizes,esintomassistêmicoscomo linfadenopatia,febrealtaehepatoesplenomegalia.43
AscélulasTCD4+depacientescomHPMreagema extra-tosdaglândulasalivar(EGS)específicosdemosquitos.Essas célulasTinduzemareativac¸ãodeinfecc¸ãoporVEBlatente emcélulasNK.AscélulasNKportadorasdoVEBem pacien-tescomHPMsuperexpressamoliganteFASsuperficial(Fas L),eoFasLaprimoradopodeestarrelacionadoadanono tecido,comolesõesexcessivasnapeleemlocaisdapicada domosquitoedisfunc¸ãohepática.Sugere-sequeesses paci-entesapresentamumaexpressãocada vezmaiordeLMP1 viraloncogênicaemcélulasNKinfectadaspeloVEBeo antí-geno do mosquito também aumenta a expressão e induz à proliferac¸ão de célulasNK. ALMP1 ativa várias vias de sinalizac¸ãoduranteatransformac¸ão,incluindoPI3quinase, rac,NF-kBesinalizac¸ãoreativadeoxigênio.43
Observac¸õesepidemiológicassugeremapossibilidadede desenvolvimentoendêmicodeHPMcomoresultado do his-tórico genético de pacientes ou do impacto de múltiplos fatoresambientais.43
Neoplasias
Estima-sequeo VEBsejaresponsávelpor84.000 casosde carcinomasgástricos,78.000 decarcinomadanasofaringe e 28.000 de linfoma de Hodgkin a cada ano. É notável que o risco de VEBpositivo para linfomade Hodgkin cul-mineemquatroanosapósaMI,aopassoquediminuipara normal depoisde 10 anos.Houve mais de6.000 casos de VEBassociadosaolinfomadeBurkitt(LB)empaísesmenos desenvolvidosacadaano.AprevalênciadeLBnaÁfrica Cen-tralé de20casosem 100.000crianc¸asentrecincoenove anos.44
O VEBtambém é associado amalignidades em pacien-tesimunocomprometidos.OlinfomadoVEB,porexemplo, é a segunda malignidade mais comum que se desen-volve após um transplante de órgão devido à respectiva imunodeficiência.44
A neoplasia infantilmais relevante derivada do VEB é o linfomade Burkitt.45 Denis Burkitt observou umaforma
deLB,LBendêmico,visto maiscomumenteemregiõesda ÁfricaSubsaariana.AsregiõesdeLBendêmicoapresentam frequênciamuitoelevadadedoenc¸as, cercade5-10casos em100.000 crianc¸as.Osgenomasviraispodemser encon-tradosem100%detumoresdeLBendêmicos.46
OLBocorreemtodoomundoemumaincidênciamuito menordeumaformaconhecidacomoLBeventual,também observado principalmente em crianc¸as, porém teve uma associac¸ãomenorcominfecc¸ãoporVEB.OLBeventualvaria de15a85%detumoresvirais.46
Acontribuic¸ãodoVEBparaapatogênesedoLB é enig-mática damesma forma. O VEBleva ao desenvolvimento de linhagens de células linfoblastoides (LCL) transforma-das, porém não malignas, ativa a proliferac¸ão de células B. LCLs são responsáveis pela expressão de várias pro-teínas delatência codificadas peloVEB, muitas das quais modulamimportantesviasreguladorascomoPI3KeNF-kB, solidamentevinculadasaocâncer.NaausênciadecélulasT funcionaisounapresenc¸acontínuadeantígenos,LCLs indu-zidaspeloVEBcrescemsemimpedimento.47OVEBtambém
inibeaapoptosedecélulastumoraispré-malignasepermite queeventostransformadoresocorram.1Asetapasfinaisda
viaoncogênicasãoastranslocac¸õesnosgenesMYCeTCF-3. Essassãoasmutac¸õesmaiscomunscausadaspeloVEB,que levamàproduc¸ãodefatoresdetranscric¸ãooncogênicosno LB.47
Doenc
¸a
linfoproliferativa
ligada
ao
cromossomo
X
A infecc¸ão primária pelo VEB em meninos com a doenc¸a linfoproliferativa ligada ao cromossomo X (XLPD) leva a doenc¸asfulminantes,muitasvezesatémesmofatais.Além disso,a doenc¸apredispõe aincidência consideravelmente elevadadelinfomas.48
A mutac¸ão ou delec¸ão dogene SH2D1A causafalta de proteínaassociada a molécula de sinalizac¸ão de ativac¸ão linfocitária(SLAM)(PAS),queregulaaapoptosedecélulas T.AfaltadeSAPresultaemproliferac¸ãodescontroladade linfócitosTCD8+ elevaaXLPD.AapoptosedascélulasT, tambémineficientena MI devidoprincipalmente à func¸ão antiapoptóticadoantígenonucleardeEpstein-Barr(ANEB), aprimoraosefeitosdafaltadePAS.48
Discussão
O VEB infecta praticamente todas as pessoas até a vida adultaesualatênciavitalíciaémantida.Eleinfectacrianc¸as deformasilenciosa,aopassoqueamaioriados adolescen-tesdesenvolveMIquandoinfectada.17Emrarasocasiões,os
sintomasdeMIpodempersistirdeformacrônicaou recor-renteeamononucleoseinfecciosafatalocorreraramente. A depender do tipo e grau de imunodeficiência e do momentoemqueainfecc¸ãoporVEBocorrenociclodevida, podemocorrerdiversosresultadosatípicos.1
Essas manifestac¸ões podem ser agudas, como úlceras genitaisedacriocistiteaguda,4,20outardias,como
autoimu-nidadee aterosclerose.10,42 Algumaspodemserinocentes,
como fadiga, alergias e paralisia do nervo facial,13,30,43
e outras podem acarretar risco de óbito, como ruptura esplênica e insuficiência hepática aguda.17 O resto das
complicac¸ões por VEB inclui miocardite, disfunc¸ão renal, hepatite, colecistite aguda acalculosa8,19,24,25 e diversas
entidades hematológicas, neurológicas e respiratórias.16
paraevitartratamentoseprocedimentosdesnecessários,já queaMI seriatratadafacilmenteapenascomcuidadosde suporte.17,24 Quandohouversinaisesintomassemelhantes
aos mencionados acima, o diagnóstico diferenciado deve incluiro VEBcomo agentecausador. Ohistórico dos paci-entestemmuitaimportânciaepodefornecerasprimeiras indicac¸õesparaodiagnósticoadequado.Aindividualizac¸ão eoaprimoramentodoacompanhamentodospacientes tam-bémajudariaaevitaretratarpossíveiscomplicac¸ões.3Em
outraspalavras,oconhecimentodessescenáriosseria bené-fico para a saúde das crianc¸as e o custo do bem-estar e melhoraria,assim,apráticamédica.
É notávelqueexistam tantasdúvidas em abertoa res-peito das manifestac¸ões mencionadas e são necessários estudosadicionaisparaelucidaropapeldomecanismo imu-nológicodoVEBemdiversosórgãos-alvo.42Oentendimento
integraldessesmecanismoseacorrelac¸ãoentreoVEBeas entidadespatológicasajudaráotratamentoeaprevenc¸ão demorbidezgrave.
Entretanto, o sistema imunológico é fundamental na prevenc¸ãodaprogressãodadoenc¸aporVEB,jáqueoestado imunológicodo paciente desempenha umpapel essencial nodesenvolvimento posterior de patologias.1 Conformea
expectativadevida aumentae maismanipulac¸õesdo sis-temaimunológicosãofeitas,aindaveremosmanifestac¸ões maisincomuns dainfecc¸ão porVEB,queserãoumdesafio aodiagnósticonofuturo.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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