Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número6

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

Revisão

Rotina

de

administrac¸ão

de

ciclofosfamida

em

doenc¸as

autoimunes

reumáticas:

uma

revisão

夽

Kaian

Amorim

Teles

,

Patrícia

Medeiros-Souza

,

Francisco

Aires

Correa

Lima

,

Bruno

Gedeon

de

Araújo

_e

_Rodrigo

_Aires

_Correa

_Lima

c_{UniversidadedeBrasília(UnB),HospitalUniversitáriodeBrasília,Servic¸odeReumatologia,AmbulatóriodeColagenoses,Brasília,DF,}

Brasil

d_{HospitalUniversitáriodeBrasília(HuB),Brasília,DF,Brasil}

e_{UniversidadedeBrasília(UnB),HospitalUniversitáriodeBrasília,Servic¸odeReumatologia,Brasília,DF,Brasil}

f_{HospitaldeBasedoDistritoFederal,Servic¸odeReumatologia,AmbulatóriodeArtriteReumatoideInicial,Brasília,DF,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem2deagostode2013 Aceitoem7deabrilde2016

On-lineem17desetembrode2016

Palavras-chave:

Ciclofosfamida Antieméticos Quimioterapia Cistite

r

e

s

u

m

o

Aciclofosfamida(CFM)éumagentealquilantevastamenteusadoparaotratamentode neo-plasiasmalignasepodeserusadonotratamentodediversasdoenc¸asreumatológicas.O errodeadministrac¸ãodemedicamentospodelevaràdiminuic¸ãodaeficáciaouaoaumento datoxicidademedicamentosa.Diversoserrosocorremnaadministrac¸ãodemedicamentos injetáveis.Otrabalhoobjetivouaestruturac¸ãodeumarotinadousodeciclofosfamida,bem comoacriac¸ãodeumdocumentodeorientac¸õesfarmacoterapêuticasparaopaciente.A rotinafoiesquematizadaemtrêsfases,apré-quimioterapia(pré-QT),aadministrac¸ãoda ciclofosfamidaeapós-quimioterapia(pós-QT),quelevaramemconsiderac¸ãoos medica-mentosquedevemseradministradosantesedepoisdaciclofosfamidaparaprevenc¸ãoaos efeitosadversos,incluindonáuseaecistitehemorrágica.Asreac¸õesadversaspodemalterar osexameslaboratoriaisearotinaincluiumanejoclínicoparaalterac¸ãoclínicados leucóci-tos,dasplaquetas,dosneutrófilosedosódioincluindooajustededosedeciclofosfamida emcasodeinsuficiênciarenal.Aciclofosfamidaéresponsávelporoutrasreac¸õesadversas raras,massérias,comohepatotoxicidade,hiponatremiaseveraefalênciacardíaca.Outras reac¸õesadversasincluemperdadecabelo,amenorreiaemenopausa.Arotinafoicomposta tambémpororientac¸õesaopacientepós-QT.Acompatibilidadedosmedicamentos injetá-veiscomoveículofoidescrita,bemcomootempodeestabilidadeeotempodeinfusão.A rotinavisouaousoracionaldaciclofosfamidaeprevenirosefeitosadversoseosepisódios derecidiva,osquaispodemonerarosistemadesaúde.

©2016ElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

夽

EstudofeitonoServic¸odeReumatologia,HospitalUniversitário,UniversidadedeBrasília,Brasília,DF,Brasil. ∗ _{Autoresparacorrespondência.}

E-mails:kaian.teles@gmail.com(K.A.Teles),pmedeirossouza@uol.com.br(P.Medeiros-Souza).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.04.009

Cyclophosphamide

administration

routine

in

autoimmune

rheumatic

diseases:

a

review

Keywords:

Cyclophosphamide Antiemetics Chemotherapy Cystitis

a

b

s

t

r

a

c

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Cyclophosphamide(CPM)isanalkylatingagentwidelyusedforthetreatmentof malig-nantneoplasiaandwhichcanbeusedinthetreatmentofmultiplerheumaticdiseases. Medicationadministrationerrorsmayleadtoitsreducedefficacyorincreaseddrug tox-icity. Many errors occur in the administration of injectable drugs. The presentstudy aimed at structuring a routinefor cyclophosphamideuse, aswell ascreating a docu-mentwithpharmacotherapeuticguidelinesforthepatient.Theroutineisschematizedin threephases:pre-chemotherapy(pre-ChT),administrationofcyclophosphamide,and post-chemotherapy(post-ChT),takingintoaccountthedrugstobeadministeredbeforeandafter cyclophosphamideinordertopreventadverseeffects,includingnauseaand hemorrha-giccystitis.Adversereactionscanalterlaboratorytests;thus,thisroutineincludedclinical managementforchangesinwhitebloodcells,platelets,neutrophils,andsodium, inclu-dingcyclophosphamidedoseadjustmentinthecaseofkidneydisease.Cyclophosphamide isresponsibleforotherrare–butserious–sideeffects,forinstance,hepatotoxicity,severe hyponatremiaandheartfailure.Otheradversereactionsincludehairloss,amenorrheaand menopause.Inthisroutine,wealsoenteredguidelinestopost-chemotherapypatients.The compatibilityofinjectabledrugswiththevehicleusedhasbeendescribed,aswellas sta-bilityandinfusiontimes.Theroutineaimedattherationaluseofcyclophosphamide,with preventionofadverseeventsandrelapseepisodes,factorsthatmayburdenthehealthcare system.

©2016ElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Aciclofosfamida(CFM)éumagente alquilantevastamente usado para o tratamento de neoplasias malignas, como o câncerdemama,1 _{omielomamúltiplo,}2 _{asdoenc¸asrenais,}

incluindoasíndromenefróticarefratáriaaocorticosteroide eaglomerulonefritesegmentar focal,epode serusadono tratamentodediversasdoenc¸asreumatológicas,3–5_incluindo

pefingoide cicatricial (também chamada de membrana mucosa pefingoide),4 _{artrite reumatoide,}5 _{dermatomiosite}

juvenil,6_{esclerosesistêmica,}7,8_{doenc¸aintersticialpulmonar,}7

vasculopatialúpica,9_{vasculitesistêmicaetratamento}

refra-táriodepúrpuratrombocitopênicaassociadoaolúpus.10_Em

outrasindicac¸õesdaciclofosfamidaseincluiotratamentode neuromieliteóptica.11

Emcrianc¸asaciclofosfamidapodeserusadanotratamento dasíndromenefróticaenolúpuseritematososistêmico.12,13

A administrac¸ão da ciclofosfamida pode ser oral ou intravenosa.14 _{A administrac¸ão via intravenosa émais}

fre-quente na reumatologia, se considerarmos estudos que mostrameficáciasemelhante aotratamentooral,mascom menortoxicidade,como,porexemplo,diminuic¸ãoda falên-cia ovariana prematura, menos infecc¸ões graves e menor exposic¸ãoglobal dotratourinário àacroleína,um metabó-litotóxicodaciclofosfamida.15_{Aposologiadaciclofosfamida}

oralédiáriaMID(24em24horas),enquantoaintravenosaé administradaempulsoseadoseéajustadadeacordocoma toxicidadehematológicaerenal.16

A administrac¸ão de ciclofosfamida em pulsos pode ser semanaloumensal,associadaaumcorticosteroideeaoutros

quimioterápicos,desdequeseleve emconsiderac¸ãoa con-tagem hematológica mínima (Nadir) para a administrac¸ão daciclofosfamida.16–18 _{Aciclofosfamidapodecausaralguns}

eventosadversosequandoessesdizemrespeitoao medica-mentoéclassificadacomoreac¸ãoadversamedicamentosa.19

Areac¸ãoadversamedicamentosapodeserconceituadacomo umareac¸ãonãointencionaleprejudicialaoorganismo,ocorre em doses normalmente usadas em humanospara profila-xia,diagnóstico,terapiadedoenc¸asouparamodificac¸õesde func¸õesfisiológicas.19

Classifica-se como séria aquela reac¸ão que ocorre em umpequenopercentualda populac¸ão,masque, senãofor evitada, podecausardanos irreversíveis ao paciente, como morte,anormalidadecongênita, defeitosde nascimentoou querequeiramumainternac¸ãopermanente.19

Algumasreac¸ões adversas relacionadas à administrac¸ão deciclofosfamidaincluemsupressãodamedulaóssea, sus-cetibilidade a infecc¸ão, esterilidade e amenorreia;18 _além

de nefrotoxicidade e cistite,18,19 _{bem como complicac¸ões}

cardiovasculares, incluindo bradicardia sinusal, pericardite, miocarditeefalênciacardíaca.20_{Crianc¸aseadolescentesque}

receberamaltasdosesdeciclofosfamidaestãomaissujeitasa desenvolverdistúrbiosdentáriosedeapresentardiminuic¸ão dofluxosalivar.Aciclofosfamidatambéméteratogênica.21

Asreac¸õestardiasdaciclofosfamidaincluemneoplasia.18_Há

umaumentodaincidênciadecâncerdebexigae adenocarci-onomadeesôfagoepulmão,quecostumamaparecerdepois dedoisanosdetratamento.18

foradministradavia intravenosa,setivermosemvista que nessa via de administrac¸ão os fármacos não são absorvi-dos, o início é mais rápido e pelo fato de não sofrer o metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade, concentrac¸ãobiodisponívelparaexercerac¸ãofarmacológica, é proporcionalmente maior do que quando a ciclofosfa-midaéadministradaviaoral.22,23 _{Outroaspectoimportante}

sãoos erros associados àadministrac¸ão de medicamentos injetáveis.24

Sabe-sequeousodepreparac¸õesinjetáveiséassociado frequentemente aos erros de medicamentos, classificados comosérios.22_{Oerrodeadministrac¸ãoviaintravenosa}

cons-titui21,1% dos erros epode haver risco de contaminac¸ão, velocidade de administrac¸ão e diluic¸ão.25 _{Tais erros de}

administrac¸ão de medicamentos via parenteral, principal-mente via intravenosa, podem originar a reac¸ão adversa medicamentosa.19

Além dos problemas relacionados à saúde, é necessá-rio considerar os custos com erros de administrac¸ão de medicamentos.NoBrasil,estima-sequeogastoanualcom medicamentos quimioterápicos seja superior a 1,1 bilhão dereais,esse valorpodeseraumentadoemcasos deerros deadministrac¸ãodemedicamentosinjetáveis.24

Assim, éimportante considerar ainda que esses custos podemseroneradospelaocorrênciade eventosadversos.26

Oeventoadversoéqualquerocorrênciamédicadesfavorável queacometeopacienteemusodemedicamento,masquenão tenharelac¸ãocausaldiretacomessetratamento.19

Dessaforma,éimportantepadronizaraadministrac¸ãode medicamentos parenteraise proporcionaro seu uso racio-nal,quepodeserdefinidocomoanecessidadedeopaciente receberofármacoapropriadonadosecorreta,portempo ade-quadoeaomenorcusto.27

Se levarmos em considerac¸ão o uso racional de medi-camentos, torna-se importante padronizar normas para a administrac¸ão da ciclofosfamida via parenteral. O objetivo destetrabalhoéproporumarotinadeadministrac¸ãode ciclo-fosfamidanos servic¸osdereumatologia ea criac¸ãode um documentocomas orientac¸õesfarmacoterapêuticasparao pacienteparamaximizaraeficiênciadotratamentobaseado emrevisãobibliográfica.

Métodos

Rotinadaciclofosfamida

Foielaboradaumarotinadeinfusãodeciclofosfamidapara aumentarsuabiodisponibilidade(eficácia)eaomesmotempo minimizarasreac¸ões adversas etornarotratamento mais tolerávelparaopaciente.Oprotocolofoidivididoemetapas parafacilitaracompreensãodaequipedasaúdeereproduc¸ão doesquemadeadministrac¸ãodaciclofosfamida.Os medica-mentosdaprimeiraetapa(pré-QT)edaterceiraetapa(pós-QT) correspondemàadministrac¸ãodefármacosparapreveniras principais reac¸ões adversas provenientes da administrac¸ão da ciclofosfamida(segundafase),incluindonáusea, vômito ecistitehemorrágica.Omanejoclínicodasreac¸õesadversas quealteramosexameslaboratoriaisfoidescrito,bemcomo omanejoclínicodaciclofosfamidaemcasodeinsuficiência

renal.Asreac¸õesadversasraras,massérias,tambémforam evidenciadas.

Asreac¸õesadversasmaisfrequentesforamevidenciadas paraqueoprescritorpudessedarorientac¸õessobreos prin-cipais cuidadosque a pessoa deve tomar em casa após a administrac¸ãoda ciclofosfamida.Essasprecauc¸õessão fun-damentaisparaprevenirouminimizarosefeitosadversose aumentaraadesãoaotratamento.

Alémdisso,determinou-sequalacompatibilidadedesses medicamentos injetáveiscom oveículo, tempode estabili-dadeetempodeinfusão.Asequênciadeadministrac¸ãodesses medicamentosfoielaboradadeformaaaumentaraeficáciada ciclofosfamidaediminuiroaparecimentodereac¸õesadversas aosmedicamentos.

Resultados

A rotina de administrac¸ão da ciclofosfamida foi elaborada emtrês fases: apré-QT,a administrac¸ãoda ciclofosfamida e após-QT. Padronizou-se,com vistas à prevenc¸ão da cis-titehemorrágica,ahidratac¸ãovenosacomlíquidoexpansor volêmico cristaloide (soro fisiológico 0,9%).28 _{Além disso,}

indicou-seasequênciadeadministrac¸ãodosmedicamentos, aquantidadedodiluente,anecessidadeounãodediluic¸ão, otempodeinfusão,ohoráriodeadministrac¸ãoeosexames laboratoriais,quedevemsermonitoradosantesedepoisda infusãodaciclofosfamida,easorientac¸õesaopaciente.

Osdadosdarotinasãoapresentadosnafigura13,5,20,29–42,

easorientac¸õesaopacientenafigura244–50_.

Reac¸ões adversas sérias e raras quedevem ser monito-radas: hepatotoxicidade3 _{ehiponatremia.}45 _{Aconcentrac¸ão}

séricadesódionessecasoé135mmol/l(sódioéunivalente, então1mmol/l=1mEq/l).45_{Falênciacardiovasculardevidoa}

cardiotoxicidadedaciclofosfamida.36

Dentre outras reac¸ões sérias, como ciclofosfamida, amenorreia,18_{menopausaprecoce}46_{eperdadecabelo.}3

Discussão

Oerrodeadministrac¸ãodemedicamentospodediminuira eficácia dotratamento medicamentoso eaumentara ocor-rênciadereac¸õesadversas,bemcomooscustosfinanceiros dotratamento.24 _{Estudoretrospectivofeitoemhospitaisda}

Espanhaentre2008e2010avaliou aincidênciaentrecusto eeventoadverso.Foramidentificados245.320episódioscom umcustode1.308.791,97euros.Dospacientes,6,8% apresen-tarameventosadversos,representaramumaumentodegasto em16,2%.Seisdosdezeventosadversosquemaisoneraram o sistemahospitalarocorreramnocentrocirúrgico, corres-ponderamaumaumentodegastode6,7%paraosistemade saúde.26

Rotina de administração de ciclofosfamida em doenças autoimunes reumáticas

Esquema de administração pré-quimioterapia

Hidratação com soro fisiológico (SF)

Em caso de insuficiência cardíaca congestiva de hipertensão arterial, insuficiência renal aguda/crónica, utilizar o soro glicosado. O tempo de infusão deve ser de 3h.

Dose indicada: 1.000mL/SF 0,9% a

Dexametasona :b,c

Dose administrada:

Infusão indicada: 1 hora/SF 0,9% a

Horário indicado: 1 hora antes da ciclofosfamida

Horário: 1/2 hora da ciclofosfamida

o uso de Mesna é controverso, podendo essa ser substituída por uma hidrataçào adequada.a

A administração da ciclofosfamida é realizada imediatamente após a fase pré·QT, com dose entre 0,5 e 1g/m2 de superfície corporal, f-g diluída entre 100 e 200mL de soro fisiológico,h _{com tempo de infusão entre 60 e 120 minutos.}h

Mesna

o uso de Mesna é controverso, podendo essa ser substituída por uma hidrataçào adequada.a

Sugestão de interrupção do tratamento da Ciclofosfamida de acordo com os parâmetros hematológicos

Precaução e manejo clínico da Ciclofosfamida do sistema geniturinário

Insuficiência renal- Clearance< 10 mI/ml: Reduzir a dase em 25% e suplementar 50% após a diálise.m

Urinálise - solicitar exame de urina de 4 em 4 semanas após a administraçáo da ciclofosfamida devido ao risco de cistite hemorrágica,n observar os sinais de hematúria, proteinúria e leucocitária.o

Mesna

Dose indicada: 20mg

Dose indicada: 20% da dose de ciclofosfamida e Diluição: 20mL de SF d

Dose indicada: 20mg

Infusão indicada: 1-2 minutos em bolus

Horário indicado: Logo após a ciclofosfamida

Horário: 4 e 8 horas em Uso de EV, ou 2 e 6 horas para uso VOe Dose indicada: 20% da dose de ciclofosfamida (IV) ou 40% da dose VOe

Diluição: 20mL de SF,no caso de uso EVd Infusão: 15-30 minutos

Dose indicada: 8 a I6mg (VO) Horário: 6 e 14h após a ciclofosfamida

Plaquetas < 100.000 mm3 k

Neutrófilos absolutos (contagem de neutrófilos) < 1.500 células/µl l

Leucócitos (contagem de células brancas) < 3.500/mm3k Infusão:15-30 minutos e

Horário: 15 minutos antes da ciclofosfamida e

Dose administrada:

Infusão: 10 minutos Diluição: 20mL de SF 0,9% d

Dose administrada: Diluição utilizada:

Dose administrada:

Dose administrada: Diluição utilizada: Tempo de infusão:

Horário de administração:

Tempo de infusão:

Ondansentrona j

Exames laboratoriais não-invasivos e invasivos que devem ser monito-rados na administração de Ciclofosfamida de acordo com a gravidade do paciente

Métodos não invasivos - ecocardiograma, avaliação da função cardíaca (função de ejeção sistólica e diastólica, velocidade do pico diastólico e atrial e função valvar, eletrocardiograma, eletrocardiografia, ECG Holfer por 24 horas).

Reações adversas sérias e raras que devem ser monitoradas: hepatotoxicidade,q _{e hiponatremia. A concentração sérica de sódio neste} caso é 135 mmol/l (sódio é univalentc entao então 1 mmol/l = 1mEq/I).r Falência cardiovascular devido a cardiotoxicidade da ciclofosfarnida. Outras reações adversas da ciclofosfamida:

amenorréia,kmenopausa precose,g e perda de cabelo.q

Métodos invasivos - imagem de ressonância magnética, biópsia miocárdica.p Horário de administração:

Dose administrada: Horário de administração: Diluição utilizada:

Esquema posológico pós-quimioterapia

Furosemidai

Horário de administração: Diluição utilizada:

Tempo de infusão: Tempo de infusão:

Horárido de administração:

Horário de administração:

Figura1–Rotinadeadministrac¸ãodeciclofosfamidaemdoenc¸asautoimunesreumáticas.

Fontes:a_{Shepherdetal.}29b_Hawthorn;e_Cunningham30_;c_Jordanetal.31_;d_Turneretal.32_;e_Trisel33_;f_Haubitzetal.34_;

g_{Mardeganetal.}35_;h_DiLisietal.36_;i_Salidoetal.37_;j_{Calixto-Limaetal.}38_;k_Lotanetal.20_;l_Zahnetal.39_;m_Milman40_;n_Mota

Ingestáo de água - o prescritor deve orientar o paciente a beber pelo menos dois litros de água por dia a menos que o mesmo tenha problema renal e desta forma a quantidade de água a ser ingerida deve ser individualizada. Imprensa

eletrólitos no sanguea

Orientação para prevenir mucosite - a ciclofosfamida pode causar mucosite e avisar alguns cuidados que devem ser tomados pelo paciente para minimizar os riscos incluindo escovar bem os dentes após a refeção, usar escovas macias e

pasta de dente não abrasiva (criança), evitar bebidas alcoólicas e cigarros, evitar muito sal, preferir alimentos pastosos,

dar preferência para alimentos na forma de pudins, mingaus, vitaminas, gelatina, sopas com carne, frango ou peixe

con-lendo muitas calorias e ricas em proteínasb,c

Manejo clínico para os sintomas de enjoo - comer antes de sentir fome, devagar, com pequenas e frequentes refeições, de 2 em 2 h porque a fome pode aumentar o enjoo. Evitar alimentos muito picantes, gordurosos e doces,

evitar alimentos e bebidas quentes, evitar beber líquidos durante as refeiçôes, ficar longe da cozinha durante o preparo

de alimentos, comer em ambiente ventilado e agradável.b

Orientação para os pacientes anêmicos - consumir alimentos de origem animal, como frango, peixe e principalmente carne vermelha, consumir legumes e verduras de cor verde escura como couve, brócolis e espinafre, feijão ervilha e

outros grãos, combinar os vegetais com fontes de vitamina C,laranja. tangerina (mexerica), limão, acerola, evitar tomar

leite, queijo, requeijão, iogurtes e outros derivados junto ou perto do horário de almoço ou jantar.d,e

Orientação quanto a eliminação de urina e fezes - quando usar o vaso sanitário dar descarga três vezes com a tampa fechada no dia que tomar a ciclofosfamida e dois días depois, caso outra pessoa seja responsável por limpar os excretas

da outra, utilizar luvas e material descartável, A limpeza deve ser feita de fora para dentro, jogar tudo em dois sacos

plásticos bem fechados e finalizar a limpeza com água sanitária.f,g

Orientação para o banho - lavar primeiro as mãos, depois o rosto e a cabeça. Em seguida, a barriga, costas, braços e cateter (se tiver).

Figura2–Orientac¸õesaopacientesobreousodaciclofosfamida.

Fontes:a_{InstitutoEstadualdeHematologíaArthurdeSiqueira}44_;b_{Bruiningetal.}45_;c_{Gonzálezetal.}46_;d_OteroLópez47_;

e_{Medeiros-Souzaetal.}48_;f_Mesna49_;g_{Taketomoetal.}50_.

problemas relacionadosa medicamentos são considerados comoevitáveis.47

Oesquemadeadministrac¸ãodeciclofosfamidalevouem considerac¸ãoasreac¸õesadversasmaisfrequentes,omanejo deadministrac¸ãoemcasodeinsuficiênciarenaleasequência deadministrac¸ãodosmedicamentospré-QT,administrac¸ão daciclofosfamidaemedicamentopós-QT,incluindo-se,para tanto,adosedetodososmedicamentosusados,adiluic¸ãoe otempodeinfusão.

Osprincipaismanejosclínicosdevidoàsreac¸õesadversas daCFMincluíramacistitehemorrágica,náuseaevômitos.18

Aadministrac¸ãodessesmedicamentoscorrespondeaoquese definecomopolifarmáciaqualitativa,naqualaadministrac¸ão deummedicamentoéfeitaparacorrigirareac¸ãoadversade outro.48

Diversosmanejosclínicosforam propostosparaevitara cistite hemorrágica, dentre eles o aumento da hidratac¸ão da pessoa eadministrac¸ão de mesna ede furosemida.28,29

Quandoopacienteapresentainsuficiênciarenalgrave,é prefe-rívelaadministrac¸ãodemesnanolugardahidratac¸ão,devido àrestric¸ãohídricadopaciente.20,29

A mesna foi administrada para prevenc¸ão de cistite hemorrágicanadosede60%daciclofosfamida,divididaem trêsdoses,20%aos15minutosantesdaciclofosfamida,20% apósaadministrac¸ãodaciclofosfamidae20%quatroouoito horasdepoisdaadministrac¸ãodaciclofosfamida.28_Amesna

diminui o depósito de acroleína na bexiga, causado pela ciclofofamida,edessaformaevitaacistitehemorrágicaeo câncerdebexiga.18

Ainda com o objetivo de reduzir a exposic¸ão do apare-lhourinárioàacroleína,opacientedeveserbemhidratado antes, durante e após a administrac¸ão da ciclofosfamida. Assim,nomomentodainternac¸ão,pormeiodeacessovenoso, administra-seumlitrodeexpansorvolêmicocristaloidesoro fisiológico 0,9% durante uma hora, 60 minutos antes da administrac¸ãodaciclofosfamida.51

A ciclofosfamida, em si, pode ser administrada em qualquerhorário.Porsuavez,ainfusãodemesnaestá condi-cionadaàadministrac¸ãodeciclofosfamida.28_Amesnapode

ser administrada por via oral e parenteral (subcutânea e intravenosa).28

Aadministrac¸ãoporviaoraldemesnatemcomovantagem a comodidade posológica, porém apresenta entre as des-vantagensmaiorfrequênciadenáuseaevômitos.49,50_Outro

fatorlimitantedaadministrac¸ãoporviaoraléadiminuic¸ão da biodisponibilidade quandocomparadacomavia paren-teral, devido ao metabolismo de primeira passagem, além da possível diminuic¸ão da absorc¸ão da mesna, devido aos episódiosfrequentesdevômitoscausadospelaterapiacom ciclofosfamida.31_{Seconsiderarmosdentreosconceitosdouso}

administrac¸ãodamesnaviaoralteriaaindacomovantagem umaprováveldiminuic¸ãodecusto,devidoaomenortempode ocupac¸ãodoleitoeàreduc¸ãodacargahoráriadaequipede enfermagem.51_{Aindanessecontexto,outrapossível}

desvan-tagemseriaanãoadesãodopaciente.Nãohaveria,assim,a certezadeseeleadministrouounãoaúltimadosedamesna porviaoral.52

A vantagem da administrac¸ão da mesna por via intra-venosa é a não necessidade de absorc¸ão e seu início de ac¸ãoémaisrápidoquandocomparadocomaadministrac¸ão porvia oral.22,23,53 _{A desvantagem da via parenteralsão o}

aumentoderiscodecontaminac¸ão,oserrosdeadministrac¸ão, adiminuic¸ãodacomodidadeposológicaeoaumentoda per-manênciadopacientenohospital.23,53

Contudo,aadministrac¸ãodemesnaparaprevenc¸ãoda cis-titehemorrágicaempacientesemusodeciclofosfamidaem dosesparatratamentodedoenc¸asreumáticasécontroverso, podeessasersubstituídaporumahidratac¸ãoadequada,com seislitrosdeáguapordia,juntamentecomousododiurético oucomousodehidratac¸ãocomvolumedetrêslitros/m2_por

dia.54

Afurosemidafoiadministradaapósotérminodainfusão daciclofosfamida,nadosede20mg,comoobjetivode esti-mularadiurese,que,emsinergismocomamesna,diminuia exposic¸ãodourotélioàac¸ãodeacroleína.55_{Aconcentrac¸ão}

máxima defurosemidaéde 10mg/mlesuaadministrac¸ão deve ser feita em bolus, atinge a concentrac¸ão terapêu-tica de10mg/ml por minuto.55 _{A segunda dose de mesna}

(20%dadosedeciclofosfamida)foiadministradanointervalo entre15e30minutosapós otérminoda administrac¸ãoda ciclofosfamida.28

Vômito e náuseas são considerados reac¸ões adversas comunsnaadministrac¸ão dequimioterápicosenessecaso seinclui aciclofosfamida,31 _{que, porsuavez, fazpartede}

diversos esquemas de tratamento quimioterápicos. Nesse caso propriamente dito, a rotina foi proposta para o tra-tamento de doenc¸as reumáticas. A náusea causada pela administrac¸ãoapenasdaciclofosfamida(semesquema tera-pêutico)éclassificadacomotardia.56_{Dessaformanãohouve}

a necessidade de administrac¸ão da ondansentrona para prevenir esse efeito.56 _{A diminuic¸ão de eficácia é outro}

motivopara não seadministrar aondansentronaantes da ciclofosfamida.57

Essa diminuic¸ão de eficácia é causada pelo fato de a ondasentronaserumfármacoinibidordaCYP2B.58_Isso

por-que a ciclofosfamida é um pró-fármaco que precisa ser ativado pela CYP2B em 4-hidroxiciclofosfamida e aldofos-famida. Esses metabólitos são transportados até o local de ac¸ão, onde sofrem clivagem espontânea e produzem mostarda de fosforamida, responsável por seus efeitos farmacológicos.58

Alémdisso,adexametasonafoiacrescentadacomo medi-camentoantesdaquimioterapiacomoprofiláticodechoque anafiláticoecomoantiemético.59_{Preferencialmente,a}

dexa-metasona deve seradministrada de forma queo seu pico coincida com o pico de corticosteroide fisiológico, o que ocorrenormalmenteàsoitoe às16horas dodia.58 _{O pico}

da concentrac¸ão plasmática da dexametasona ocorre em 60minutos, teminíciodeac¸ãoem30minutos.55,60 _{Logo, a}

administrac¸ãodadexametasonadeveseriniciadademanhã,

30minutosantesdaadministrac¸ãodaciclofosfamida, prefe-rencialmenteàs7h30.58

Apósaclassificac¸ão,comotardia,daêmesecausadapela ciclofosfamida56_{epeladiminuic¸ãodaeficáciada}

ciclofosfa-midaquandoseadministraaondansentronaantesdaCFM,a ondansentronaviaoral,nadosede8mg,31,61_composologia

de6e14ou8e16horaspós-QT,comdosemáximade16mg pós-quimioterapia,quenãoultrapassa32mgpordia,31_foio

últimomedicamentousadocomoprofilaxiadaêmesecausada pelaciclofosfamida.

Outras reac¸ões adversas importantes da ciclofosfamida incluem a toxicidade hematológica,18 _a

insuficiên-cia renal,20 _{a hiponatremia,}45,62 _{o comprometimento}

neurológico,45 _{a amenorreia,}18 _{a menopausa precoce,}46 _a

perda de cabelo,3 _{a reac¸ão rara de hepatotoxicidade}3 _{e o}

câncertardio.18 _{Adosedeciclofosfamidaparaotratamento}

delúpuseritematososistêmico,incluindoaquelespacientes com desordens neuropsiquiátricas, hematológicas, com estágio IV de nefrite lúpica e outras manifestac¸ões graves dolúpuseritematososistêmico,éde0.5-1g/m2via intrave-nosa, mensalmente,5,62 _{com ajustededose quandohouver}

toxicidadehematológicaeinsuficiênciarenal.20,63_Asreac¸ões

adversas hematológicasda ciclofosfamida sãoclassificadas comosériasporapresentarumaaltamorbidade.19,64_ONadir

é a contagem hematológica mínima que deve ser obser-vadaparasaberseapessoapodeounãotomaroutrociclo do qumioterápico.65 _{Os principais exames hematológicos}

incluem plaquetas, neutrófilos, leucócitos e nutrófilos. A neutropeniaédefinidacomo umadiminuic¸ão dacontagem absoluta de neutrófilos menor do que 1.500 células/␮l.65

As principais causasdeneutropenia incluemas desordens hematológicas,asdoenc¸asautoimunes,ainfecc¸ão,areac¸ão adversamedicamentosa,aquimioterapiaearadioterapia.65

Considera-se trombocitopenia quando a contagem de pla-quetasformenordoque100.00/mm3_.65_{Quandoacontagem}

de plaquetas formenor doque 81.000/mm3 _{e sea pessoa}

também apresentarleucopenia,o tratamentodeveser des-continuadoatéasplaquetasaumentarempara99.000mm3_.65

Aciclofosfamida,entretanto,podeserusadanotratamento refratáriodepúrpuratrombocitopênicaenessecaso,dentre asdesordens hematológicas,seincluema trombocitopenia e a anemia hemolítica microangiopática.10 _{A leucopenia é}

definidacomoacontagemdecélulasbrancasmenordoque 3.500/mm3_.65

Ahepatotoxicidade éumareac¸ãoadversada ciclofosfa-mida que normalmenteocorre em altas doses.3 _{Quando a}

hepatotoxicidadeocorreembaixasdoses,areac¸ãoé classi-ficadacomorara,masséria.19,64_{Falênciahepáticaagudacom}

baixadosedeciclofosfamida(200mg)foirelatadanorelatode casodeumchinêsde48anoscomglomerulonefrite progres-sivasecundáriaagranulomatosedeWegnercomopoliangeíte após 24hde ter recebidociclofosfamida.3 _{Odiagnóstico de}

poliangeíte foi feitocom umexame patológicoe c-ANCA.3

O paciente recebia tratamento com altas doses de metil-prednisolona,plasmaferes,hemodiáliseintermitenteebaixas dosesintravenosadeciclofosfamida.3_{Foramexcluídosoutros}

fatoresquepudessem estarassociados ahepatotoxicidade, incluindoantifúngico,HIV,hepatitesBeC.3_Aalanina

566U/L.3 _{Foi feitooutropulsode200mgde ciclofosfamida}

(segunda dose) duas semanas depois ea concentrac¸ão de alaninatransaminasechegoua1.253U/L.3 _{Não foipossível}

fazerumabiópsiahepática,poisopacienteapresentou dis-túrbio de coagulac¸ão.3 _{Outro exame laboratorial que deve}

sermonitoradoéataxadesódio.Considera-sehiponatremia umadesordemdeeletrólitosidentificadanapráticaclínica.45

Emboramuitoscasossejamlevesourelativamente sintomá-ticos, considera-se a hiponatremia de importância clínica, aquelacomaltamorbidadeemortalidade.Ossintomas neu-rológicosdehiponatremiaocorremquandoaconcentrac¸ãode sódioémenordoque125mmol/l.66_{Ascomplicac¸õesde}

hipo-natremiaincluemdistúrbiosnosistemanervosocentral,como convulsão,atédanopermanentenosistemanervosocentral emorte.66 _{Asíndromeda secrec¸ãodohormônio}

antidiuré-tico(SIADH)foidescritaemrelatodecasoefoiassociadaao usodeciclofosfamidanadoseempulsode500a1.000mg/m2

efoidescritoqueaconcentrac¸ãoséricadesódio foimenor do que 120mmol/l e o paciente apresentou complicac¸ões neurológicas.62

Aciclofosfamidatambémapresentacardiotoxicidade. Usa--se como rotina o exame de ecocardiografia, método não invasivo,paramonitorarafunc¸ãocardiovascularnos pacien-tesquesetratamcomimunossupressores.36_{Outrosmétodos}

nãoinvasivosmaisusadosincluem aeletrocardiografiaeo ECGHolterpor24h.36 _{Osmétodos invasivos,como}

cintilo-grafia,ressonânciamagnéticaebiópsiacardíaca,tambémsão examesquepodemserusadosemreac¸õesadversas classifi-cadascomosérias.36

Outrasreac¸õesadversasdaciclofosfamidaincluem ame-norreia,menopausaeneoplasia tardia,incluindo adenocar-cinomadeesôfago,pulmãoebexiga.18,46 _{Ciclofosfamidafoi}

administradanadose de750-1000mg/m2 _{desuperfície}

cor-poralemumgrupomulticêntricoLumina(Lupusinminorities, natureversusnurture)feitocom567mulherescommenosde 51anos.46_{Houveumadiminuic¸ãodafunc¸ãogonodalea}

falên-ciagonodalfoidefinidacomo amenorreiapormaisdeseis mesessemhistóriadehisterectomia.46_{Aciclofosfamida}

tam-bémtemsidoassociadaàteratogenicidade.18

Quantoaoajustededosedaciclofosfamidana insuficiên-ciarenal,sóéfeitoemcasosgraves,clearancedecreatinina abaixode10ml/minuto.Oesquematerapêuticoda ciclofosfa-midadevesermodificado,deveoadoseserreduzidaem25% esuplementadaem50%apósadiálise.34

Adiluic¸ãodosmedicamentosusadosnarotinade ciclo-fosfamida foi feita com o objetivo de manter a maior concentrac¸ão possível do fármaco em sua forma não ionizada.58 _{Dessaforma,doisparâmetrosforamlevadosem}

considerac¸ão: a compatibilidade do medicamento no veí-culo (soro fisiológico, soro glicosado ou ringer lactato) e o tempodeestabilidade.Foidadaapreferênciaparaaquelecujo tempodeestabilidadefossemaior,deformaagarantirmaior eficáciadotratamento.33

Quando os medicamentos foram compatíveis e está-veis com o mesmo veículo, preferiu-se o mesmo veículo, o que facilita a administrac¸ão por parte da equipe de enfermagem.Evita-seassiminterac¸ãofarmacocinética,que ocasionaria a ionizac¸ão do fármaco e diminuic¸ão da sua eficácia.67

Outro aspecto importante que deve ser abordado é a orientac¸ão dopacientesobreotratamento aqueé subme-tido.EstudofeitoemNatalcom40mulheresdiagnosticadas com lúpus eritematoso sistêmico doHospital Onofre mos-trouqueaspacientescommaioradesãoforamaquelasque entenderamotratamentocorretamente,bemcomoadoenc¸a, e dessa forma entenderamos efeitos adversos, bem como o manejo clínico para minimizar essas reac¸ões adversas medicamentosas.68

As publicac¸ões sobre eventos adversos são importantes instrumentosparamonitoraraseguranc¸adosmedicamentos apósaliberac¸ãoporórgãosdevigilânciasanitáriadecadapaís paravenda.69_{Arevisãosobreadministrac¸ãode}

medicamen-tospretendeuuniformizaraadministrac¸ãodeciclofosfamida pelosprofissionaisdesaúde,paraminimizaroseventos adver-soscausadospormedicamentoschamadosdereac¸ãoadversa medicamentosa.19

Conclusão

Arotinafoielaboradacomvistasaoaumentodaáreasobre acurvadeciclofosfamidaedosmanejosclínicosadequados paraminimizarasreac¸õesadversasmedicamentosas,que,se nãoforemadequadamenteevitadas,causamdanosao paci-ente,comoaumentodaprevalênciadevômitosedepósitode acroleínanabexiga. Omanejoclínicodasreac¸ões adversas quealteramosexameslaboratoriaisfoidescritoparaorientar na solicitac¸ão dosexames laboratoriais. As reac¸ões adver-sas, mesmoraras,foram destacadas porquepodemcausar alta morbidade. Dessaforma, o usoracional de ciclofosfa-midaaumentaaseguranc¸adotratamentoediminuiocusto daadministrac¸ãodoquimioterápico,vistosepropôsaevitar oerro.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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