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ARTIGO
ORIGINAL
Antibody
persistence
following
meningococcal
C
conjugate
vaccination
in
children
and
adolescents
infected
with
human
immunodeficiency
virus
夽
Ana
Cristina
Cisne
Frota
a,
Lee
H.
Harrison
b,
Bianca
Ferreira
a,
Daniela
Menna-Barreto
a,
Raquel
Bernardo
Nana
de
Castro
c,
Giselle
Pereira
da
Silva
c,
Ricardo
Hugo
de
Oliveira
d,
Thalita
F.
Abreu
d,
Lucimar
G.
Milagres
ce
Cristina
B.
Hofer
a,∗aUniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),DepartamentodeMedicinaPreventiva,RiodeJaneiro,RJ,Brasil bUniversityofPittsburgh,InfectiousDiseasesEpidemiologyResearchUnit,Pittsburgh,EstadosUnidos
cUniversidadedoEstadodoRiodeJaneiro(Uerj),DepartamentodeMicrobiologia,ImunologiaeParasitologia,Disciplina
deMicrobiologia,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
dUniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),RiodeJaneiro,RJ,Brasil
Recebidoem25desetembrode2016;aceitoem25denovembrode2016
KEYWORDS
Meningococcal vaccine; Immunology; Conjugatevaccines; HIV;
Children; Brazil
Abstract
Objective: HIV-infectedindividuals(HIVI)arethreatenedbymeningococcalinfectionand pre-sentedlowerresponsetovaccines.Dataarescarceonlong-termpersistenceofhumanserum bactericidalantibody(hSBA)afterameningococcalCconjugate(MCC)vaccineinHIVIyouth; theauthorsaimedtodescribethispersistenceinHIVI.
Methods: HIVIandHIVuninfectedindividuals(HIVU),aged2---18years,CD4>15%were recrui-ted. Seroprotection (hSBA ≥1:4) atbaseline and at 12---18 months after immunization was
evaluated and the association of the different factors with the long-term persistence wascalculatedusinglogisticregression.
Results: Atotalof145HIVI,50HIVUwererecruitedandimmunized,andtheirmedianagewas 11years(medianageinHIVIgroupwas12years,and10yearsinHIVUgroup,p-value=0.02). 85HIVI(44%)hadundetectableviralload(UVL).Seroprotectionratewas27.2%:24.1%inHIVI and36%inHIVU12---18 monthsafter immunization(p=0.14).Baselineimmunity (oddsratio [OR]=70.70,95%CI:65.2---766.6);UVLatentry(OR:2.87,95%CI:0.96---8.62)andlowerfamily income(OR:0.09,95%CI:0.01---0.69)wereassociatedwithseroprotectionamongHIVI.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2017.01.003
夽 Comocitar esteartigo:Frota AC,Harrison LH, FerreiraB, Menna-BarretoD,Castro RB, SilvaGP, et al.Antibody persistence fol-lowingmeningococcalCconjugatevaccinationinchildrenandadolescentsinfectedwithhumanimmunodeficiencyvirus.JPediatr (Rio J).2017;93:532---7.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:[email protected](C.B.Hofer).
Conclusion: Seroprotectionat12---18monthsaftersingledoseofMCCwaslowforbothgroups, andhigheramongindividualswhopresentedbaselineimmunity.AmongHIVI,vaccineshouldbe administeredafterUVLisachieved.
©2017PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofSociedadeBrasileiradePediatria.Thisis anopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
Vacina
meningocócica; Imunologia; Vacinasconjugadas; HIV;
Crianc¸as; Brasil
PersistênciadeanticorposseguidadevacinaconjugadameningocócicaCemcrianc¸as eadolescentesinfectadosporvírusdaimunodeficiênciahumana
Resumo
Objetivo: AspessoasinfectadaspeloHIV(HIVI)estãosujeitasainfecc¸ãomeningocócicae apre-sentammenor respostaavacinas.Sãoescassososdadosarespeitodapersistênciadelongo prazodoanticorpobactericidanosorohumano(hSBA)apósvacinaconjugadameningocócicaC (MCC)emHIVIjovensevisamosadescreveressapersistênciaemHIVI.
Métodos: ForamrecrutadaspessoasHIVIepessoasnão infectadasporHIV (HIVU),entre2e 18anos,CD4>15%.Aseroprotec¸ão(hSBA≥1:4)basalaos12---18mesesapósaimunizac¸ãofoi
avaliadaeaassociac¸ãodosdiferentesfatorescomapersistênciadelongoprazofoicalculada comaregressãologística.
Resultados: Foramrecrutados145HIVIe50HIVUeimunizadosesuaidademédiafoi deter-minadaem 11anos(12nogrupo HIVIe10 nogrupoHIVU,valor dep=0,02);85 HIVI(44%) apresentaramcargaviralindetectável(CVI).Ataxadeseroprotec¸ãofoi27,2%:24,1%nogrupo HIVIe36%nogrupoHIVU12-18 mesesapósimunizac¸ão(p=0,14).A imunidadebasal [razão dechance(RC)=7070,IC:65,2---7666];CVInomomentodaparticipac¸ão(RC:2,87,ICde95%: 0,96-8,62)e rendafamiliarmaisbaixa (RC: 0,09, ICde 95%:0,01-0,69)foramassociadas a seroprotec¸ãoentreaspessoasHIVI.
Conclusão: Aseroprotec¸ãoaos12-18mesesapósúnicadosedeMCCmostrou-sebaixaemambos osgruposemaiselevadaentreaspessoasqueapresentaramimunidadebasal.Entreaspessoas HIVI,asvacinasdevemseradministradasapósaCVIseratingida.
©2017PublicadoporElsevierEditoraLtda.emnomedeSociedadeBrasileiradePediatria.Este ´
eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
A doenc¸a meningocócica (DM) é uma importante causa de septicemia e meningite e umgrande desafio de saúde pública em todo o mundo.1,2 As pessoas que convivem
comainfec¸ãoporvírusdaimunodeficiênciahumana(HIV) estãomaisexpostasàDM.Estudosdemonstraramumrisco 5-10 vezes maior de DM entre crianc¸as infectadas por HIV (HIVI) e quase 10 vezes maior entre adolescentes e adultos em comparac¸ão com pessoas não infectadas por HIV (HIVU).3,4 Além disso, as crianc¸as e os adolescentes
HIVI apresentam menores taxas de resposta à vacina apesarde ser submetidos àterapêutica antirretroviral de combinac¸ão(TARc).5---7 Osanticorposinduzidospelavacina
também podem diminuir mais rapidamente em pessoas portadoras de HIV do que em indivíduos saudáveis. Isso indica que a reconstituic¸ão imune nãofoi suficiente para garantirprotec¸ãodelongoprazo e destaca aimportância de avaliar a imunogenicidade de longo prazo a vacinas meningocócicas e fatores que podem estar associados a umamelhorresposta.8,9
A persistência dos anticorpos após vacinas conjugadas meningocócicas do sorogrupo C (MCC) foi estudada em muitas populac¸ões de alto risco com diferentes graus de imunossupressão, porém há poucos estudos em pessoas
infectadaspor HIV.10---12 Os objetivos deste estudo foram:
1)avaliar a persistência do anticorpo bactericida nosoro em relac¸ão ao meningococo sorogrupo C. Para avaliá-lo, usamos complemento humano (hSBA) em crianc¸as e ado-lescentes HIVI aos 12-18 meses após uma única dose de MCC,comparamo-loscom osparticipantes nogrupoHIVU; e2)avaliamososfatoresassociadosàpersistênciade anti-corpos.
Material
e
métodos
Modeloepopulac¸ãodoestudo
Issofoiumestudodecoorteprospectivodecrianc¸ase ado-lescentesinfectadosenãoinfectadosporHIVacompanhados defevereiro de2011 adezembro de2012 noInstitutode Puericulturae PediatriaMartagãoGesteira(IPPMG), hospi-tal pediátrico daUniversidadeFederal do Riode Janeiro, centrodereferênciaparacuidadosdepacientesportadores deHIVnoRiodeJaneiro.Elesforamrecrutadosnasalade esperadaclínica.
o grupo de pessoas infectadas por HIV, os critérios de elegibilidade adicionais foram infecc¸ão por HIV (definida como dois testes anti-HIV reativos em crianc¸as>2 anos), ausênciadosestágiosclínicos3ou4,pelaOrganizac¸ão Mun-dial de Saúde, da doenc¸a clínica de HIV no momento da participac¸ãoecontagemdelinfócitosT(CD4)igualou supe-riora350células/mm3e/ou15%nomomentodeaceitac¸ão departicipac¸ãonoestudo.AspessoasnãoinfectadasporHIV foramrecrutadas daclínica e envolveramcrianc¸as saudá-veisnomesmohospital,elesdeveriamapresentarresultado negativodasorologia paraHIVapós 18mesesde idade;o testefoi novamenteexigido na participac¸ão paraaqueles queeramsexualmenteativos,parapoderemparticipar.Os indivíduosem ambososgruposdeveriam morarnamesma áreageográfica.
Os critérios de exclusão incluíram gravidez, qualquer outra doenc¸a imunossupressora, uso de medicamen-tos imunossupressores sistêmicos, uso de antibióticos por até3 semanas ou terapia de imunoglobulina nos últimos 6 meses antesda participac¸ão, distúrbios hemor-rágicos que excluíssem injec¸ão intramuscular, reac¸ões adversas a quaisquer componentes da vacina e trans-tornopsiquiátrico,inclusiveintoxicac¸ãopordrogasilícitas ou álcool no momento da entrevista (paciente ou res-ponsável legal). Teste de gravidez negativo foi exigido antes da imunizac¸ão para pacientes em idade reprodu-tiva. Todosos participantes receberam umadose (0,5mL de injec¸ão intramuscular de deltoide) de oligossacarí-deo meningocócico C conjugado com proteína CRM197, umtoxoide daCorynebacterium diphtheria,(Vacinas Chi-ron/Novartis, Siena, Itália) entre fevereiro de 2001 e dezembrode2012.ParaosvoluntáriosinfectadosporHIV,
a vacinafoi fornecida pelo Ministérioda Saúdedo Brasil; parapacientes nãoinfectadosporHIV, foi concedidauma bolsadepesquisa.
As amostras de sangue para anticorpos N. meningiti-dis do sorogrupo Ccom medic¸ões dos hSBA, virológicase imunológicas,bemcomoquestionáriospadronizados,foram coletadas.Osdadosclínicos,laboratoriaise socioeconômi-cos foram coletadosnomomento daparticipac¸ão e 1-2e 12-18mesesnasvisitaspós-imunizac¸ão.Osdados demográ-ficos,clínicos,virológicoseimunológicosforamobtidosdos prontuáriosmédicos(tabela1).Foramregistradosos resul-tadosdacontagemdecargaviral(CV)eCD4antes,noinício eapósaTARc,bemcomoosdadosdenadirezênite.
Os resultados da imunogenicidade e de seguranc¸a de curtoprazo apósa primeiradose deimunizac¸ãocomMCC foram relatados anteriormente.13 O ensaio com hSBA foi
feitoconformedescritoanteriormente.13,14 Aseroprotec¸ão
foidefinidacomotitulac¸ãohSBA≥1:4eosindivíduosforam classificados como persistência ao hSBA de acordo com a presenc¸adatitulac¸ão≥1:412-18mesesapósimunizac¸ão.
Análiseestatística
Asvariáveiscontínuasecategóricasforamcomparadasentre aspessoasinfectadasenãoinfectadasporHIV,comostestes exatosdeMann-WhitneyeFisher,respectivamente. Compa-ramosasvariáveiscontínuasecategóricasentreaspessoas deacordocoma persistênciadeanticorposcom aanálise deregressãologística.Asvariáveiscomvaloresdep<0,15 na análise univariada foram incluídas em um modelo de regressãologística.Usamosamesmaestratégiaparaestudar
Tabela1 Diferenc¸aentrepacientescomtitulac¸ãohSBA≥ou<1:4aos12-18meses
Variável Titulac¸ãohSBA≥1:4aos
12-18meses n=53(27%)
Titulac¸ãohSBA<1:4aos 12-18meses
n=142(73%)
valordep
Idade(média---anos) 12 11 0,06
Sexo
Feminino 27(51) 67(47) 0,64
Pesonaimunizac¸ão(média---kg) 39 35 0,07
Alturanaimunizac¸ão(média---kg) 141 138 0,39
Rendapercapital---média 0,08 0,22 0,16
Númerodepessoasquemoramna mesmacasa,porindivíduo---média
4 3,8 0,68
Históricodeimunizac¸ãoMenC 3(6) 5(4) 0,48
Titulac¸ãohSBAnaparticipac¸ão≥1:4
Infecc¸ãoporHIV 35(66) 110(77) 0,10
ClasseCdoCDC(n=145) 16/35(45) 63/110(57) 0,23
EmTARcnaparticipac¸ão(n=145) 31/35(89) 93/110(85) 0,56
PercentualdecélulasCD4+nadir ---média(n=145)
10,8 14,7 0,03
PercentualdecélulasCD4---média (n=145)
28,4 28,1 0,84
Cargaviralnãodetectávelna participac¸ão(n=145)
26/35(74) 59/110(54) 0,03
asvariáveis inerentesà infecc¸ão por HIV para avaliarum modelo exclusivo depopulac¸ão infectadapor HIV. A rele-vânciaestatísticafoidefinidacomovalordep≤0,05.
TodasasanálisesforamfeitascomosoftwareSTATA (ver-são13.0;StataCorporation,TX,EUA).
Sereshumanos
A aprovac¸ão ética foi obtida doConselho de Revisão Ins-titucional do IPPMG (CRI) e da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, CONEP. Os participantes e/ou seus pais/responsáveis assinaram o consentimento informado antes da participac¸ão e foi obtido o consentimento para crianc¸asdeseteanosoumaisvelhas,conformeexigidopelo CRIlocal.
Resultados
Foraminscritosnoestudo154participantesinfectadospor HIVe 50nãoinfectadosporHIV,nove nogrupoHIV foram excluídosem 12-18meses(seisnãofizeramo acompanha-mento, umfoi transferida paraoutro estado e umestava em uso prolongado de antibióticos) e tínhamos dados de 195participantes;52%dosparticipanteserammeninassem diferenc¸aentreosgrupos(valordep=0,11).Aidademédia nomomentodaparticipac¸ão foide11 anos:12anos para
participantesinfectadosporHIVe10anosparaparticipantes nãoinfectadosporHIV(valordep=0,02)(tabela1).
Nãohouvediferenc¸asnos escoresz deíndicedemassa corporalmédiaentreosinfectadosenãoinfectadosporHIV; 0,39e 0,14, respectivamente(valor de p=0,17).O grupo de participantes não infectados por HIV tem um número médio maior de pessoas que moram na mesma residên-cia(5 em comparac¸ão com 4; valor de<0,01). Apesar de arenda familiarmédia em ambososgrupos ser inferiora umsaláriomínimo,aoconsiderarmostambémadistribuic¸ão dessa variável, o grupo de participantes não infectados porHIVapresentourendafamiliarsignificativamentemenor (valor de p=0,01); 89% dos participantes infectados por HIVreceberamTARc,124dosquaisiniciaramaTARcantes daparticipac¸ão ecinco após.O tempomédio daTARcfoi 7,5 anos (intervalo interquartil --- 5,9-9,9 anos); 59 (41%) apresentaram histórico de doenc¸as Classe C pelo CDC e 85(44%)nãoapresentaramCVdetectável nomomentoda participac¸ão.
De modo geral, 14,9% (29/195) apresentaram hSBA basal>1:4(antesdaimunizac¸ão),comumamaiorproporc¸ão entreaquelesnãoinfectadosporHIV(30%emcomparac¸ão com 9,7%; valor de p=0,01). Dentre aqueles com hSBA basal>1:4, a renda familiar média era 17% do salário mínimo.
Aos12-18mesespós-imunizac¸ão,53(27,2%)mantiveram astitulac¸õesSBAseroprotetoras:24,1%entreosinfectados
Tabela2 Razãodechancenãoajustadaeajustada(RCeRCna)eintervalodeconfianc¸ade95%(ICde95%)parahSBA≥1:4
após12-18mesesdeimunizac¸ãodapopulac¸ãototal(n=195)eespecificamenteparapessoasinfectadasporHIV(n=145)
Variável Populac¸ãototal Populac¸ãoinfectadaporHIV
RC(ICde95%) RCna(ICde95%) RC(ICde95%)b RCna(ICde95%)
Idade(anos) 1,08(1,00-1,17) 1,00(0,84-1,18) 1,14(1,02-1,26) 1,13(0,98-1,29)
Sexo
Masculino 1 1
Feminino 0,86(0,46-1,62) 0,82(0,38-1,76)
Pesonaimunizac¸ão(kg) 1,02(1,00-1,04) 1,02(0,98-1,07) 1,03(1,00-1,06) c
Alturanaimunizac¸ão(cm) 1,01(0,99-1,02) 1,01(0,99-1,03)
Rendapercapita 0,35(0,08-1,51) 0,34(0,08-1,52) 0,39(0,09-1,82) 0,09(0,01-0,69)
Númerodepessoasquemoram namesmacasa,por
indivíduo---media(IQR)
1,04(0,87-1,24) 0,98(0,80-1,20)
Históricodeimunizac¸ãoMenCa 1,68(0,39-7,33) 2,53(0,54-11,91)
ClasseCdoCDC 0,3(0,29-1,35)
EmTARcnaparticipac¸ão 1,42(0,44-4,53)
Percentualdecélulas CD4+nadir---média(IQR)
0,95(0,90-0,99) 0,97(0,92-1,03)
PercentualdecélulasCD4na participac¸ão
1,00(0,96-1,06)
Cargaviralnãodetectávelna participac¸ão
2,45(1,07-5,82) 2,87(0,96-8,62)
Titulac¸ãohSBAnaparticipac¸ão
≥1:4
10,99(4,47-27,06) 9,63(3,64-25,53) 64,41(8,07-518,1) 70,70(6,52-766,6)
Infecc¸ãoporHIV 1,77(0,89-3,53) 0,94(0,39-2,28)
IQR,intervalointerquartil.
a HistóricodevacinacontraopolissacarídeodosorogrupomeningocócicoC.
por HIV e 36% entreos não infectados por HIV (valor de p=0,14). Dos 29 indivíduos que apresentaram imunidade basal,21(72%) mantiveramatitulac¸ãohSBA protetora na visitaaos12-18meses.Apesardeataxadeimunidadebasal tersido maiorentreos nãoinfectados porHIV, mais par-ticipantesinfectadosporHIV continuaramcomhSBA>1:4, casotivessemapresentadoimunidadeanteriornomomento daparticipac¸ão(8/15paraparticipantesnãoinfectadospor HIVemcomparac¸ãocom13/14paraparticipantesnogrupo deinfectadosporHIV,valordep=0,04).
Nãohouvediferenc¸anataxadeseroprotec¸ãoporidade nomomento da participac¸ão (p=0,08) ou tempoentre a vacinac¸ãoenasvisitasaos12-18meses(valordep=0,57).
A principal variável associada à persistência ao hSBA 12-18mesesapósMCCnapopulac¸ãototal,bemcomopara osparticipantesinfectadosporHIV,foihSBAdebasal>1:4; contudo,idade mais avanc¸ada e participantes mais pesa-dos também foram associados à persistência ao hSBA na populac¸ão total. A CV não detectável no momento da participac¸ãotambémfoiimportantenogrupode participan-tesinfectadosporHIV (tabela2).Nomodeloderegressão logística,ohSBAbasal>1:4foiavariávelmaissignificativa nomodelodapopulac¸ãototaleomesmofoiobservadono modelodogrupodeparticipantesinfectadosporHIV.Nesse últimogrupo,acargaviralnãodetectávelnomomentoda participac¸ão(naimunizac¸ão)apresentoutambémuma ten-dênciaderelevância(tabela2).
Discussão
ApersistênciadosanticorposbactericidasMCC12-18meses após a imunizac¸ão em crianc¸as e adolescentes brasilei-ros com e sem infecc¸ão por HIV foi baixa (27,2%) e menor nas pessoas infectados por HIV, apesar de nãoser estatisticamente significativa. A taxa de persistência dos anticorpos foi de acordo com o observado na literatura (19-57%).12,15---17
A principal variável associada à persistência dos anti-corposbactericidasMCCfoiatitulac¸ãohSBA≥1:4.Paraas pessoasqueapresentaramimunidadebasal,avacinadedose únicafoiprovavelmenteosegundocontatocomesseagente, aimunizac¸ãoprimáriafoiconsideradaumreforc¸o.18
Atéondesabemos,esteéoprimeiroestudode persistên-ciadeanticorposMCCemcrianc¸aseadolescentesinfectados pelo HIV. Siberry et al. acompanharam 45 crianc¸as entre2-10anosporaté72semanasapósasegundadosede vacinameningocócica ACWY.19 Eles observaram
persistên-ciade45%dosanticorposNeisseriameningitidisC,definido comoSBAdecoelhos≥1:128,astaxasmaiselevadasde imu-nidadedelongoprazoforamempacientesnegros.Defato, emnossaanálisemultivariada,umavariávelsocioeconômica (SES),renda, foiassociada àpersistência imune.Supomos queospacientescomsituac¸ãosocioeconômicainferior esti-veramexpostosaambienteslotados,portantoestavammais expostosàNeisseriameningitidisdosorogrupoC;contudo, fatoresgenéticostambémdevemdesempenharumpapelna associac¸ãodaSESinferioredapersistênciaimune.
Com base em nossos resultados, o SBA de protec¸ão aumentougradualmentecomotempoesãonecessáriaspelo menosduasdoses deMCCpara manter aprotec¸ãocontra
N. meningitides em participantes entre 2-18 anos. Além
disso, arespostaimuneidealaoMCCentrepessoas infec-tadasporHIVpoderácoincidircomaCVnãodetectável,o que teriaimplicac¸õessobreo tempode imunizac¸ão nesse grupo.
Em outros estudos pediátricos, a persistência anti-biótica foi maior entre os pacientes mais velhos na imunizac¸ão.12,16,17,20---24 Esse fenômeno não foi observado
em nosso estudo, após ajuste em outras variáveis, como imunidadebasal. Contudo,ainfecc¸ão porHIV nãofoi sig-nificativamente associada à falta derespostaimunológica após12-18mesesdaimunizac¸ão,conformeesperado. Con-siderando queogrupodeparticipantesinfectadosporHIV apresentou pior resposta imune ao MCC 1-2 meses após imunizac¸ão,13 ecomoogrupodeinfectadosporHIVinclui
participantes maisvelhosdoqueosdenãoinfectadospor HIV e apresentou maior situac¸ão socioeconômica, talvez essasvariáveistenhamdesempenhadoumpapelimportante na determinac¸ãodafaltadediferenc¸aentreosgrupos de participantesinfectadosporHIVenãoinfectadosporHIVou deidade.Provavelmente,otamanhodaamostradoestudo nãofoisuficienteparadiferenciarascovariáveisemalguns grupos.
Mostramosqueumadose devacinaMCCnãofoi sufici-enteparamanter aprotec¸ãoimuneaos12-18mesesentre as pessoas infectadas e não infectadas por HIV, mesmo entreaspessoasinfectadasporHIVcomimunidade preser-vadaourestaurada.Devem-sebuscar estudosqueavaliam novas abordagens de vacinac¸ão. Para manter a resposta imuneentreaspessoas infectadasporHIV, provavelmente é importante imunizar essaspessoas com carga viral não detectável.
Financiamento
Bolsas de estudo do Fogarty International Center of the NationalInstitutesofHealth,paraCBH(n◦5R01TW008397) e Fundac¸ão de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj) (n◦ #E-26/112.645/2012) para LGM. Estetrabalhotambémfoiem parteapoiadoporumabolsa deestudosdoProgramadeTreinamentoGlobalemPesquisa de Doenc¸as Infecciosas do Fogarty International Center, paraaUniversidadedePittsburgh(n◦
D43TW006592).O con-teúdoéexclusivamenteresponsabilidadedosautoresenão necessariamenterepresentaasopiniõesoficiaisdos institu-tosnacionaisdesaúde.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Agradecimentos
Aospais,àscrianc¸as eaos adolescentesqueparticiparam desteestudo.
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