Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número2

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Uso

de

imunobiológicos

e

desenvolvimento

de

doenc¸as

neoplásicas

em

pacientes

com

doenc¸as

reumáticas

juvenis:

revisão

sistemática

Vanessa

Patricia

L. Pereira

a

_e

_Teresa

_Cristina

_Martins

_Vicente

_Robazzi

b,∗ a_Universidade_Federal_da_Bahia_(UFBA),_Faculdade_de_Medicina,_Salvador,_BA,_Brasil

b_Universidade_Federal_da_Bahia_(UFBA),_Departamento_de_Pediatria,_Salvador,_BA,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem6defevereirode2016

Aceitoem8desetembrode2016

On-lineem29deoutubrode2016

Palavras-chave:

Doenc¸asreumáticas

Crianc¸a Adolescente

Fatoresbiológicos

Neoplasias

r

e

s

u

m

o

Asdoenc¸asreumáticasjuvenisafetamosistemamusculoesqueléticoeseiniciamantesdos

18anos.Apresentametiologiavariada,identificáveloudesconhecida,porémasdenatureza

inflamatóriaautoimunetêmsidoassociadasaomaiorriscodedesenvolvimentode

neopla-sias,independentementedotratamento.Esteartigopropõeavaliar,por meioderevisão

sistemáticadaliteraturadeacordocomoscritériosdequalidadePrisma(PreferredReporting

ItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses),oriscodecâncerempacientescomdoenc¸as

reumáticasjuvenisesuaassociac¸a˜ocomimunobiológicos.Oscritériosdescritospela

ini-ciativaStrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiologyforamusadospara

avaliaraqualidademetodológicaindividualdosartigosselecionadosnopresenteestudo.

Foramanalisadasnovepublicac¸ões,de251incialmenteselecionadas.Houveaumentono

riscodecâncernapopulaçãocomdoençareumáticajuvenilcomparadacomapopulaçãoem

geral.Amaioriadoscânceresespecificadosfoidenaturezalinfoproliferativa.Seteestudos

nãoespecificaramaterapêuticaounãodefiniramassociac¸ãoentreelaeoriscodecâncer.

Apenasumestudosugeriuessaassociac¸ãoeobservoumaiorriscoempacientes

diagnostica-dosnosúltimos20anos,períododeadventodenovasterapias.Umestudoconstatoumaior

riscoemumapopulac¸ãonãotratadacomimunobiológicos,sugeriutratar-sedaevoluc¸ão

naturaldadoenc¸a,enãodoefeitoadversodaterapêutica.Osestudosdemonstramaumento

noriscodemalignidadeassociadaadoenc¸asreumáticasjuvenisquepodeestarrelacionada

àatividadedadoenc¸a,enãoespecificamenteaotratamentocomimunobiológicos.

BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:[email protected](T.C.Robazzi).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.09.001

(2)

rev bras reumatol.2017;57(2):174–181

175 Biological

therapy

and

development

of

neoplastic

disease

in

patients

with

juvenile

rheumatic

disease:

a

systematic

review

Keywords:

Rheumaticdisease

Children Teenager

Biologicalfactors

Neoplasms

a

b

s

t

r

a

c

t

Juvenilerheumaticdiseasesaffectthemusculoskeletalsystemandbeginbeforetheage

of18.Theseconditionshavevaried,identifiableorunknownetiologies,butthoseofan

autoimmuneinflammatorynaturehavebeenassociatedwithanincreasedriskof

develop-mentofcancer,regardlessoftreatment.Thisstudyaimstoassess,throughasystematic

review of theliterature according toPrisma (Preferred Reporting Items forSystematic

ReviewsandMeta-Analyses)qualitycriteria,theriskofcancerinpatientswithjuvenile

rheumaticdisease,anditsassociationwithbiologicalagents.Thecriteriadescribedbythe

StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiologyinitiativewereused

inordertoassessthemethodologicalqualityofthoseindividualitemsselectedinthisstudy.

Weanalyzedninepublications,fromatotalof251papersinitiallyselected.Therewasan

increaseincancerriskinthepopulationwithjuvenilerheumaticdiseaseversusthegeneral

population.Mostspecifiedcancerswereofalymphoproliferativenature.Sevenstudiesdid

notspecifythetreatmentornotdefinedanassociationbetweentreatmentandcancerrisk.

Onlyonestudyhassuggestedthisassociation;init,theirauthorsobservedhighriskin

pati-entsdiagnosedinthelast20years,aperiodoftheadventofnewtherapies.Onestudyfound

anincreasedriskinapopulationnottreatedwithbiologicalagents,suggestingadiseasein

itsnaturalcourse,andnotanadverseeffectoftherapy.Studieshaveshownanincreased

riskofmalignancyassociatedwithjuvenilerheumaticdisease,andthismayberelatedto

diseaseactivityandnotspecificallytothetreatmentwithbiologicalagents.

license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

O termo doenc¸a reumática juvenil engloba uma variedade

de condic¸ões que afetam primária ou secundariamente

o sistema musculoesquelético e se iniciam antes dos

18anos.Apresentametiologiasvariadas,identificáveisou

des-conhecidas,dentre asquaissedestacamas resultantesda

desregulac¸ãodosistemaimuneequeestãoassociadascom

a inflamac¸ão crônica. Assim, a maioria dos pacientes

comdoenc¸asreumáticasrecebetratamentocomagentes

tera-pêuticosimunossupressores.1

Desde que as terapias com os imunobiológicos

etaner-cepte, adalimumabe e infliximabe foram introduzidas na

populac¸ão pediátrica (há mais de dez anos), direcionadas

parainibir o Tumor necrosisfactoralfa (TNF-˛),citocinacom

umavastagamadeac¸õespró-inflamatórias,essesnotáveis

medicamentostêmprovadoserextremamenteeficazespara

otratamentodeumaamplavariedadedecondic¸ões

reuma-tológicaseinflamatórias.2,3_Porém,_em_2008,_a_Food_and_Drug

Administration(FDA, órgãogovernamental dosEstados

Uni-dosresponsávelpelocontroledosmedicamentos)relatouum

aumentodataxademalignidadeentreascrianc¸asquefaziam

usodessesagentes,queocorriaapós30mesesdetratamento,

emmédia.1,3_Houve_a_{identificac¸ão}_de₄₈_casos_de_malignidade

(31comousodoinfliximabe,doiscomousodoadalimumabe

e15comousodoetanercepte).Issoresultouemuminquérito

queexigiu,desdenovembrode2009,avisosmaisseverospor

meiodaaplicac¸ãoda“tarjapreta”nacaixadetodososagentes

inibidoresdoTNF-˛(comoumamaneiradeadvertirquetais

medicamentospodemcausarefeitosadversosgravesouaté

mesmofatais),oqueaumentouapreocupac¸ãocomarelac¸ão

entredoenc¸amalignaedoenc¸asreumáticasjuvenis,1,3,4_que

jáhaviasidoinicialmentefundamentadanoaumentodorisco

observadoemadultoscomdoenc¸areumática.5–8

OrelatóriodaFDAfoicriticadopormotivosmetodológicos

eseguidoporváriosestudosquetêminvestigadoaassociac¸ão

entremalignidade,AIJeoutrasdoenc¸asreumáticasjuvenis.

Os autores objetivam determinar, por meio de revisão

sistemática,oriscodecâncerempacientescomdoenc¸as

reu-máticasjuvenisquandocomparadoscomapopulac¸ãogerale

seagentesimunobiológicosestãoassociadoscomneoplasias

emcrianc¸aseadolescentescomdoenc¸asreumáticas.

Métodos

Foifeitaumarevisãosistemáticadaliteraturadeacordocom

oscritérios dequalidadePrisma (PreferredReportingItemsfor

SystematicReviewsand Meta-Analyses).OPrisma consisteem

umalistacom27itensconsideradosessenciaisparaqueuma

revisãosistemáticaoumetanálisepossareunirasevidências

científicasdemaneiraclaraeconfiável.9_As_bases_de_sados

eletrônicas Medline/PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

pubmed),Lilacs(http://lilacs.bvsalud.org),Scielo(http://www. scielo.br) e Biblioteca Cochrane/Bireme (http://cochrane. bireme.br/portal/php/index.php)foramconsultadas.

ParaabuscanabasededadosMedline/PubMedfoi feita

umapesquisada literaturaorientada pelaquestãono

con-textoPPR10 _{(Problema/Preditor/Resultado).}_A_questão_clínica

elaboradafoi:“Empacientescomdoenc¸asreumáticasjuvenis

(3)

Tabela1–Descritoresusadosparaapesquisa

daliteraturaorientadapelaquestãonocontextoPPR

(Problema/Preditor/Resultado)comousodabase

dedadosMedline/PubMed

Questão:Empacientescomdoenc¸asreumáticasjuvenis[P],ouso

deagentesimunobiológicos[P]estárelacionadoao

desenvolvimentodedoenc¸asneoplásicas[R]?

(P)PROBLEMA (P)PREDITOR (R)RESULTADO

Doenc¸asreumáticas

juvenis

Agentes imunobiológicos

Doenc¸as neoplásicas

Descritores Descritores Descritores

“child”,“childhood”,

“adolescence”,

“adolescent”,

“young”,“juvenile”,

“pediatric”,

“rheumatic

diseases”,

“idiopathic

arthritis”,“lupus”,

“idiopathicuveitis”,

“polyarteritis nodosa”

“biologicsagents”,

“biologicaltherapy”,

“tumornecrosisfactor

alphablockers”,“TNF

alphablockers”,

“tumornecrosisfactor

alphainhibitors”,

“TNFalpha

inhibitors”, “Anti-TNF-a”, “infliximab”, “etanercept”,

“adalimumab”,“MTX”

“malignancy”,

“malignancies”,

“neoplastic

disease”,

“neoplasia”,

“cancer”, “lymphoma”

estárelacionadoaodesenvolvimentodedoenc¸asneoplásicas (R–Resultado)?”Atabela1expõeosdescritoresrelacionados

acadaumdositensdoPPR.Paraabuscanasbasesdedados

Scielo,LilacseBibliotecaCochrane/Biremeosmesmos

descri-toresforamlanc¸adosemcombinac¸ãobooleana.

Foramincluídosartigosoriginaisobservacionais(estudos

coortes,estudosretrospectivosesériesdecasos)que

avalias-semodesenvolvimentodedoenc¸asneoplásicasempacientes

comdoenc¸asreumáticasjuvenis.Nãohouverestric¸õesnoque

dizrespeitoalinguagem,localidadedeconduc¸ãodapesquisa

ouanodepublicac¸ão.

Foramexcluídosartigosduplicados,revisõesdaliteratura,

relatoscommenosdecincocasos,editoriaiseresumos.

Aselec¸ãodosestudosencontradosnasbasesdedadosfoi

feitade maneiraindependente pordoisrevisorespormeio

da avaliac¸ão de título, resumo e leitura do artigo integral

quando identificado como potencialmente elegível.

Discor-dânciasforamajustadasapósdiscussão.

OscritériosdescritospelainiciativaStrengtheningthe

Repor-ting of Observational Studies in Epidemiology (Strobe)11 _foram

usadosparaavaliaraqualidademetodológicaindividualdos

artigos. Essa iniciativa traz um checklist com 22 itens de

recomendac¸ões sobre o que deveria ser incluído em uma

descric¸ãomaisprecisaecompletadeestudosobservacionais.

Osestudossãoclassificadoscomosatisfatórios,quandomais

de66%dositensexplicitadosestãopresentes;intermediários,

quando estão presentes 33-65% dos itens; ou

insatisfató-rios, quando menos de 32% dos itens são contemplados.

A classificac¸ão de um estudo original como intermediário

ou insatisfatórioestárelacionadaàmaiorprobabilidade de

aqueleestudoapresentarviesesvariados.

Todososartigosincluídosnarevisãoforamaprovadospelos

respectivoscomitêsdeéticadoslocaisdecoletadedados.Para

opresenteestudo,emacordocomaresoluc¸ãodoConselho

NacionaldeSaúde,MinistériodaSaúde,n◦_196,_de_1996,_não

énecessáriaaanálisepeloComitêdeÉticaemPesquisa(CEP).

Resultados

Afigura1apresentaoprocessodeselec¸ãodeartigos.

Dos65artigoscientíficospré-selecionadosnofimda

pes-quisa na base de dados do PubMed houve exclusão de

61artigosapósanálisedotítuloe/ouresumoporfugiremdo

temaproposto;inclusão dequatroartigosparaleitura

inte-gral. Dos 186artigos científicosqueretornaram àpesquisa

nasdemaisbasesdedadospormeiodascombinac¸ões

boo-leanas,apósaanálisedostítuloseresumos,houveexclusão

de 181 artigos por duplicidade (com os artigosgerados na

buscaanterior),pornãorepresentaremartigosoriginaisoupor

apresentaremtemáticairrelevanteparaoobjetivodapresente

pesquisa;inclusãodecincoartigospotencialmenteelegíveis.

Após a leitura dos nove artigos selecionados,

referên-ciassecundáriascitadasnosartigosobtidosforambuscadas,

porém ascomrelevância paraestetrabalhojáhaviamsido

selecionadas por meio das buscas nas bases de dados.

Medline/PubMed:

Selecionados Excluídos

61 artigos

65 artigos

4 artigos

Total

9 artigos

Excluídos

181 artigos

Lilacs, Scielo, Biblioteca Cochrane/

Bireme:

186 artigos

Selecionados

5 artigos

Motivos da exclusão:

•

Objeto de estudo

irr

eleva

nte para

a

presente pesquisa

•

Artigos duplicados

•

Artigos

em processo

de construção

•

Relatos de

menos

de 5 casos

(4)

177

Portanto,essemétododebuscamostrou-seirrelevantepara

apresentepesquisa.

Ascaracterísticasgeraisdosartigosincluídosnarevisão

sistemática podemser visualizadas natabela 2porordem

cronológicadepublicac¸ão.Oprodutofinaldessarevisão

sis-temática,então,éaanálisedescritiva dosdadoscoletados.

Metanálisesnãoforamusadas.

Dosnoveartigosselecionados,12–20_três_foram_conduzidos

noCanadá,15,16,19_dois_nos_EUA,17,18_dois_na_Alemanha,13,14_um

emTaiwan20_e_um_na_Suécia.12_Apesar_de_esta_revisão_não_ter

restringidoainclusãodeartigosquantoaoanodepublicac¸ão,

todosforamescritosnosúltimoscincoanos,oqueevidencia

ocaráteratualdainvestigac¸ão.Dosnoveartigos,oitoforam

estudosobservacionaiscoortesretrospectivos12,14–20

classifi-cadoscomosatisfatóriosnainiciativaStrobeeumfoiumrelato

decincocasos.13

Ototaldepacientescomdoenc¸asreumáticasjuvenis

avali-adonosestudosqueevoluíramounãocomdoenc¸as

neoplási-casfoide27.800crianc¸aseadolescentes.Dessapopulac¸ão,

aproximadamente 0,5% apresentou doenc¸a neoplásica (em

númerosabsolutoshouveumaincidênciade133casos),oque

foiconsideradocomoaumentoestatisticamentesignificante

dorisco paraospacientesnessa condic¸ão(em comparac¸ão

coma populac¸ãoemgeralreferida nosestudos, naqual a

incidênciademalignidade foi deaproximadamente 0,03%).

Apenasumestudonãoapoiouesseresultado.15

Emboraabuscatenhaabrangidodoenc¸as reumáticasde

umamaneirageral,osresultadosobtidosenvolviamapenas

estudosque tratavam de doenc¸as reumáticas autoimunes.

Amaioria dos trabalhosestudou populac¸ões com AIJ (sete

dos nove artigos,12–15,17,18,20 _cujos _indivíduos _{participantes}

compreenderam 95% do número total de crianc¸as e

ado-lescentescomdoenc¸asreumáticas).Umtrabalho16_abordou

uma populac¸ão com LESJ (cujos indivíduos participantes

compreenderam quase 3,7% do número total de crianc¸as

e adolescentes com doenc¸as reumáticas). E um trabalho19

abordou doenc¸as reumáticasde uma maneira geral (cujos

indivíduos participantes compreenderam 1,3% do número

totalde crianc¸as eadolescentes com doenc¸as reumáticas).

EsseúltimoestudoespecificouqueaAIJeraodiagnósticomais

comum.

Aproximadamente22%doscânceresforamespecificados

comodenaturezahematológicaelinfoproliferativa.Amaioria

dosestudosnãoespecificouanaturezadetodasas

neopla-siasencontradas ediversostumores sólidos foram citados

(carcinomadaglândulatireoide,carcinomadesacovitelino,

displasiacervical,carcinomade tecidosmoles,tumor

cere-bral,tumornotratogastrointestinal,carcinomanasofaríngeo,

carcinomarenal,pilomatricoma,entreoutros).

Dois15,16_dos_nove_artigos_analisados_não_{especificaram}_a

terapêuticausadapelosparticipantes.Umestudo12_observou

maiorrisco de desenvolvimentode neoplasias em

pacien-tescomdoenc¸areumáticajuvenildiagnosticadanosúltimos

20anoselevantouahipótesedequeasnovasterapias

adota-dasapartirde1999queenvolvemagentesbiológicosestariam

relacionadas.Trêsartigos13,14,19_não_conseguiram_definir_uma

associac¸ão entre o tratamento da doenc¸a reumática

juve-nil e o risco de câncer.Dois estudos18,20 _não_encontraram

aumentoestatisticamentesignificantenoriscode

desenvol-vimentode neoplasia nossubgrupostratadoscom agentes

inibidores do TNF-␣ quando comparados com o subgrupo

semexposic¸ãoaessesmedicamentos.Porfim,foiconstatado

aumentoestatisticamentesignificantedoriscode

desenvol-vimento de doenc¸as neoplásicas em um estudo17 _que _se

propunhaaavaliaressaproblemáticaemumapopulac¸ãoque

nãohaviarecebidotratamentocomagentesbiológicos.

Discussão

Estudosepidemiológicostêmdemonstradoaumentonataxa

deincidênciademalignidadeassociadaadoenc¸areumática

juvenil.ApenasoestudodeBernatskyetal.15_publicado_em

2011 no Canadá produziu resultados diferentes dosoutros

estudosporrazõesquenãoestãoclaras.Eleinvestigouuma

populac¸ãocomdiagnósticodeartriteidiopáticajuvenil(AIJ)e

concluiuquenosprimeirosanosapósodiagnósticoorisco

glo-baldecâncernãoémaior.Porémosresultadosrelacionados

ariscodecânceresespecíficosnãoforamclarosenãosepôde

descartarapossibilidadedoaumentodoriscodeneoplasias

hematológicas.

Simard et al.12 _foram _os _primeiros _a _publicar _sobre _a

associac¸ãoentreAIJeincidênciademalignidade.Eles

con-duziram um estudo do tipo retrospectivo com período de

seguimentode1969até2007naSuécia.Essacoortefoi

estra-tificadaemdoissubgruposdeaproximadamente20anosde

seguimentocadaum.Houveevidênciadeaumentonorisco

relativodecânceremgeralempacientescomAIJnacoorte

maisrecente.Emboraosdadossobreousodemedicac¸ão

espe-cíficanãoestivessemdisponíveisparaamaiorpartedosanos

de estudo,os autoresespeculam que adiferenc¸a temporal

observadanoriscodemalignidadepoderiaserporcausado

usogeneralizadodemetotrexato(MTX)nacoortemaisrecente

depacientes.Clearyetal.21 _haviam_publicado_em₂₀₀₂_uma

sériedecasosnaInglaterradepacientescomAIJqueforam

tratadoscomMTXequeposteriormentedesenvolveram

linfo-masquedãoalgumapoioaessapossívelexplicac¸ão,masesse

relatórioinicialnãofoiseguidoporumestudocontrolado.

Poucosesabesobreaincidênciademalignidadeem

paci-entescomLESJ.OrelatóriodeBernatskyetal.16_foi _a_única

publicac¸ão encontradasobreatemática.Emboraouso das

medicac¸õesnãotenhasidoavaliado,osdadosobtidos

suge-remqueoriscodeincidênciademalignidadeempacientes

comLESJpodeestaraumentadodemaneirasemelhanteao

queocorreempacientesadultoscomLES.

OestudodeBeukelmanetal.18_publicado_em₂₀₁₂_e_que

envolveumapopulac¸ãocomAIJnosEUAavalioumais

espe-cificamente os efeitos douso das medicac¸ões, porém não

encontroufortesassociac¸õesentreousodeMTXouagentes

inibidoresdoTNF-˛eincidênciademalignidade.Oestudofeito

posteriormenteporKoketal.20_em₂₀₁₄_em_Taiwan_apoia_esse

resultado,porémotamanhodasamostras,osnúmeros

limi-tadosdedesfechoseostemposdeseguimento(oprimeiro,

cincoanoseosegundo,oitoanos)foraminsuficientespara

quaisquerconclusõesdefinitivas.

Nordstromet al.17 _em₂₀₁₂_fizeram _um_estudo_nos _EUA

queconstatouaumentoestatisticamentesignificantedorisco

de câncer empopulac¸ão com AIJnão tratada com

imuno-biológicos(até trêsvezes maior, quandocomparadacom a

(5)

r

e

v

b

r

a

s

r

e

u

m

a

t

o

l

.

2

0

1

7;

5

7(2)

:174–181

Tabela2–Característicasgeraisdosartigosincluídosnarevisãosistemática

Autoria/Ano Origem Desenhodo

estudo/controle

Ndesujeitos

(noestudo)

Objetivo Doenc¸as Faixaetária Agentes

biológicos

Rateratio

(CI=95%)

Tipode

câncer

Conclusões

Simardetal.,

201012

Estocolmo/ Suécia

Estudo observacional analítico coorte retros-pectivo/grupo controlecom comparadores dapopulac¸ão geralpara cadacaso

9.027 Determinaro

riscodecâncer empacientes comAIJ,em comparac¸ãocom apopulac¸ãoem geral.

AIJ Até16anos – RRcâncerem

todoon:1,1 (CI0,9-1,5);RR DMLemAIJ após1987:4,2 (CI1,7-10,7); RRcâncer geralemAIJ após1987:2,3 (CI1,2-4,4).

Câncerem geral,DML

Riscoelevadoem pacientescom DxdeAIJhá menosde 20anos;pode estarrelacionado comatuais terapias.

Horneff, 201013

Sankt Augus-tin/Alemanha [artigoem alemão]

Relatode

caso/-5 Relatode5casos

documentados noregistro alemãodecâncer empacientes comAIJtratados comagentes inibidoresdo TNF-˛.

AIJ Até16anos MTX;Agentes inibidoresdo TNF-˛ (etanercepte; adalimu-mabe; infliximabe)

– LNH;LH;

câncerde tireoide; câncerde sacovitelino; displasia cervical

Considerare informarriscose benefíciosdouso dosagentes biológicos; observar pacientesalongo prazo.

Bernatsky etal.,201115

Montreal, Que-bec/Canadá

1.834 Apresentaros dados preliminares sobrea incidênciade malignidadena AIJ,em

comparac¸ãocom astaxasda populac¸ãoem geral.

AIJ Médiade8,6

anos(desvio padrãode5,1)

– SIRpara

câncerem geral:0,12(CI 0,0-0,70);SIR paracâncer hematoló-gico:0,76(CI 0,02-4,21)

LH LogoapósoDx

deAIJ,orisco globaldecâncer nãoémaior;é possívelo aumentodorisco deDML.

Horneffetal., 201114

Sankt Augus-tin/Alemanha

Estudo observacional analítico coorte

retrospectivo/-1.260 Revisarregistros alemãesde neoplasiasem crianc¸as expostasa inibidoresdo TNF-˛eanalisar seháummaior risco,

especialmente paraolinfoma.

AIJ Até16anos MTX;Agentes inibidoresdo TNF-˛ (etanercepte; adalimu-mabe; infliximabe)

– LNH;LH;

carcinomada glândula tireoide; carcinomade sacovitelino; displasia cervical

(6)

r

e

v

b

r

a

s

r

e

u

m

a

t

o

l

.

2

0

1

7;

5

7(2)

:174–181

179

Tabela2–(Continuac¸ão)

Autoria/Ano Origem Desenhodo

estudo/controle

Ndesujeitos

(noestudo)

Objetivo Doenc¸as Faixaetária Agentes

biológicos

Rateratio

(CI=95%)

Tipode

câncer

Conclusões

Nordstrom

etal.,201217

Lexington, Massachu-setts/EUA

Estudo observacional analítico coorte retros-pectivo/grupo controlecom 20

comparadores dapopulac¸ão geralpara cadacaso

3.605 Estimarorisco relativodo diagnósticode câncerincidente entreos pacientescom AIJ,em

comparac¸ãocom ospacientessem AIJ.

AIJ Médiade11

anos

– HR:2,8(CI

0,9-8,3);SIR dacoorteAIJ: 4,0(CI 2,6-6,0);SIR dacoorte não-AIJ:1,4 (CI0,6-2,6)

Linfoma; câncerde tecidosmoles

Encontrou-seum riscodecâncer significativo (quase3vezes maior)em pacientescom AIJnãotratadas comagentes biológicos.

Beukelman etal.,201218

Alabama/EUA Estudo observacional analítico coorte retrospec-tivo/Controlado comduas coortesde crianc¸ascom Dxdedoenc¸as crônicas,sem AIJ

7.812 Determinara

taxade incidênciade malignidade relacionadaao tratamentode criançascomAIJ, emcomparação comascrianças semAIJ.

AIJ Até16anos MTX;Agentes inibidoresdo TNF-˛

SIRcâncerem geral:4,4(CI 1,8-9,0);SIR agentes biológicos:6,9 (CI2,3-16); SIRMTX:3,9 (CI0,4-14); SIRagentes inibidoresdo TNF-˛:0,0(CI 0-9,7)

Câncer cerebral; leucemia; câncerem tecidos moles;câncer noTGI

Oriscodecâncer parecesermaior emcrianc¸ascom AIJ,masnãoestá associadoaouso deagentes inibidoresdo TNF-˛.

Bernatsky etal.,201316

Montreal, Que-bec/Canadá

1.020 Avaliara

incidênciade cânceremLESJ.

LESJ Até18anos; médiade12,6 anos(desvio padrãode3,6)

– SIRpara

câncer invasivo:4,7 (IC2,6-7,8); SIRpara câncer hema-tológico:5,2 (IC1,1-15,2)

LNH/Leucemia Háumaumento doriscode câncernoLESJ quepodesurgir somenteapósos pacientes atingiremafase adulta.

Hasijaetal., 201419

Toronto/ Canadá

Estudo observacional analítico coorte

retrospectivo/-357 Determinara

taxa,bemcomo fatoresderisco, parapacientes comAIJtratados comagentes biológicos desenvolverem neoplasias.

AIJ/UI/PAN Inícioda doenc¸a reumática: 1,7-7,3;Dxda neoplasia: 15,3-17,9 anos

MTX; infliximabe; etanercepte

– CNFerenal;

DML;PTC; sarcoma

(7)

T abela 2 – ( Continuac ¸ã o ) A utoria/Ano Orig em Desenho do estudo/contr ole N de sujeitos (no estudo) Objeti v o Doenc ¸a s Faixa etária Ag entes biológ icos Rate ratio ( CI = 95%) T ipo de câncer Conclusões Ko k et al ., 2014 20

Linkou/ Taiw

an Estudo observ acional analítico coorte retr os-pecti v o/grupo contr ole com quatr o compar ador es da populac ¸ã o ge ra l par a cada caso 2.892 In v estig ar a ma gnitude do risco associado a AIJ e seu tr atamento par a crianc ¸a s de T aiw an desen v olv er em câncer . AIJ Até 16 anos de idade MTX; Ag entes inibidor es do TNF-˛ HR : 3,14 ( CI 1,98-4,98), RR : 2,75 ( CI 1,75-4,32) e IRR : 3,21 ( CI 2,01-5,05) câncer; IRR: 7,38 leucemia 8,3 linfoma 11,07 sar coma 2,08 outr os.

Leucemia; linfoma; sar

coma de tecidos moles; outr os Crianc ¸a s com AIJ têm risco 3 x maior de câncer na Ásia Oriental; a g entes biológ icos não aumentam esse risco . AIJ , artrite idiopática juv enil; CI, confidence interv al ; CNF , car cinoma nasofaríng eo; DML, doenc ¸a maligna linfopr olifer ati v a; Dx, dia gnóstico; HR , hazar d ratio; IRR , incidence rate ratio; LESJ , lúpus eritematoso sistêmico juv enil; LH, linfoma Hodgkin; LNH, linfoma não Hodgkin; MTX, metotr e xato ; PA N , poliarterite nodosa; PTC, pilomatricoma, RR, relativ e risk; SIR , standar diz ed incidence ratio; TGI, tr ato g astr ointestinal; TNF-␣ , tumor necr osis factor alf a ; UI, uv eíte idiopática.

queaincidênciadocâncerfariapartedahistórianaturalda

doenc¸aenãoseriaumpotencialefeitoadversodesua

tera-pêutica.Não está claroseo graude atividadeinflamatória

dadoenc¸areumáticajuvenilseriaofatordeterminantepara

odesenvolvimentodeneoplasias,masissoseriaconsistente

comestudosjáfeitosnapopulac¸ãoadulta5–8_com_resultados

maisconsolidadose,nessecaso,seriapossívelqueosagentes

biológicospudessem,aocontrário,reduziroriscoda

incidên-ciademalignidadepormeiodomelhorcontroledadoenc¸ae

domenordanotecidual.

Éimportanteestarmosatentosàpossibilidadeda

plurali-dadenaetiologiadasneoplasiasempacientescomdoenc¸as

reumatológicasjuvenis,somarem-seoutrasinfluênciasalém

dousocrônicodemedicac¸õesedopapeldainflamac¸ão

crô-nica,como,porexemplo,apredisposic¸ãogenéticaindividual

e, talvez, a influência ambiental, como poluic¸ão

atmosfé-rica,nutric¸ãoeestresse.Opapelambiental,apesardepouco

descritoaindanaliteratura,temsidoestudadocomoum

con-tribuintepotencialparaodesencadeamentoeareativac¸ãode

doenc¸asautoimunesjuvenis,comolúpuseritematoso

sistê-micoedermatomiositeeartriteidiopáticajuvenis.Se

conside-rarmosaimportânciadainfluênciaambientalnaetiologiadas

neoplasias,estudosfuturospodemrevelarasuarelevânciana

etiologiadasneoplasiaedoenc¸asreumáticas.18,22

Poroutrolado,nuncaédemasiadamenterepetitivo

ressal-taraimportânciadoolharatentodoreumatologista,clínicoe

pediatraparaodiagnósticodedoenc¸asmalignasemcrianc¸as

eadolescentescomqueixasosteoarticulares,especialmente

quandooquadroclíniconãocontemplaumadoenc¸a

reumá-ticaespecífica.Muitoscrianc¸aseadolescentescomleucemia

apresentam queixasquemimetizam doenc¸asreumáticase

sãoerroneamentediagnosticados,comumatrasona

terapêu-ticaediagnósticoadequado.23

Oentendimentosobreoriscodemalignidadeemcrianc¸as

comdoenc¸asreumáticasdevidoaotratamentocomagentes

inibidoresdoTNF-˛ éobscurecidopelaausência de

conhe-cimentosobreoriscopeloprópriocursonaturaleprocesso

inflamatório crônico da doenc¸a,em seus subtipos e

gravi-dades,oquejátemsido buscadoemestudoscomadultos,

porém osrelatóriosatéomomentosãotranquilizadores.A

associac¸ãoentreousodeimunobiológicoseneoplasias

suge-ridapeloFDAem20084_não_foi_confirmada,_porém_há_poucos

estudossobreo riscodedesenvolvimentode doenc¸as

neo-plásicasnapopulac¸ãocomdoenc¸areumáticajuvenil,oque

tornou o número limitado de desfechos encontrados

insu-ficiente paraquaisquerconclusõesdefinitivas.Estudoscom

tempodeseguimentomaislongoenúmeromaiordepacientes

sefazemnecessáriospararespondermaisconsistentemente

àquestãopropostanopresenteestudo.

Conclusão

Pacientescomdoenc¸asreumáticasjuvenisparecemtermaior

riscodedesenvolvercâncer.Emcrianc¸aseadolescentescom

AIJ, diagnóstico maisobservado naspopulac¸ões estudadas,

esseriscochegaasertrêsvezesmaior,quandocomparados

comapopulac¸ãoemgeral,amaioriadoscâncereséde

natu-rezahematológicaelinfoproliferativa.Omaiorriscode

(8)

181

juvenilnãoéexclusivamente atribuívelaotratamentocom

agentesbiológicos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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