Metoclopramida e ondansetrona alteram o bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio? - um estudo randomizado.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Metoclopramida

e

ondansetrona

alteram

o

bloqueio

neuromuscular

induzido

por

mivacúrio?

---

um

estudo

randomizado

Mehmet

Tercan

_,

_Esra

_Mercanoglu

_Efe

,

Gurkan

Turker

,

Fatma

Nur

Kaya

,

Belgin

Yavascaoglu

_,

_Yesim

_Ozarda

_e

_Elif

_Basagan

_Mogol

a_{DepartamentodeAnestesiaeReanimac¸ão,FaculdadedeMedicina,UludagUniversity,Bursa,Turquia}

b_{DepartamentodeBioquímica,FaculdadedeMedicina,UludagUniversity,Bursa,Turquia}

Recebidoem27dejaneirode2013;aceitoem1deabrilde2013

PALAVRAS-CHAVE Mivacúrio;

Metoclopramida; Ondansetrona; Neuromuscular; Bloqueio; Anestesia

Resumo

Experiência: Objetivamosinvestigarosefeitosdemetoclopramidaeondansetronanobloqueio neuromuscularpormivacúrio.

Métodos: Foramincluídosnoestudo75 pacientesASAI-II, comidadesentre18e65 anose agendadosparacirurgiaeletivanecessitandodeintubac¸ãotraqueal.Ospacientesreceberam metoclopramida10mg,ondansetrona4mgousalinanormal5mL;grupoM,grupoOegrupoSN (n=25)respectivamente.Antesdaanestesia,osmedicamentosemestudoforamadministrados emumvolumede5mL.Oníveldecolinesteraseplasmáticaforamobtidosantese5minutos depoisdaadministrac¸ãodosmedicamentosemestudoe5minutosdepoisdaadministrac¸ãode mivacúrio.OstemposatéoinícioeosníveisT25,T75,T25-75eT90foramcomparadosentre si,tendosidoinvestigadasasdiferenc¸asentrecadapaciente.DepoisderegistrarT90,oestudo foiterminado,tendoinícioacirurgia.

Resultados: OtempoatéoiníciofoisignificativamentemaisbrevenoGrupoMversusosoutros doisgrupos.OtempoatéoinícionoGrupoOfoisignificativamentemaisbreveversusgrupoSN. NogrupoM,T25,T75,T90eosíndicesderecuperac¸ãoforamsignificativamentemaioresversus GrupoNS(p<0,001).NoGrupoO,T25eT75forammaioresversusGrupoNS(p<0,01ep<0,05, respectivamente).NoGrupoM,T75,T90eíndicesderetornodaanestesiaforam significati-vamentemaioresversusGrupoO(p<0,001,p<0,01,p<0,001,respectivamente).NosGrupos MeO,osníveisplasmáticosdecolinesterasediminuíramsignificativamente(p<0,001).Depois daadministrac¸ão dosmedicamentosem estudoe demivacúrio. Houve tambémreduc¸ãona colinesteraseplasmáticanoGrupoNS5minutosapósaadministrac¸ãodemivacúrio(p<0,001). Conclusão:Consideramosqueondansetronasejaagentemaisconfiáveldoquemetoclopramida, quandoutilizadacommivacúrio.

©2013SociedadeBrasileira deAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todosos direitosreservados.

DOIdoartigooriginal:http://dx.doi.org/10.1016/j.bjane.2013.04.008

∗_{Autorparacorrespondência.}

E-mail:basagan@uludag.edu.tr,esramercan76@yahoo.com(E.M.Efe).

0034-7094/$–seefrontmatter©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Introduc

¸ão

Cloreto de mivacúrio é um agente neuromuscular não

despolarizante de ac¸ão breve e rapidamente hidrolisado

pela colinesterase plasmática (pCHE). Medicamentos que

inibem a pCHEprolongam o bloqueio neuromuscularpelo

mivacúrio.1,2 _{Umretardonarecuperac¸ãodobloqueio}

neu-romuscular pode comprometer o esforc¸o respiratório e a

integridadedasviasaéreasduranteoretornodaanestesia.

Metoclopramida, que acelera o esvaziamento gástrico e

diminui o refluxo gastresofágico, é medicamento de uso

comum para prevenc¸ão de náusea e vômito no período

pós-operatórioimediato.3---6 _{MetoclopramidainibeapCHE}7

e a administrac¸ão desse agente antes de mivacúrio pode

prolongarotempoderecuperac¸ãoem30%,provavelmente

porcausado aumentodabiodisponibilidade causadopela

diminuic¸ão da eliminac¸ão plasmática de mivacúrio.8,9

Ondansetrona,umantagonistadosreceptoresdotipo3da

serotonina, também é usada na prevenc¸ão de náusea e

vômito.10 _{O receptor do tipo 3da serotonina se localiza}

tanto no sistema nervoso periférico como no sistema

nervoso central. Ondansetrona também pode afetar o

bloqueio neuromuscular, possivelmente pela inibic¸ão da

liberac¸ãode Ach paraa junc¸ão neuromuscular.11---14 _Neste

estudoprospectivo,randomizado,duplo-cegoecontrolado

por placebo, objetivamos investigar os efeitos de

meto-clopramidaeondansetronanobloqueioneuromuscularpor

mivacúrio.

Materiais

e

métodos

Em seguida à aprovac¸ão da Comissão de Ética do

Hospi-talejádepossedoconsentimentoinformadoporescrito,

foram incluídos no estudo 75 pacientes ASA I-II entre 18

e 65 anos e agendados para cirurgia eletiva com

neces-sidadedeintubac¸ão traqueal.Foram rejeitadospacientes

comdoenc¸asneuromusculares, hepáticase renais,ousob

medicac¸ão sabidamente capaz de afetar a NT, com

his-tórico de intubac¸ão difícil, desnutric¸ão, abuso de álcool, perturbac¸õeseletrolíticasouIPC>35.Ospacientesforam

randomicamente designados para um dos três grupos a

seguir, para receber metoclopramida, ondansetrona ou

salinanormal: grupoM(n=25),grupo O(n=25) egrupo

SN(n=25).

Nasalaoperatória,ospacientesforammonitoradospor

ECGcomderivac¸ãoDII,oximetriadepulsoepressãoarterial

não invasiva por Datex-Ohmeda CardiocapTM_{/5 (GE,}

Fin-lândia).Foiinseridaumalinhaintravenosaperiféricacom

cateter #20; em seguida, foi iniciada a infusão com NaCl

0,9.

Metoclopramida10mg,ondansetrona4mgousalina

nor-mal foram administrados em um volume de 5mL, cinco

minutos antes da induc¸ão da anestesia. Os

medicamen-tosemestudoforampreparadosporoutro médico;assim,

todosos medicamentos foram administrados por

metodo-logiacega.Foramobtidas amostrasdesangue paramedir

o nível de atividade da colinesterase plasmática antes e

cincominutosdepois daadministrac¸ãodos medicamentos

em estudo e cinco minutos depois da administrac¸ão de

mivacúrio.Duranteduashoras,essasamostrasforam

envi-adasao laboratórioparacentrifugac¸ãoem tuboscontendo

gel a 5.000rpm durante cinco minutos.Inserimos 1ml do

soro obtido no Eppendorf. Essas amostras foram

ordena-damente rotuladas ---1, 2, 3--- e mantidas à temperatura

de −20◦_{C no laboratório de bioquímica. Os níveis}

plas-máticos de colinesterase foram medidos por colorimetria

com Vitros 250 Chemistry System (Ortho-Clinical

Diagnos-tics, Johnson & Johnson Co.). Consideramos 4-12 U.mL−1

como nível de referência para a colinesterase

plasmá-tica.

A anestesia foi induzida com 2␮g.kg−1 de fentanil e

2,5mg.kg−1_{depropofoleopacientefoimanualmente}

ven-tilado pormáscara com oxigênio a100% até a intubac¸ão.

Durante esse tempo, usamos TOF-Watch® _{SX (Organon,}

Irlanda)eestimulamosonervoulnardobrac¸onãocanulado

comsequênciasupramáxima(50mA)dequatroestímulosno

modo1Hzparaobtenc¸ãodeumníveldecontrolede100%

(EMAX).

Depois de obtido um nível de controle do bloqueio

neuromuscular, administramos 0,2mg.kg−1 _{de mivacúrio}

e o paciente foi intubado. A anestesia foi mantida por

sevoflurano MAC 1 em uma mistura em partes iguais de

O2/N2Oduranteaoperac¸ãoeopacientefoiventiladopara

manutenc¸ão da normocapnia. A temperatura da pele do

antebrac¸ofoimantidaacimade32◦_C.

O tempo transcorrido desde a injec¸ão de mivacúrio

até a obtenc¸ão de um bloqueio neuromuscular de 100%

foi registrado como ‘‘tempo até o início do bloqueio’’.

Para a avaliac¸ão da transmissão neuromuscular, usamos

impulso TOF com corrente de saída de 50mA a

interva-losdecincominutosnosprimeiros10minutos;transcorridos

esses10minutos,passamosparaafrequênciadeumavez

por minuto.Durante o estudo, registramosT25, T75,T25-75

e T90. Os níveis do tempo até o início do bloqueio, T25,

T75,T25-75eT90,foramcomparadosentresieforam

inves-tigadas as diferenc¸as entre pacientes. Depois do registro

de T90, o estudo foi encerrado e teve início a

cirur-gia.

Nos1◦_,3◦_,5◦_,10◦_,20◦ _e30◦ _{minutosapósaintubac¸ão,}

registramos pressão arterial média (PAM), frequência

cardíaca (FC), ETCO2 e SPO2. Planejamos administrar

0,5␮g.kg−1 IV de fentanil e 10mg IVde efedrina quando

ocorresseaumentooureduc¸ãode20%naPAM,

respectiva-mente.

Osdadosforamestatisticamente analisadoscomo

pro-gramaSPSSversão13.0(SPSSInc.,Chicago,IL).Aplicamos

o teste de Kruskal-Wallis para avaliaras diferenc¸asentre

ostrêsgruposcomrespeitoàsvariáveisnãoparamétricas.

Seosachadosrevelassemdiferenc¸assignificativas,

aplicáva-mosotesteUdeMann-Whitneyparaanalisarasdiferenc¸as

entregrupospareados.Osdadosnãoparamétricosnominais

foramanalisados pelo testedo qui-quadradoe pelo teste

exatodeFisher.Osdadosforamapresentadosnaformade

média±DP,mediana(variac¸ão)enúmerodepacientes

(per-centual) porcategoria. Consideramoscomo indicativosde

significânciaestatísticavaloresp<0,05.

Resultados

Ostrês grupos em estudo nãodiferiam significativamente

Tabela 1 Dados demográficos (número, média ± desvio padrãoounúmero)

GrupoM GrupoO GrupoSN

n=25 n=25 n=25 Gênero(M/F) 4/21 5/20 4/21 ASA(I/II) 18/7 20/5 22/3

Idade(anos) 44,24±10,38 33,52±10,57 41,32±12,24 Peso(kg) 66,16±9,46 68,08±9,61 65,48±8,52 Altura(cm) 163,84±5,41 166,36±7,33 162,92±5,6 1IMC 24,60±2,96 24,50±2,00 24,60±2,36

ASA, AmericanSocietyof Anesthesiologists;F,feminino;IMC, índicedemassacorporal;M,masculino;M,metoclopramida;O, ondansetrona;SN,salinanormal.

Tabela 2 EMAX etempo atéo inícioda ac¸ão (média ± desviopadrão)

EMAX Tempoatéoinício(seg)

GrupoM 99,6±0,48 138,8±5,82a

GrupoO 99,4±0,50 162,0±9,89b

GrupoSF 99,3±0,47 168,8±7,67

M,metoclopramida;O,ondansetrona;SN,salinanormal. a _{p<0,001emcomparac¸ãocomogrupoOecomogrupoSN.} b _{p<0,05emcomparac¸ãocomogrupoSN.}

Não foram observadas diferenc¸as nos parâmetros

hemodinâmicos entre osgrupos. O tempoaté o início do

bloqueio foi significativamente menor no grupo M, em

comparac¸ãocomosdoisoutrosgrupos.Otempoatéoinício

dobloqueionogrupoOfoisignificativamentemenordoque

nogrupoSN.Nãofoiobservadadiferenc¸a significativanos

valoresdeEMAX(p>0,05)(tabela2).

NoGrupoM,T25,T75,T90eíndicesderecuperac¸ãoforam

significativamente maiores do que no SN (p<0,001). No

grupoO,T25 eT75 forammaiores doquenoSN(p<0,01e p<0,05,respectivamente).NoGrupoM, T75,T90 e índices

de retornoda anestesia foramsignificativamente maiores

doquenoGrupoO(p<0,001,p<0,01,p<0,001, respecti-vamente)(tabela3).

Emboraosníveisdecolinesteraseplasmáticaestivessem

todos na faixa normal, encontramos diferenc¸as

significa-tivas nos grupos (tabela 4). Nos Grupos M e O, os níveis

decolinesteraseplasmáticadiminuíram significativamente

(p<0,001)depois daadministrac¸ãodosmedicamentos em

estudoedemivacúrio.NoGrupoSN,observamosqueonível

Tabela4 Níveisdecolinesteraseplasmática(med±DP)

PC1 PC2 PC3

GrupoM 6,502±0,922 5,674±0,817a _5,033±0,790a

GrupoO 6,124±1,418 5,634±1,387a _4,884

±1,203a

GrupoSN 5,895±1,204 5,894±1,204 4,998±1,190a

M,metoclopramida;O,ondansetrona;PC1,nívelde colineste-raseplasmáticanaprimeiraamostradesangue;PC2, nívelde colinesteraseplasmáticacincominutosdepoisdaadministrac¸ão domedicamentoemestudo;PC3,níveldecolinesterase plas-máticacincominutosdepoisdaadministrac¸ãodemivacúrio;SN, salinanormal.

a _{p<0,001paraavaliac¸ãonogrupo.}

decolinesteraseplasmática sofreureduc¸ão cincominutos

depoisdaadministrac¸ãodemivacúrio(p<0,001).

Discussão

Metoclopramidae ondansetrona são comumente

adminis-tradas para a prevenc¸ão de náusea e vômito, mas suas

possíveisinterac¸õescom mivacúrioainda nãoforam

com-pletamenteelucidadas.Metoclopramidaprolongaaac¸ãoda

succinilcolina, o que sugere possível depressão da

ativi-dadedepCHE15---17_{e,defato,ficoudemonstradoqueaquele}

agenteprolongaoefeitodemivacúrio.8_{Ondansetrona,um}

antagonista de 5-HT3, pode causar aumento da

sensibili-dadeao bloqueioneuromuscularcompetitivoinduzidopor

miorrelaxantesnãodespolarizantes,medianteareduc¸ãoda

liberac¸ãodeAch.14

Verificamos que, em comparac¸ão com ondansetrona

e salina, metoclopramida reduziu significativamente o

tempo até o início do bloqueio por mivacúrio;

ondan-setrona reduziu o tempo até o início do bloqueio, mas

nãotãoexpressivamente.Metoclopramidatambémreduziu

maisexpressivamentea transmissãoneuromuscularversus

ondansetrona,masemseguidaàadministrac¸ãode

mivacú-rio nãofoi observada diferenc¸a entreosdois agentes em

seusefeitossobrepCHE.

Motamed et al.16 _{estudaram o efeito de}

metoclopra-mida10 e 20mgno bloqueio neuromuscularinduzido por

mivacúrio.Metoclopramida10ou20mgantesdeumadose

de intubac¸ão de mivacúrio acelerou o início do bloqueio

máximoem 30% e prolongouo tempoderecuperac¸ão em

pelo menos 50%. O tempo até 25% de recuperac¸ão foi

significativamente maior nos dois grupos de

metoclopra-midavs.salina.Motamed etal. detectaram umareduc¸ão

Tabela3 T25,T75,T90eíndicesderecuperac¸ão(minutos)(média±desviopadrão)

T25 T75 T90 Índicederecuperac¸ão

GrupoM 20,92±1,70a _27,92±1,75a,b _33,40±1,77a,c _7,00±0,70a,b

GrupoO 19,80±2,12d _25,04±2,38e _{30,44±2,88 5,48±0,87}

GrupoSN 17,56±2,45 23,12±2,83 29,72±3,03 5,24±0,87

leve,mas significativa, na atividade decolinesterasedois

minutos após a administrac¸ão de metoclopramida 20mg.

Em nosso estudo, a administrac¸ão de apenas 10mg de

metoclopramidadiminuiusignificativamenteaatividadeda

pCHE.

Em seu estudo randomizado, duplo-cego e controlado

porplacebo de 45 pacientes,El Ayass e Hendrickx

obser-varam uma reduc¸ão da infusão de mivacúrio e retardo

narecuperac¸ãoneuromusculardepoisdaadministrac¸ãode

metoclopramida10ou20mg.18 _{Nãohouvemudanc¸a}

signifi-cativanotempoatéarecuperac¸ãonosníveisde25%,50%,

75% e 90% com metoclopramida 20mg; ocorreu aumento

apenasnosníveisde75%e90%notempoatéarecuperac¸ão

com10mg,em comparac¸ãocom salina. Obtivemos

resul-tados similares em nosso estudo; metoclopramida 10mg

prolongou o tempo até a recuperac¸ão e os índices em

25%, 75% e 90% e diminuiu o nível de pCHE

significativa-mente.

Skinneretal.8_{investigaramainfluênciade}

metoclopra-mida15mg.kg−1_{napCHEeadurac¸ãodeac¸ãodemivacúrio}

em um estudo randomizado duplo-cego que envolveu

30pacientes.Otempoatéoiníciodobloqueioeoíndicede

recuperac¸ãonãoforamafetados,masfoiobservadareduc¸ão

da atividade da pCHE no momento de bloqueio máximo,

tantocommetoclopramida comocomsalina.Nogrupode

metoclopramida, foi registrado aumento no tempo até a

recuperac¸ãodeT1para25%,75%e90%.

Em seu estudo de 30 pacientes, Lien et al.14

obser-varam que ondansetrona 8 e 16mg não afetaram o

bloqueio neuromuscular induzido por atracúrio; assim,

ondansetronapodeserpreferívelcomoagenteantiemético,

quando administrada com outros agentes miorrelaxantes

que nãoo mivacúrio. Observamos que ondansetrona 4mg

nãoafetouobloqueioneuromuscularinduzidopor

mivacú-rio.

MivacúrioéhidrolisadopelapCHE,umaenzimacuja

ati-vidade sabidamente é afetada por idade, gênero, grupo

étnicoealgumassituac¸õesfisiológicasepatológicas.Lepage

et al.19 _{estudaram fatores que afetam as variac¸ões}

bio-lógicasna pCHEtotalem 3.372 indivíduos aparentemente

saudáveis com mais de 4 anos. Esses autores concluíram

que fatoresgenéticos, estado hormonal, idade e algumas

medicac¸ões e, especialmente em homens, IMC, afetavam

pCHE. Em nosso estudo, excluímos pacientes com mais

de 65 anos e com IMC > 35. No estudo, foi importante

demonstrarque, de fato, a atividade dapCHE se situava

na faixa normal, porque baixas atividades da pCHE

cau-samprolongamentodobloqueioneuromuscularinduzidopor

mivacúrio.20,21 _{Apósaadministrac¸ãodemetoclopramida e}

ondansetrona, osníveis enzimáticosdiminuíram em taxas

diferentes.Depoisdaadministrac¸ãodemivacúrio,osníveis

enzimáticosdiminuíramsignificativamenteemtodosos

gru-pos, mas permaneceram na faixa normal, sem diferenc¸a

significativaentregrupos.

Considerando que metoclopramida 10mg prolongou o

bloqueio neuromuscular induzido por mivacúrio,

acredi-tamos que a func¸ão neuromuscular deva ser monitorada

duranteacirurgia,paraquesejamevitadasascomplicac¸ões

deumadose excessiva.Considerandotambémque

ondan-setrona não prolongou T90 ou os índices de recuperac¸ão

e que afetou menos expressivamente outros

parâme-tros do bloqueio neuromuscular versus metoclopramida,

acreditamos que esse seja um agente mais confiável

do que metoclopramida, quando usado com

mivacú-rio.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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