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ARTIGO
DE
REVISÃO
Current
knowledge
of
environmental
exposure
in
children
during
the
sensitive
developmental
periods
夽
Norma
Helena
Perlroth
a,b,∗e
Christina
Wyss
Castelo
Branco
a,caUniversidadeFederaldoEstadodoRiodeJaneiro(Unirio),ProgramadePós-Graduac¸ãoemEnfermagemeBiociências,
RiodeJaneiro,RJ,Brasil
bUniversidadeFederaldoEstadodoRiodeJaneiro(Unirio),DepartamentodeMedicinaGeral/Pediatria,RiodeJaneiro,RJ,Brasil cUniversidadeFederaldoEstadodoRiodeJaneiro(Unirio),DepartamentodeCiênciasNaturais,RiodeJaneiro,RJ,Brasil
Recebidoem10dejulhode2016;aceitoem19dejulhode2016
KEYWORDS
Children’shealth; Environmental exposure; Vulnerability; Pathwaysoftoxicity penetration; Developmental disability
Abstract
Objective: Thisstudyaimstoidentifythescientificevidenceontherisksandeffectsofexposure toenvironmentalcontaminantsinchildrenduringsensitivedevelopmentalperiods.
Datasource:Thesearchwas performedintheBiremedatabase,usingtheterms:children’s health, environmental exposure, health vulnerability,toxicity pathways and developmental disabilitiesintheLILACS,MEDLINEandSciELOsystems.
Datasynthesis: Childrendifferfromadultsintheiruniquephysiological andbehavioral cha-racteristicsandthepotentialexposuretoriskscausedbyseveralthreatsintheenvironment. Exposuretotoxicagentsisanalyzedthroughtoxicokineticprocessesintheseveralsystemsand organsduringthesensitivephasesofchilddevelopment.Thecausedeffectsarereflectedin theincreasedprevalenceofcongenitalmalformations,diarrhea,asthma,cancer,endocrineand neurologicaldisorders,amongothers,withnegativeimpactsthroughoutadultlife.
Conclusion: Toidentifythecausesandunderstandthemechanismsinvolvedinthegenesisof these diseasesisachallengefor science,asthereisstillalackofknowledgeonchildren’s susceptibilitytomanyenvironmentalcontaminants.Preventionpoliciesandmoreresearchon childenvironmentalhealth,improvingtherecordingandsurveillanceofenvironmentalrisksto children’shealth,shouldbeanongoingpriorityinthepublichealthfield.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.07.002
夽 Comocitaresteartigo:PerlrothNH,BrancoCW.Currentknowledgeofenvironmentalexposureinchildrenduringthesensitive
develop-mentalperiods.JPediatr(RioJ).2017;93:17---27. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:norma.perlroth@gmail.com(N.H.Perlroth).
PALAVRAS-CHAVE
Saúdeinfantil; Exposic¸ãoambiental; Vulnerabilidade; Viasdepenetrac¸ão datoxicidade; Deficiências dodesenvolvimento
Oestadoatualdoconhecimentosobreaexposic¸ãoambientalnoorganismoinfantil duranteosperíodossensíveisdedesenvolvimento
Resumo
Objetivo: Opresenteestudobuscaidentificarasevidênciascientíficassobreosriscoseefeitos daexposic¸ãodecontaminantesambientaisnoorganismoinfantilduranteosperíodossensíveis deseudesenvolvimento.
Fontededados: Aspesquisas foramfeitas pelobanco de dadosda Bireme,com os termos
children’shealth,environmentalexposure,healthvulnerability,toxicitypathwayse develop-mentaldisabilitiesnossistemasLilacs,MedlineeSciELO.
Síntesededados: Acrianc¸adiferedoadultoporsuascaracterísticassingularesdeordem fisi-ológica,comportamentaledopotencialdeexposic¸ãoariscosfrenteàsameac¸asdoambiente. Aexposic¸ãoaagentestóxicoséanalisadapormeiodosprocessostoxicocinéticosnossistemas eórgãosduranteasjanelassensíveisdodesenvolvimentoinfantil.Osefeitoscausados trans-parecemnoaumentodaprevalênciademalformac¸õescongênitas, diarreia,asma,cânceres, distúrbiosendócrinoseneurológicos,entreoutros,comimpactosnegativosaolongodavida adulta.
Conclusão: Identificarascausasecompreender osmecanismosenvolvidosnagênese desses agravoséumdesafioqueseimpõeàciência,vistoqueaindaháumalacunadeconhecimento sobreasuscetibilidadeinfantilparamuitoscontaminantesambientais.Políticasdeprevenc¸ão emaispesquisasemsaúdeambientalinfantil,queimpulsionemoregistroeavigilância epi-demiológicadosriscosambientaisàsaúdedacrianc¸a,devemserumaprioridadecontínuano campodasaúdepública.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
Introduc
¸ão
Em 1946, a Organizac¸ão Mundial da Saúde declarou em cartaabertaaosseusmembrosquetodasascrianc¸astêm direitoaumdesenvolvimentosaudávelnoqualpossamviver harmoniosamente num ambiente variável1 e, assim, num
futuro próximo,atingir seupleno potencial como cidadãos domundo.2 Numavisão maisampla,podemos sugerirque
esseconceitodeambienteincluanãosóomundonatural, mastambémocontextofísicodentrodoqualacrianc¸a inte-ragecomoseumundo:oambienteexterno(ar,água,terra eseresvivos);acomunidade(oambientesocial,aescolae obairroemquevive);eoambientedomiciliar.3
O interesse e o grau de conhecimento sobre distintos modosemqueoambientepodeinfluenciarasaúdeinfantil noslocaisondepermanecemnoseudiaadiaaumentaramde formaconsiderávelnasúltimasduasdécadas.2Elesincluem
nãoapenasacrianc¸acomoserbiológicocomumpotencial genético,mastambémainterac¸ãodeumamultiplicidadede influências(físicas,químicasebiológicas)edefatores (psi-cossociais,culturais eeconômicos) que refletemdemodo complexonavidainfantil.4---7
Ascrianc¸asconstituem26%dapopulac¸ãomundialeestão entreosgruposmaisvulneráveisaseexporariscos ambi-entais,queseestimamem maisde30%(31-40%)dacarga global de doenc¸as, principalmente nos menores de cinco anos.8,9 A frente desse retrato perverso, do total estado
dedesequilíbrioentreacrianc¸aeseuambiente,estáuma populac¸ão de 223 milhões de pequenos cidadãos que nas últimasduasdécadas,morreramantesdecompletar cinco anos.10
Ambientesinsalubres,situac¸õesdesfavoráveisaoacesso àáguapotável,destinac¸ãodedejetos(saneamento),renda familiar restrita, baixo nível de escolaridade dos pais e interrupc¸ão precoce do aleitamentomaterno podem con-tribuir para o adoecimento e a mortalidade infantis.11,12
Ao redor do mundo, 10% de todas asdoenc¸as registradas na populac¸ão infantil poderiam ser evitadas se os gover-nosinvestissemmaisemacessoàágua,medidasdehigiene dasmãosesaneamentobásico.13
Nãopodemosesquecerosmaisdeummilhãodemenores quemorremanualmenteemdecorrênciadedoenc¸as respi-ratóriasagudas,60%relacionadasapoluentesambientais.10
Ecossistemasdegradados,fumac¸aambiental,poluic¸ãodoar e mudanc¸as climáticas são os prováveis fatores que cau-samasalterac¸õesnoestadodesaúdedessapopulac¸ão.14,15
Oscaminhospelosquaisessesagentespodemagire atuar mutuamentenemsempresãoclaros,emuitasvezessão indi-retos, mas suas consequências são consideradas umrisco paraaintegridadedasviasaéreas,poralteraroequilíbriodo aparelhorespiratório,influenciarasinterac¸õesentreo hos-pedeiro,patógenoeambienteeaumentaraprobabilidade deinfecc¸ãonessapopulac¸ão.16,17
A depender de idade, sexo, região geográfica e sta-tus socioeconômico, crianc¸as têm hábitos peculiares de comportamento. São dependentes das etapas de desenvolvimento marcadas por transformac¸ões físicas, psicossociais e cognitivas, do potencial de exposic¸ão a riscose daspercepc¸õesparentaisquantoàsaquisic¸õesde habilidades e competências frente às diversas ameac¸as físicas noambiente domiciliar.18,19 O maisproblemáticoé
produtos químicos são inevitáveis, pouco se sabe sobre osriscos de taisexposic¸ões na morbidade, mortalidade e alterac¸õessutis nessapopulac¸ão.4,20 Ressalta-seque esses
produtos expostos no ambiente podem atuar sinergica-mente,oquesignificaqueoseuefeitocombinadopodeser maislesivoaopúblicoinfantil.
Baseadosnapremissadequeapopulac¸ãoinfantilreage aoambientedemodomuitosingular,avanc¸oscientíficostêm fornecidohipóteseseatéfortesargumentac¸õessobrecomo hábitos devida e o ambiente social em que uma crianc¸a estáinseridapodemalterarofuncionamentodeseusgenes. Medicamentos, pesticidas, poluentes do ar, produtos quí-micos,metaispesados, hormônioseprodutosdenutric¸ão, entreoutros,sãoexemplosdeelementosquepodem impli-carmodificac¸õesdeexpressõesgênicasqueserãoherdadas naspróximasgerac¸ões.21,22
Essa susceptibilidade está sempre centrada em agen-tes ou compostos específicos em cenários de exposic¸ão específicos, incluindo exposic¸ões intraútero,23 que podem
interferir durante períodos cruciais e sensíveis do cresci-mentoedesenvolvimentoinfantileterumimpactonegativo aolongodavidaecausardéficitestruturalefuncional, inva-lideztransitóriaoupermanenteeatémesmooóbito.24Ela
ocorreporquecrianc¸asnãotêmcontrolesobreosambientes nosperíodospré-natalepós-natal,inclusiveaqualidadedo arquerespiram,aáguaquebebem,acomidaquecomem25
eaexposic¸ãoavetorestransmissoresdedoenc¸as.26
Com relac¸ão à infecc¸ão por vetores, há o reconheci-mentocientíficodequeoEstadobrasileiro,comepicentro naRegiãoNordeste,temapresentadodesdeoutubrode2015 umclaroexcessononúmerodecasosderecém-nascidosque apresentammicrocefaliaeanomaliascerebraisgraves,27,28
cujoresponsávelcomprovadamenteéozikavírus transmi-tidopelomosquitoAedesaegypti,resultantedeexposic¸ão maternaduranteos primeirosmesesdegestac¸ão.29---32 Por
tambémtransmitiradengueeachicungunha,aeliminac¸ão dessemosquitoéconsiderada,desdefevereirode2016,pela Organizac¸ãoMundialdaSaúde,umaemergência internacio-nalemsaúdepública.32
Ainda durante a gestac¸ão, a exposic¸ão materna a agentes químicos resultantes de atividades industriais, agrícolas e de explorac¸ão mineral pode refletir no possí-velaumentodaprevalênciadeprematuridade,33 cânceres
hematopoiéticos,34,35 malformac¸õescongênitas,asma,
dis-túrbiosendócrinos,neurológicosecomportamentaisdeseus filhos.36---39Jáosefeitosbiológicosdecorrentesdaexposic¸ão
maternaaagentesfísicos,comoàradiac¸ãoionizante(dose acima de 250 mGy), podem levar a óbito intrauterino, malformac¸õescongênitas, distúrbios do crescimentofetal eefeitoscarcinogênicos.40
Diante desses fatos, oobjetivo desseartigo é explorar asevidênciascientíficassobreosimpactosdaexposic¸ãode contaminantesambientaisnoorganismoinfantilduranteos períodos sensíveis de seu desenvolvimento, com base em suasespeciaiscaracterísticas.
Característicasparticularesdascrianc¸as
Porque crescee sedesenvolve,apopulac¸ãoinfantilé um grupo demográfico peculiar com relac¸ão à biologia, aos processos fisiológicos, metabólicos e de comportamento,
processos esses complexos e multifacetados.8,41 Desde a
fase embrionária até o fim da adolescência, as crianc¸as sãofrequentemente submetidas a fatores de risco intrín-secos(genéticos,metabólicosehereditários,muitasvezes correlacionados)eextrínsecosouambientais(alimentac¸ão, condic¸õessocioeconômicas,geofísicasedeurbanizac¸ãoea relac¸ãomãe-filho)quepodeminterferirnegativamentenos processosdinâmicosdecrescimentoedesenvolvimento.42,43
Oquedeterminaanaturezaeagravidadedosefeitos des-sesfatoresna saúdeinfantilé aocorrênciadeexposic¸ões ambientais adversas nos diferentes estágios denominados de‘‘janelascríticasdeexposic¸ão’’ou‘‘janelasde vulnera-bilidade’’44 ou‘‘janelasdedesenvolvimento’’,45 nosquais
asfunc¸õesdematurac¸ão,diferenciac¸ãoecrescimentodas célulasseencontramemritmodiferenciado.
Desdeaconcepc¸ão,existeumaestreitarelac¸ãoentreo crescimentofetaleoambiente,apontode,apartirdecerto momento, esse crescimento ser limitado pelo espac¸o da cavidadeuterina.41Apósnovemesesdecrescimento
intrau-terino, os órgãos e sistemas do corpo infantil se tornam relativamentemaduros,osuficienteparaqueaadaptac¸ãoà vidasejamoderadamentesegura.46Ocrescimentofísicoea
maturac¸ãofuncionaldocorpovãocontinuar,podemvariar desistemaparasistema,deórgão paraórgão edetecido paratecido,poiscadacrianc¸adifereemestruturaefunc¸ão desimesmaemqualqueridade.45,47
A título deexemplo desseritmo diferenciado de cres-cimentoinfantil,estudossugeremque nosegundomêsde vidaintraúteroacabec¸afetaldevacorresponderàmetade docorpo,aonascer passaaserde25% e naidade adulta corresponda a 10% da estrutura física total.42,48 Aos seis
meseso cérebro deve atingir 50% do seu peso de adulto e aos três anos já atingiu aproximadamente 90% desse peso.39,45 Em torno de 50% da estatura de umadulto são
atingidosaosdoisanos.42,48 Em contraste,50%dopesodo
fígado, corac¸ão e dos rins de um adulto não é atingido atéque a crianc¸a tenha cerca de nove anos. Osmesmos pontos nocrescimento domúsculo esquelético e do peso corporaltotalnãosãoatingidosatépróximoao11◦ anode
vida.46Essesperíodosdodesenvolvimentoinfantilsão
espe-cialmente sensíveisà exposic¸ão de determinados agentes biológicos,químicose fatoresfísicosencontradosnomeio ambiente.46
Nosmenoresdecincoanos,ainfluênciadefatores ambi-entais é muito mais importante do que a de fatores genéticos. Quanto mais jovem a crianc¸a, mais depen-dente e vulnerável é em relac¸ão ao ambiente que a cerca. E se esse ambiente não for adequado, surge a possibilidadedeumfracassoem algumaspectodo desen-volvimentoinfantil.42,49Nessecontexto,odesenvolvimento
embrionárioqueocorrenointeriordoúteromaterno (ambi-ente) não estaria protegido de efeitos embriotóxicos de agentes nocivos ambientais.50 Como exemplo, a
tragé-dia do uso da talidomida durante a gestac¸ão, a partir dosanos1950, levou àespecial atenc¸ão depesquisadores sobre a ocorrência de efeitos teratogênicos do medica-mentonahigidezdefetosquelhescausoufocomelia,com danos irreversíveis.5 Em 2010, cientistas japoneses
Fases da toxicocinética no organismo infantil
Absorção
Ingestão
Boca
Trato gastrointestinal
Distribuição e/ou biotransformação
Excreção Fezes
Bile
Fígado
Pulmões
Ar exalado Urina
Bexiga Rins
Secreções
Tecidos Glândulas
secretoras Cérebro
Órgãos
Ossos
Doce
Pele, unha
Cabelo Fluido
extracelular Sangue
e linfa Nariz ou
boca inalação
Pele Contado dérmico
Tecido lipídoco
Figura1 AdaptadadeRuppenthal104.
Aprecocidadeeapersistênciadesituac¸õesadversasem sistemasouórgãosdacrianc¸aantesdesuamaturac¸ão com-pletapodemprovocarsequelastransitóriasoupermanentes namaturac¸ãofísicanormal e,consequentemente,emsua saúdeatualefutura.52
Viasdeexposic¸ãoàtoxicantesambientais nossistemaseórgãosalvoduranteestágios dedesenvolvimentoinfantil
Acontaminac¸ãoocorrepormeiodeumaviadeexposic¸ão, conforme a figura 1, entre o agente no ambiente físico (inutero,leitematerno,oral, parenteral) e operíodo do desenvolvimentonaqualacrianc¸afoiexposta(fetal, neona-tal,infância,puberal).53Édesumaimportânciaconhecera
magnitudedasubstânciaadversa,adurac¸ãoeafrequência dessaexposic¸ão e a suscetibilidade individualdacrianc¸a, alémde levar em conta asvias de introduc¸ão do agente agressor.54,55
Aleitamentomaterno:formaidealdenutric¸ão infantil, temsido agarantia dasobrevivência daespécie humana, fornece vantagens nutricionais, imunológicas, cognitivas, psicoafetivas,econômicasesociais56,57e diminui
significa-tivamente o risco de a crianc¸a desenvolver umasérie de doenc¸as. Influenciadas por fatoresda nutriz, do lactente e/oudotoxicante,alactac¸ãopodecolocarem circulac¸ão no bebê uma série de substâncias tóxicas, como dioxi-nas, bifenilos policlorados (PCBs), mercúrio e pesticidas clorados,58 nicotina,59 chumbo60 e medicamentos,61 entre
outras.Enquanto na toxicocinética maternaa razãoleite materno/plasmaparaPCB é alta, variade 4a 10, parao mercúrioorgânicoeinorgânicoéde0,9.60 Anicotinapode
estarpresentenoleitematernocomamesmaconcentrac¸ão
plasmáticamaternalesuameia-vidatambémésimilar,com 60 a90 minutosde eliminac¸ão em ambos.59 Já o chumbo
excretadopeloleitematernotemaconcentrac¸ãodometal nessemeioentre10a30% daplumbemiamaterna,pois o chumbonãoseconcentranoleitepornãoserlipofílico.60A
recomendac¸ãodesuspenderoaleitamentopelapresenc¸ade químicosnoleitematernonãoencontrarespaldona litera-tura,desdequeoencontrodessassubstânciasnãooferec¸a toxicidadeparaolactente.53
Sistemarespiratório---Aonascer,umbebêatermotem cerca de 10 milhões de alvéolos, enquanto que aos oito anosacrianc¸aterá300milhões.62 Oimpactodofumo
pas-sivodesdea faseintraútero podelevar orecém-nascidoa reduc¸ãodepeso,decomprimentoedeperímetrocefálico,63
alémdoaumentonaresistênciadesuasviasaéreascomuma reduc¸ãodefluxoexpiratórioforc¸adoemmédiade20%.64 A
continuidadedofumoparentalpós-natalpodegerarefeitos adversosnosistemaimunológicocontrapatógenoseno cres-cimentoedesenvolvimentopulmonarinfantileprovocarum riscoquatrovezesmaiordesibilânciaduranteoprimeiroano devida.64---66
Acrianc¸arespiramaiorquantidadedeardoqueoadulto emrepouso, mesmotendooadulto maiorcapacidade pul-monar total,quecorresponde amaisoumenos6,5 litros, enquantoquenumacrianc¸aessacapacidadeédecercade doislitros.62Combasenopesocorporal,ovolumedearque
passaatravésdasviasrespiratóriasdacrianc¸aem repouso éodobrodaquelenosadultosemcondic¸õessemelhantes.6
Umlactentetemtrêsvezesaventilac¸ãoporminuto(volume dearmovimentadopelospulmõesacadaminuto)doqueum adultoeacrianc¸aaosseisanostemodobrodessevolume.45
tóxicos podecomprometersuafunc¸ãopulmonar67 ou
exa-cerbar condic¸ões pré-existentes, elevar a incidência de infecc¸ões respiratórias agudas nessa populac¸ão, expressa no aumento de internac¸ões hospitalares68 e absenteísmo
escolar.69Essassubstânciasincluem:materiaisparticulados
emsuspensão(pó,poeira,fumac¸aeaerossóis);70poluentes
de grande preocupac¸ão para a saúdepública, como O3,71
NO2,72COeSO2;73chumbo,mercúrioecompostosorgânicos
voláteis;14 alémderesíduosdequeimadebiomassa45 eda
fumac¸adecigarros.74---76
Sistema endócrino-reprodutor --- Desde a vida embri-onária, eventos relacionados à formac¸ão, ao crescimento eaodesenvolvimentodacrianc¸anecessitamdeinterac¸ões hormonaisemtemposdefinidos.77,78Esseshormônios
desem-penhamumpapel fundamentalnacoordenac¸ãodas múlti-plasatividadescelulares,pormeiodaregulac¸ãodefunc¸ões biológicas, como as do eixo hipotalâmico-hipofisário, da tireoide e de órgãos sexuais, mantêm em homeostase o metabolismo, o equilíbrio hidroeletrolítico, o sono e ohumor.77,79 Noentanto, essasatividades podemsofrer
impactosnegativosquandosusceptíveisaagentesdeorigem exógenaaoorganismo.Dentreessesagentesencontram-se substâncias conhecidascomo desruptoresouinterferentes endócrinos,tambémconhecidascomoeco-hormônios, subs-tânciascomatividadehormonalouxerormônios.77,78,80
Osdesruptores endócrinospodemchegar ao ambiente, principalmente pormeiodedejetos industriaise urbanos, escoamento agrícolae liberac¸ão de resíduos, a exposic¸ão infantilaessestoxicantespodeocorrerpormeioda inges-tãodealimentos,póeágua,inalac¸ãodegasesepartículas noar e em contato com a pele.81 Algunssão substâncias
naturais,comoestrogêniosefitoestrogênios,enquanto vari-edades sintéticas podem ser encontradas em pesticidas, alquilfenóispolicloradosdebifenilas(PCB),bisfenolA, adi-tivosadicionadosaalimentos,produtosdehigienepessoal ecosméticos.82
Duranteoperíodopré-natal,osdesruptoresendócrinos podemgerarconsequênciasnodesenvolvimentofetalcom umriscomaiordesensibilizarsuacompetênciareprodutiva futura.77,78 Essassubstâncias agem pormimetismo à ac¸ão
estrogênicaouantagonizamaac¸ãoandrogênica,oquepode resultaremumapuberdadeprecoce,83alémdegerarefeitos
adversossobre adiferenciac¸ão sexual,o desenvolvimento gonadal,a fecundidade e afertilidade e sobreo compor-tamentosexual.78,79,84 Segundo Alves etal.,53 a literatura
sugerequeaprematuridadesexualtambémpodeestar rela-cionadacomexposic¸ãoacidentalacosméticosquecontêm estrogênioouextratosplacentários,comoxampu, condici-onadores e cremes corporais, entreoutros, o que produz aumentodemamaseimpotênciatransitórias,comregressão doquadroapósasuspensãodousodessesprodutos.
Sistema nervoso --- Desde o período da embriogênese o sistema nervoso continua a modelar sua estrutura não apenasnoinício,masaolongodetodooperíodode desen-volvimentoinfantilatéofimdaadolescência,emresposta aeventosgeneticamenteprogramadoseainfluências ambi-entais,numasériedeprocessoscomplexosqueocorremem períodosespecíficosnotempoenoespac¸o.25,39
Aonascer,océrebrodeumacrianc¸aalcanc¸a24%doseu pesodeadulto.Opesodocérebronodiadonascimentotem entre300e330g.Comumano,amassaencefálicaserá tri-plicada,cresceemritmobemmaislentoatéos1.500gda
faseadulta.39,85 A populac¸ão de células nervosasse
com-pletaporvoltadosdoisanos, masa mielinizac¸ãototalde tecidoneuronalnãoestaráconcluídaatéos18anos.39Como
o cérebro é o principal órgão de estressee adaptac¸ão, é aomesmo tempovulnerávele adaptável.Eleinterpretae regulareac¸õescomportamentais,neuroendócrinas, autonô-micaseimunológicas.85
Períodosvulneráveisduranteo desenvolvimentodo sis-tema nervoso são sensíveis a insultos ambientais, pois são dependentes do surgimento temporal e regional de processoscríticosdodesenvolvimento, comoproliferac¸ão, migrac¸ão, diferenciac¸ão, sinaptogênese, mielinizac¸ão e apoptose.39 Nesse sentido, umamploleque decategorias
de produtos químicos (benzeno, etanol, nicotina, metil--mercúrio, bifenil policloradas (PCBs), arsênico, chumbo, manganês, diclorodifeniltricloroetano, tetracloroetileno e inseticidasdaclassedosorganofosforados)36podeinterferir
emumoumaisdessesprocessoselevaràneurotoxicidade desenvolvimental,39 seja pormeiodaingestão de
alimen-toselíquidoscontaminados,inalac¸ãodegaseseemcontato comapele.81Oresultadodessasinterferênciasnaontogenia
normaldosprocessos dedesenvolvimentonosistema ner-vososãocrianc¸asquepoderãoapresentardistúrbiosclínicos, como déficit cognitivo,ADHD, retardo mental, autismo e paralisiacerebral,entreoutros,quepermanecerãoportoda avida.36Odesenvolvimentoeamaturac¸ãodosistema
ner-voso, a dose e a durac¸ão da exposic¸ão, além do estado nutricionaldacrianc¸a,influenciamessatoxicidade.86
Alémdaexposic¸ãoasubstânciasquímicastóxicas, agen-tes biológicos também podem ter um efeito negativo no desenvolvimento do cérebro infantil. Como já foi dito, há uma associac¸ão entre a infecc¸ão pré-natal pelo vírus zikaecasosdemicrocefaliaeoutrasalterac¸õesdosistema nervoso em fetos e recém-nascidos, denominada Conge-nital Zika Syndrome.29 Osfetos analisados em necropsias
apresentaram alterac¸ões no cérebro, como hidropsia,87,88
hidrocefalia e calcificac¸ões distróficas multifocais no córtex,87 calcificac¸ões intracranianasnoparênquima
peri-ventricular e regiões do tálamo,89 degenerac¸ão celular e
necrose.90 Tambémfoiconfirmadaadetecc¸ãodeRNAviral
eantígenosnostecidoscerebraispesquisados.87,90Ademais,
estudooftalmológicofeitoem lactentes commicrocefalia causadapelovírusdemonstrou oriscoameac¸adorde defi-ciênciana visão infantil, pela presenc¸a de lesão macular bilateraleperimaculareseanormalidadesdonervoóptico.91
Em certos casos, a vulnerabilidade da crianc¸a a neu-rotoxinas pode estar relacionada não só às fases de desenvolvimento neurológico, mas também à imaturi-dade ou falha de outras barreiras protetoras, como a hematoencefálica92,93eaplacentária.54,55,94
Barreira hematocefálica --- Temcomo func¸ão precípua manter umambiente químicoprotegido e constante para o bomfuncionamento docérebro, além de protegê-lode xenobióticos,bactérias,fungos, parasitas,vírus e reac¸ões autoimunes.46 Essa protec¸ão deve-se a sua menor
per-meabilidade, tem mecanismos de exclusão que impedem a difusão de substâncias adversas polares de baixo peso molecular,comodrogas,aditivosalimentares,pesticidase metais,como níquel, cromo e mercúrio.54,93 Essa barreira
é a vulnerabilidade do cérebro neonatal a exposic¸ão da bilirrubina,quepoderesultarnumaencefalopatia( kernic-terus)nasprimeirassemanasdevidacomdanoneurológico irreversível. Enquanto concentrac¸ões de bilirrubina em 40mg/dl não são toleradas em neonatos, parecem não causarquaisquerefeitosadversosemadultos.46
Barreiraplacentária---Alémdeprotegerofetocontraa passagemdesubstânciasnocivasprovenientesdoorganismo materno, faz a troca de nutrientes vitais para o desen-volvimentofetal.46Naverdade,aplacentanãorepresenta
umabarreira protetora efetiva contraa entrada de subs-tânciasestranhas na circulac¸ão, num períodode extrema vulnerabilidade fetal.Embora existam alguns mecanismos de biotransformac¸ão (ou metabolizac¸ão) que podem pre-venira passagemplacentária dessas substâncias por meio demecanismodedesativac¸ão,oquetransformaoproduto resultantemenostóxicodoqueoprecursor,54,55,94maisde
200produtosquímicosestranhosaoorganismoforam detec-tadosnosanguedocordãoumbilical.36
Estudos recentes divulgaram que a placenta não está imuneaozikavírus.UmgrupodepesquisadoresdaFiocruz26
identificou vestígios do DNA do vírus no tecido placentá-rio deumagestante que tevea gravidezinterrompida. O estudorevelouaimunopositividadeemcélulasdeHofbauer, presentesnaplacenta,queemgrávidasdeveriamfuncionar comoprotetorasdofeto.Ospesquisadoressuspeitamqueo víruspodeusaracapacidademigratóriadessascélulaspara alcanc¸arosvasosfetais.Martinesetal.90tambémrevelaram
emseu estudoadetecc¸ãodeRNA viraldozikaemtecido placentáriodeabortosprecoces.
Exposic¸ão pré-natal a substâncias como nicotina, chumbo,gasesanestésicos,monóxidodecarbono,agentes antineoplásicosesolventes,entreoutros,podegerarefeitos negativosnodesenvolvimentofetal54,94eproduzirdanosque
nãopodemserpreditosatéaobservac¸ãodesuas consequên-cias na fase adulta.95 O metil mercúrio, ao atravessar a
placenta,podeatingirfacilmenteníveiselevadosnosangue docordãoumbilicaleproduzirumavariedadedeanomalias congênitas,inclusivemicrocefalia,retardomentaledéficit motor.96Jáochumbo,alémdepassarabarreiraencefálica
eaplacentáriaesersecretadonoleitematerno,sedistribui fácilerapidamenteportodosostecidos.Atoxicidadedesse agentequandoingeridoporlactentesecrianc¸aspequenas podeterumataxadeabsorc¸ãode50%,comac¸õesnosistema nervosocentraleperiférico.97
Como visto, efeitos de agentes tóxicos ambientais no complexo processo de desenvolvimento do sistema ner-voso podemlevara umdesenvolvimentoneuropsicomotor anormalcomdéficitstransitóriosoupersistentes,com pos-síveis consequências mais insidiosas na vida adulta.39,46
O desenvolvimento, a maturac¸ão do sistema nervoso e dos mecanismosde desintoxicac¸ão, a dose, a durac¸ão da exposic¸ão e o estadonutricional dacrianc¸a influenciama toxicidade.86
Metabolismoedigestão---Otratogastrointestinal(GI), como a pele e o sistema respiratório, está em constante interac¸ãocomoambiente.Adependerdaidadedacrianc¸a, afunc¸ãodotratoGIcomoumabarreiradeprotec¸ãoétão importantequantoassuasfunc¸õesdedigestãoeabsorc¸ão.96
Crianc¸aspequenastêmsuataxametabólicamaisacelerada edigerem suarefeic¸ão maisrapidamentedoqueos adul-tos. Ingerem maiságua e alimentos por unidade de peso
corporal.98 Um recém-nascido consome uma quantidade
muitomaiordeágua(equivalentea10% a15%depesode corpo) em comparac¸ão com um adulto (2% a 4% de peso corporal).99 Bebêsquesealimentamcomfórmulaslácteas
podemterumconsumomédiodiáriode140a180ml/kg/dia deágua,oqueequivaleriaàingestão,emmédia,de35latas (360ml)debebidasnãoalcoólicasparaumadultomasculino médio.99Opré-escolar(umacincoanos)ingeretrêsa
qua-trovezesmaiscomidaporquilodepesocorporaldoqueo adultomédio.98
Ospequenos,porterem umadietapoucovariada, com mais frutas e vegetais, têm maior chance de exposic¸ão a alimentos e líquidos contaminados.96 Toxinas
ambien-tais ingeridas por via oral podem ser modificadas no trato GI pelo pH gástrico, pelas enzimas digestivas ou mesmo por bactérias que vivem no intestino. Quando absorvidas através da pele ou por inalac¸ão (pela dre-nagem dos seios para a faringe e o esôfago), podem ser secretadas para o lúmen intestinal pelo sistema biliar e conduzir à toxicidade gastrointestinal.96 Como
o sistema digestório não é capaz de eliminar todas as toxinas facilmente, as crianc¸as podem continuar expos-tas aesses agentespor umperíodomaisprolongado.82,100
Transtornos comuns na infância, tais como constipac¸ão intestinal, também pode aumentar significativamente a absorc¸ão de toxinas pelo retardo do tempo do trânsito intestinal.96
Nessecontexto,podemoscitarqueotransportede cál-cionoorganismoderecém-nascidoselactentesécercade cincovezesodataxaem adultos.101 Seadietadacrianc¸a
for deficiente em ferro ou cálcio e ocorrer exposic¸ão ao chumbo,ointestinodelgadoaindaemdesenvolvimento avi-damenteabsorveráesseagentenocivo,quepoderácompetir comocálcioparaotransportecelularnumritmoelevado. Assim,aabsorc¸ãodochumboingeridoporcrianc¸astambém poderásercincovezesmaiordoquequandoingeridopelos adultos.96,101Essasconcentrac¸õesdechumbonosanguede
crianc¸as,principalmentenaprimeirainfância,podem tam-bémestarcorrelacionadasàingestãodepoeiracommetal, devidoàsatividadesdeexplorac¸ãooralnessafasedo desen-volvimento,apartirdefontesnointeriordaresidência,bem comonosolocontaminado.44,102
Exposic¸ões agudas asubstância toxicas deabsorc¸ão no trato GI às vezes são de difícil diagnóstico. Quadros de náuseas,vômitos, diarreiae hemorragiaGI podemsugerir contaminac¸ão deetiologia infecciosa, porágua não potá-velealimentoscontaminadosporfaltadehigienedasmãos no preparo das refeic¸ões.13 No entanto, se as crianc¸as
apresentarem, alémdesses sintomas,sinaisque envolvam outrosórgãos,comosonolência,deve-selevantarsuspeitas deexposic¸ãoatoxinasambientais,especialmenteosmetais pesados, como níquel, cádmio, chumbo e mercúrio.96 Na
intoxicac¸ão por etanol, os limitados estoques de glicogê-nionolactenteepré-escolarpodemaumentarosriscosde hipoglicemia.103
Sistemaexcretor---Diferenc¸asentrecrianc¸aseadultos, noqueserefereàsusceptibilidadea intoxicac¸ões,podem resultar da combinac¸ão da toxicocinética, da toxicodinâ-micaedefatoresdeexposic¸ão.104 Osfatorescinéticossão
excrec¸ãorenal.105 Duranteavidafetal,osrinstêmpouca
func¸ão excretora grac¸as à placenta, que também exerce essafunc¸ão.106Oamadurecimentoeainduc¸ãonefrogênica
geralmenteocorremapartirda36a
semanadegestac¸ão.107
Nessesentido,osbebêsprematurosparecemestar particu-larmenteem risco paradoenc¸arenalmuito tempodepois donascimento,poiscadavezmaisessesbebêssobrevivem e entre eles muitos nascidos bem antes de a nefrogê-nese estar completa. Dados indicam que no processo de tratamento de pré-termos em UTIs neonatais os menores recebemmedicamentosmuitasvezesnefrotóxicos,que pro-duzem, como consequência, glomérulosmaiores, masem menornúmero.108
Ataxadefiltrac¸ãoglomerulardeumacrianc¸arepresenta umterc¸odataxaencontradanoadulto,oquepermiteque substânciasquímicasnocivaspermanec¸ampormaistempo noorganismoinfantil,dentreelasochumboeomercúrio.41
SegundoCapitani,97ascrianc¸astêmumataxaderetenc¸ãono
processodeexcrec¸ãodochumboporvoltade30%,enquanto quenosadultoselagiraemtornode1%a4%.Essesmetais pesadospodemprovocarumainabilidadedeosrinsfiltrarem resíduos,saiselíquidosdosangue,oquepoderesultarnuma perdadahomeostasehidroeletrolíticaelevaraumquadro deinsuficiênciarenalaguda.109
Exposic¸ãodérmica---Apeleéoórgãoderivadodo meso-derma e ectoderma embrionário mais extenso do corpo humano.110 O desenvolvimento e o crescimento da pele
fetalsão caracterizados porumasérie de etapas sequen-ciais, estritamente controladas e que dependem de uma variedade de interac¸ões celulares que compõem o órgão. Sua presenc¸a é vital para as func¸ões de protec¸ão mecâ-nica, termorregulac¸ão, imunovigilância e manutenc¸ão de uma barreira que impede a perda insensível de fluidos corporais.111
Enquanto a permeabilidade da barreira epidérmica encontra-se ainda em desenvolvimento em bebês pré--termo,o queresultaemumamaiorabsorc¸ãopercutânea dassubstânciasquímicas,9umrecém-nascidoatermotem
umapelemadura,compropriedadesdebarreira semelhan-tesàsdecrianc¸asmaisvelhasedeadultos.112Osbebêstêm
uma áreade superfície em relac¸ão ao volume três vezes maior do que dos adultos e nas crianc¸as essa proporc¸ão é duas vezes maiorpor unidade depeso corporal quando comparadatambémcomosadultos.45,99Comosãomuito
ati-vas, tendem a ter a pele com mais cortes, escoriac¸ões e erupc¸ões cutâneas, o que aumenta o seu potencial de absorc¸ão cutânea a toxicantes, como xenobióticos e a poeira contaminada com metais pesados.45,111,112 O
amo-níacoconcentradopodeproduzir,emcontatocomapeleda crianc¸a,necrosedostecidoseprofundasqueimaduras.Essas queimaduras, a depender do tamanho da área atingida, podem provocar secundariamente uma insuficiência renal aguda.109
Desenvolvimento comportamental --- O desenvolvi-mento comportamental infantilpodeincluir mudanc¸as de suamaturac¸ão, adepender darelac¸ãoque acrianc¸a tem com o ambiente. Esse desenvolvimento pode apresentar quatroaspectosinter-relacionados,comoatividades moto-ras(grossaefina);capacidadecognitiva;desenvolvimento emocional; e desenvolvimento social. Qualquer alterac¸ão emumdessesdomíniospodeafetarodesenvolvimentode cadaumdosoutrostrês.46
As crianc¸aspequenas sãoimpotentese indefesas. Com seus hábitos peculiares de comportamento vivem num mundolúdico,semtemoraseulimiardeexposic¸ãoa qual-querenergiamecânica.Comsuaextraordináriacuriosidade seaproximamdeobjetoscomfontesdeenergiatérmicae elétrica,colocamnabocaouaspiramagentesquecontém energiaquímica,19queachamemseucaminho,deixadosao
seualcance,oquecontribuidemodoefetivopara aumen-taronúmeroderelatosdecasosdeagravos consequentes aagentesquímicos,físicosebiológicos,nagrandemaioria nãointencionais,comresultadosmuitasvezesnefastospara todaafamília.113
Emsíntese,gostaríamosdedestacar:
1. Crianc¸asnãosãopequenosadultos.Diferementresicom relac¸ão afisiologia, metabolismo, crescimento, desen-volvimentoecomportamento.Desdeafaseinuteroaté ofimdaadolescênciaocrescimentofísicoeamaturac¸ão funcionaldoseucorpoestãoemritmodiferentee conti-nuado.Aocorrênciadeameac¸asambientaisnessasfases sensíveisdavidainfantilpodeinterferirnegativamente nessesprocessosdinâmicosecausardanosirreversíveis. 2. Ao redor do mundo, crianc¸as estão expostas a con-taminantes ambientais reconhecidos ou não, que silenciosamente deterioram a sua saúde, prejudicam suas realizac¸ões futuras, com consequências físicas, emocionaisesociais,alémdoônusàfamília,àsociedade eaoEstadocomoumtodo.
3. Identificar as causas e compreender os mecanismos envolvidosnagênesedoagravoambientalemum paci-enteinfantilémuitodifícileumdesafioqueseimpõeà ciência.Dadosepidemiológicosgeralmentetêmumolhar para exposic¸ões a contaminantes individuais em doses relativamentealtas.Masmuitassituac¸õesnomundoreal, como hábitos devida, envolvemexposic¸õesem baixas dosesaagentesúnicosoumúltiplosdelongoprazo.Com aexcec¸ãodealgunsprodutosquímicos,existem relativa-mentepoucosdadossobreosmecanismosenvolvidosna gênesedesses agravos nodesenvolvimentode doenc¸as infantis.
4. A ocorrência desses agravos e seus determinantes na infância têm como fatores-chave a pobreza e a falta de acesso à informac¸ão sobre práticas inerentes de saúde. Os impactos produzidos na saúde infantil pela combinac¸ãoderiscosclássicos(poluic¸ãoambiental domi-ciliare água nãopotável)e riscos modernos(produtos químicostóxicos,resíduosperigosos,poluic¸ão atmosfé-ricaealterac¸õesclimáticas)variammuitoentreedentro depaísesemdesenvolvimento.
5. Osdireitosdacrianc¸aporumambienteseguropara cres-cer,sedesenvolver,brincareaprendersãoargumentos determinantesparaoEstadodefinirestratégiasefetivas para apromoc¸ãode ambientes saudáveis,que proteja acrianc¸adeeventosdeletériosasuasaúde,que moni-tore essas tendências ao longo do tempo e promova intervenc¸ões onde é necessária maior atenc¸ão. Ac¸ões intraeintersetoriaisarticuladas,quepromovamo regis-tro ea vigilânciaepidemiológica dos riscosambientais à saúde dacrianc¸a, devem serprioridade contínua no campodasaúdepública.
vice-versa. Pesquisae política maisparecemfuncionar como grupos paralelos, àsvezes interligados por inte-resses, ocasionalmente alimentam-se uns dos outros. Discussões acadêmicas relevantes em diferentes cam-pos do sabere um Estadoatuante sobre as principais questões que afetam a vida das crianc¸as são ac¸ões estratégicasparaasobrevivênciadasfuturasgerac¸ões. Estudos sobre impactos econômicos, sociais e das relac¸ões da crianc¸a com o seu ambiente físico em diferentes campos do saber são fundamentais para a sobrevivênciadasfuturasgerac¸ões.
7. Asaúdeambientalinfantilprecisasetornarumaciência adultanaacademiaenasociedade.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.WHO. Constitution of the WorldHealth Organization. Copy
of the original print version. Am J Public Health Nations
Health.1946;36:1315---23[cited13/01/2015].Availablefrom:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1625885/ pdf/amjphnation00639-0074.pdf
2.WHO. Children’s health and the environment --- A global perspective.Aresourceguideforthehealthsector.Geneva: WorldHealthOrganization;2005[cited12/07/2015].Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43162/1/ 9241562927eng.pdf
3.David B. Introduction. In: Making a difference: indicators to improve children’s environmental health. Geneva:World HealthOrganization;2003.p.1---2.
4.BrentRL,WeitzmanM.Thecurrentstateofknowledgeabout the effects, risks, and science of children’s environmental exposures.Pediatrics.2004;113:S1158---66.
5.The NationalAcademiesPress---NAP. Children’s health,the nation’swealth:assessingandimprovingchildhealth.National ResearchCouncilandInstituteofMedicine.Washington,DC: TheNationalAcademiesPress;2004.p.45---90.
6.Landrigan PG, Garg A. Children are not little adults. In: Pronczuk-Garbino J, editor. Children’s health and the environment. A global perspective. Geneva: World Health Organization;2005.p.3---16.
7.Paris EB.Laimportancia delasaludambientalyelalcance de las unidades de pediatría ambiental. Rev Med Chile. 2009;137:101---5.
8.Prüss-ÜstünA,CorvalánC.Preventingdiseasethroughhealthy environments:towardsanestimateoftheenvironmental bur-denofdisease.Geneva:WorldHealthOrganization;2006. 9.WHO. Principlesfor evaluatinghealthrisksinchildren
asso-ciated with exposure to chemical. Environmental Health Criteria N◦ 237. Geneva: World Health Organization; 2006 [cited16/03/2015].Availablefrom:http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/43604/1/924157237Xeng.pdf
10.UnitedNationsChildren’sFund.Compromissocoma sobrevi-vênciainfantil:umapromessa.Relatóriodeprogresso2014. Resumoexecutivo.Brasil:Unicef;2014.
11.ErcumenA,GruberJS,ColfordJMJr.Waterdistributionsystem deficienciesandgastrointestinalillness:asystematicreview andmeta-analysis.EnvironHealthPerspect.2014;122:651---60. 12.RodriguezL,CervantesE,OrtizR.Malnutritionand gastroin-testinalandrespiratoryinfectionsinchildren:apublichealth problem.IntJEnvironResPublicHealth.2011;8:1174---205.
13.Prüss-UstünA,BartramJ,ClasenT,ColfordJM,CummingO, Curtis V, et al. Burden of disease from inadequate water, sanitationandhygieneinlow-andmiddle-incomesettings:a retrospectiveanalysisofdatafrom145countries.TropMedInt Health.2014;19:894---905.
14.Mello-da-SilvaCA,FruchtengartenL.Riscosquímicos ambien-taisàsaúdedacrianc¸a.JPediatr(RioJ).2005;81:S205---11. 15.Quiroga D. La historia ambiental pediátrica. In: Manual de
saludambientalinfantil.Chile:LOMEditores;2009.p.27---31. 16.duPrelJB,PuppeW,GrondahlB,KnufM,WeiglJAI,SchaaffF, etal. Aremeteorological parametersassociatedwithacute respiratorytractinfections?ClinInfectDis.2009;49:861---8. 17.Martins AL, Trevisol FS. Internac¸ões hospitalarespor
pneu-moniaemcrianc¸asmenores decincoanos deidadeemum hospitalno Suldo Brasil.RevistadaAMRIGS(PortoAlegre). 2013;57:304---8.
18.Promotinghealth and preventing illness.HaganJF, Shaw JS, DuncanPM,editors.Brightfutures:guidelinesforhealth super-vision ofinfants, children, and adolescents. 3rd ed.Pocket Guide.ElkGroveVillageIL:AmericanAcademyofPediatrics; 2008,xii.
19.Waksman RD, Blank D, Gikas RM. Injúrias ou lesões não intencionais:‘‘acidentes’’nainfânciaenaadolescência.São Paulo:MedicinaNet;2010[cited14/06/2015].Availablefrom: http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1783/ injurias ou lesoesnaointencionais%E2%80%9Cacidentes%E2% 80%9D na infanciaenaadolescencia.htm
20.California ChildcareHealth Program--- CCHP.Environmental health. 1st ed. SanFrancisco: California Training Institute. University of California, San Francisco School of Nursing, DepartmentofFamilyHealthCareNursing;2006.
21.Smith MT, McHale CM, Wiemels JL, Zhang LP, WienckeJK, Zheng SC, et al. Molecular biomarkers for the study of childhood leukemia. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;206:237---45.
22.Edwards TM, Myers JP. Environmental exposures and gene regulation in disease etiology. Environ Health Perspect. 2007;115:1264---70.
23.Juberg DR. Introduction. In: Are children more vulnerable toenvironmental chemicals?Scientificand regulatoryissues inperspective.NewYork:American Councilon Scienceand Health;2003.p.11---6.
24.HertzmanC.Thecasefor anearlychildhooddevelopmental strategy.Isuma.2000;1:11---8.
25.WigleDT.Environmentalthreatstochildhealth:overview.In: Childhealthandtheenvironment.NewYork:OxfordUniversity Press;2003.p.1---26.
26.Fiocruz. Pesquisa da Fiocruz Paraná confirma transmissão intra-uterina do zika vírus. Brasil: Fiocruz Paraná; 2016 [cited 28/03/2015]. Available from: http://portal.fiocruz. br/pt-br/content/pesquisa-da-fiocruz-parana-confirma-transmissao-intra-uterina-do-zika-virus
27.PAHO, WHO. Epidemiological alert. Neurological syndrome, congenital malformations, and Zika virus infection. Impli-cations of public health in the Americas. New York: Pan AmericanHealthOrganizationandWorldHealthOrganization; 2015 [cited 03/01/2016]. Available from: http://www. paho.org/hq/index.php?option=comdocman&task=doc view&Itemid=270&gid=32405&lang=en
28.Brasil.MinistériodaSaúde.SecretariadeVigilânciaemSaúde. Protocolodevigilânciaerespostaàocorrênciade microcefa-lia---EmergênciadeSaúdePúblicadeImportânciaNacional ---ESPIN.Versão1.3.Brasília:MinistériodaSaúde;2016. 29.Costa F, Sarno M, Ricardo Khouri R, Freitas BP, Isadora
30.European Centre for Disease Prevention and Control. Zika virus epidemic in the Americas: potential associa-tion with microcephaly and Guillain-Barré syndrome (first update).Stockholm:ECDC;2016[cited24/03/2015].Available from: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/ rapid-risk-assessment-zika-virus-first-update-jan-2016.pdf 31.Rasmussen SA, Jamieson DJ, Margaret A, Honein MA,
PetersenLR.Zikavirusandbirthdefects---Reviewingthe evi-denceforcausality.Specialreport.NEnglJMed.2016:1---7. 32.WHO.WHODirector-Generalsummarizestheoutcomeofthe
Emergency Committee regarding clusters of microcephaly and Guillain-Barré syndrome. Geneva: World Health Orga-nization; 2016 [cited 28/03/2015]. Available from: http:// who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency-committee-zika-microcephaly/en/
33.WinchesterP,ProctorC,YingJ.County-levelpesticideuseand riskofshortenedgestationandpretermbirth.ActaPaediatr. 2016;105:e107---15.
34.ChenM,ChangCH,TaoL,LuC.Residentialexposureto pesti-cideduringchildhoodandchildhoodcancers:ameta-analysis. Pediatrics.2015;136:719---29.
35.Curvo HR, Pignati WA, Pignatti MG. Morbimortalidade por câncerinfanto juvenilassociada aousoagrícola de agrotó-xicosnoEstadodeMatoGrosso,Brasil.CadSaúdeColetiva. 2013;21:10---7.
36.GrandjeanP,LandriganPJ.Neurobehaviouraleffectsof deve-lopmentaltoxicity.LancetNeurol.2014;13:330---8.
37.EskenaziB,BradmanA,CastorinaR.Exposuresofchildrento organophosphatepesticidesandtheirpotentialadversehealth effects.EnvironHealthPerspect.1999;107:S409---19. 38.Turner MC,Wigle DT,Krewski D.Residential pesticides and
childhoodleukemia:asystematicreviewand meta-analysis. EnvironHealthPerspect.2010;118:33---41.
39.RiceD,BaroneSJr.Critical periodsofvulnerabilityfor the developingnervoussystem:evidencefromhumansandanimal models.EnvironHealthPerspect.2000;108:511---33.
40.D’IppolitoG,MedeirosRB.Examesradiológicosnagestac¸ão. RadiolBras.2005;38:447---50.
41.SelevanSG,KimmelCA,MendolaP.Identifyingcriticalwindows ofexposure for children’s health. EnvironHealth Perspect. 2000;108:S451---5.
42.AquinoLA.Acompanhamentodocrescimentonormal.Revista dePediatriaSoperj.2011;12:15---20.
43.Romani SA, Lira PI. Fatores determinantes do crescimento infantil.RevBrasSaúdeMaterInfant.2004;4:15---23. 44.AgencyforToxicSubstances&DiseaseRegistry---ATSDR.Why
arechildrenoftenespeciallysusceptibletotheadverseeffects ofenvironmental toxicants?In: Principlesofpediatric envi-ronmentalhealth; 2012[cited13/03/2015].Available from: http://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=27&po=3 45.WHO. Children’s Health and the Environment.Children are
notlittle adults. Geneva: World Health Organization; 2008 [cited 12/01/2015]. Available from: http://www.who.int/ ceh/capacity/Childrenarenotlittleadults.pdf
46.TheNationalAcademiesPress--- NAP.Specialcharacteristics ofchildren.In:Pesticidesinthedietsofinfantsandchildren. NationalResearchCouncil(US)CommitteeonPesticidesinthe DietsofInfantsandChildren.Washington,DC:TheNational AcademiesPress;1993.p.24---44.
47.AgencyforToxicSubstances&DiseaseRegistry---ATSDR.Why doachild’sageanddevelopmentalstageaffectphysiological susceptibilitytotoxicsubstances? In:Principlesofpediatric environmental health; 2012 [cited 12/03/2015]. Availa-ble from: http://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem= 27&po=7
48.Brasil.MinistériodaSaúde.SecretariadePolíticasdeSaúde. DepartamentodeAtenc¸ãoBásica.SaúdedaCrianc¸a: acompa-nhamentodo crescimento edesenvolvimentoinfantil. Série
CadernosdeAtenc¸ãoBásican◦11(SérieA.NormaseManuais
Técnicos).Brasília:MinistériodaSaúde;2002.
49.ZickGSN.Osfatoresambientaisnodesenvolvimentoinfantil. Revista de Educac¸ão do Instituto de Desenvolvimento Edu-cacionaldoAltoUruguai---IDEAU.2010[cited23/01/2015]. Available from: http://www.ideau.com.br/getulio/restrito/ upload/revistasartigos/1761.pdf
50.Wilson JC. Current status of teratology. In: Wilson JC, FraserFC,editors.Generalprinciplesandmechanismsderived fromanimalstudies.Handbookofteratology.General princi-plesandetiology.NovaYork:PlenumPress;1977.p.47---74. 51.ItoT,AndoH,SuzukiT,OguraT,HottaK,ImamuraY,etal.
Iden-tification ofa primary targetofthalidomideteratogenicity. Science.2010;327:1345---50.
52.Westwood M, Kramer MS, Munz D, Lovett JM, WattersGV. Growthanddevelopmentoffull-termnonasphyxiated small--for-gestational-age newborns: follow-up through adoles-cence.Pediatrics.1983;71:376---82.
53.AlvesC,FloresLC,CerqueiraTS,TorallesMB.Exposic¸ão ambi-entalainterferentesendócrinoscomatividadeestrogênicae suaassociac¸ãocomdistúrbiospuberaisemcrianc¸as.CadSaúde Pública.2007;23:1005---14.
54.Agencia Nacional de Vigilância Sanitária --- Anvisa. Modulo III. Fundamentos de toxicologia. Fase 1 --- Exposic¸ão; 2006 [cited 13/06/2015]. Available from: http://ltc-ead.nutes. ufrj.br/toxicologia/mIII.fase1.htm
55.StolfA, DreifussA, VieiraFL.Farmacocinética.In:III Curso deVerãoemFarmacologia.Paraná:UFPRBiológicas;2011.p. 3---22.
56.Chaves RG, Lamounier JA, César CC. Medicamentos e amamentac¸ão: atualizac¸ão e revisão aplicadas à clínica materno-infantil.RevPaulPediatr.2007;25:276---88.
57.Landrigan PJ, Sonawane B, Mattison D, McCallyM, GargA. Chemical contaminants in breast milk and their impacts on children’shealth: anoverview. EnvironHealth Perspect. 2002;110:A313---5.
58.SolomonGM,WeissPM.Chemicalcontaminantsinbreastmilk: timetrendsandregionalvariability.EnvironHealthPerspect. 2002;110:A339---47.
59.PrimoCC,Ruela PB,BrottoLD,GarciaTR,LimaEF.Efeitos danicotina maternanacrianc¸a emamamentac¸ão. RevPaul Pediatr.2013;31:392---7.
60.Agency for Toxic Substances & Disease Registry --- ATSDR. Principlesofpediatric environmental health. Howare new-borns, infants, and toddlers exposed to and affected by toxicants? In: Principles of pediatric environmental health; 2012[cited14/03/2015].Available from:http://www.atsdr. cdc.gov/csem/csem.asp?csem=27&po=9
61.Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria da Atenc¸ão à Saúde.DepartamentodeAc¸õesProgramáticaseEstratégicas. Amamentac¸ãoeusodemedicamentoseoutras substâncias. MinistériodaSaúde,SecretariadaAtenc¸ãoàSaúde, Departa-mentodeAc¸õesProgramáticaseEstratégicas.2nded.Brasília: MinistériodaSaúde;2014.
62.PinkertonKE,JoadJP.Themammalianrespiratorysystemand criticalwindowsof exposuresfor children’shealth. Environ HealthPerspect.2000;108:S457---62.
63.Zhang L, González-Chica DA, Cesar JA, Mendoza-Sassi RA, Beskow B, Larentis N, et al. Tabagismo maternodurante a gestac¸ão emedidas antropométricasdo recém-nascido: um estudode base populacional noextremo suldo Brasil.Cad SaúdePública.2011;27:1768---76.
64.Stocks J, Desateaux C.The effectof parental smoking on lung function and development during infancy.Respirology. 2003;8:266---85.
Control and Prevention; 2006[cited 15/11/2015]. Available from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44324 66.SchvartsmanC,FarhatSC,SchvartsmanS,SaldivaPH.
Paren-talsmokingpatternsand theirassociation withwheezingin children.Clinics.2013;68:934---9.
67.Castro HA, Cunha MF, Mendonc¸a GA, Junger WL, Cunha-Cruz J,LeonAP. Effect ofair pollutiononlungfunction in schoolchildren inRiodeJaneiro,Brazil.RevSaúdePública. 2009;43:26---34.
68.RosaAM,IgnottiE,HaconSdeS,CastroHA.Analysisof hospi-talizationsforrespiratorydiseasesinTangarádaSerra,Brazil. JBrasPneumol.2008;34:575---82.
69.AbdulbariB,MadeehaK,NigelJS.Impactofasthmaandair pollution on school attendanceof primary school children: are theyatincreasedriskofschoolabsenteeism?JAsthma. 2007;44:249---52.
70.RigueraD,AndréPA,ZanettaDM.Poluic¸ãodaqueimadecana esintomasrespiratóriosemescolaresdeMonteAprazível,SP. RevSaúdePública.2011;45:878---86.
71.Jasinski R, Pereira LA, Braga AL. Poluic¸ão atmosférica e internac¸õeshospitalarespordoenc¸asrespiratóriasemcrianc¸as eadolescentesemCubatão, SãoPaulo,Brasil,entre1997e 2004.CadSaúdePública.2001;27:2242---52.
72.VieiraSE,SteinRT,FerraroAA,PastroLD,PedroSS,LemosM, et al. Urban air pollutants are significant risk factors for asthma and pneumonia in children: the influence of loca-tiononthemeasurementofpollutants.ArchBroncopneumol. 2012;48:389---95.
73.OstroB, RothL, MaligB, MartM.Theeffects offine parti-clecomponentsonrespiratoryhospitaladmissionsinchildren. EnvironHealthPerspect.2009;117:475---80.
74.PereiraED,TorresL,MacêdoJ,MedeirosMM.Efeitosdofumo ambientalnotratorespiratórioinferiordecrianc¸ascomaté 5anosdeidade-Ceará.RevSaúdePública.2000;34:39---43. 75.CarvalhoLM,PereiraED.Morbidaderespiratóriaemcrianc¸as
fumantespassivas.JPneumol.2002;28:8---14.
76.CoelhoSA,RochaAS,JongLC.Consequências dotabagismo passivoemcrianc¸as.CiencCuidSaúde.2012;11:294---301. 77.Landrigan P, Garg A, Droller DB. Assessing the effects of
endocrinedisruptorsintheNationalChildren’sStudy.Environ HealthPerspect.2003;111:1678---82.
78.Pryor JL,Hughes C,Foster W, Hales BF, RobaireB. Critical windows of exposure for children’s health: the reproduc-tivesysteminanimalsandhumans.EnvironHealthPerspect. 2000;108:S491---503.
79.Guimarães RM, Asmus CI, Coeli CM, Meyer A. Endocrine--reproductivesystem’scriticalwindows:usageofphysiological cyclestomeasurehumanorganochlorineexposurebiohazard. CadSaúdeColet.2009;17:375---90.
80.Koifman S, Paumgartten FJ. O impacto dos desreguladores endócrinos ambientais sobre a saúde pública. Cad Saúde Pública.2002;18:354---5.
81.WHO. Effects of human exposure to hormone-disrupting chemicals examinedinlandmarkUN report. Geneva:World HealthOrganization;2013[cited26/01/2015].Availablefrom: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2013/ hormonedisrupting20130219/e/
82.GuimarãesRM,AsmusCI.Porqueumasaúdeambiental infan-til?Avaliac¸ãodavulnerabilidadedecrianc¸asacontaminantes ambientais.Pediatria(SãoPaulo).2010;32:239---45.
83.AksglaedeL,JuulA,AnderssonAM.Thesensitivityofthechild tosexsteroids:possibleimpactofexogenousestrogens.Hum Reprod.2006;12:341---9.
84.FloresAV,RibeiroJN,NevesAA,QueirozEL.Organochlorine: apublichealthproblem.AmbientSoc.2004;7:111---24. 85.Needlman RD. Crescimento e desenvolvimento. In:
BehrmanRE,KliegmanRM,JensonHB,editors.Nelson,tratado depediatria.17thed.RiodeJaneiro:Elsevier;2005.p.25---71.
86.Soldin OP, HanakB, Soldin SJ. Blood leadconcentration in children:newrange.ClinChimActa.2003;327:109---13. 87.Mlakar J, Korva M, Tul N, Popovi´c M, Poljˇsak-Prijatelj M,
MrazJ.Zikavirusassociatedwithmicrocephaly.NEnglJMed. 2016;374:951---8.
88.Sarno M, Sacramento GA, Khouri R, Rosário MS, Costa F, ArchanjoG,etal.Zikavirusinfectionandstillbirths:acaseof hydropsfetalis,hydranencephaly,andfetaldemise.PLoSNegl TropDis.2016;10:e0004517.
89.KlineMW,SchutzeGE.Whatpediatriciansandother clinici-ansshould know aboutzika virus. JAMA Pediatr. 2016;170: 309---10.
90.MartinesRB,BhatnagarJ,KeatingMK,Silva-FlanneryL, Mueh-lenbachsA,GaryJ,etal.Notesfromthefield:evidenceofZika virusinfectioninbrainandplacentaltissuesfromtwo conge-nitallyinfectednewbornsandtwofetallosses:Brazil,2015. MMWRMorbMortalWklyRep.2016;65:159---60.
91.de Paula FreitasB, de Oliveira Dias JR,Prazeres J, Sacra-mento GA,Ko AI, Maia M, et al. Ocular findingsin infants withmicrocephalyassociatedwithpresumedzikavirus con-genitalinfectioninSalvador,Brazil.JAMAOphthalmol.2016. E1-6 [cited 03/03/2015]. Available from: http://archopht. jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2491896
92.BanksWA.Characteristicsofcompoundsthatcrossthe blood--brainbarrier.BMCNeurol.2009;9:S3.
93.Rojas H, Ritter C,Pizzol FD. Mechanisms ofdysfunction of theblood-brainbarrierincriticallyillpatients:emphasison theroleofmatrixmetalloproteinases.RevBrasTerIntensiva. 2011;23:222---7.
94.Silva AL. Interferentes endócrinos no meio ambiente: um estudode caso em amostras de água in natura eefluente daestac¸ãodetratamentodeesgotosdaRegiãoMetropolitana deSãoPaulo.SãoPaulo:USP.ProgramadePós-Graduac¸ãode SaúdePública;2009.Dissertac¸ão.
95.Weiss B. Vulnerability of children and the developing brain to neurotoxic hazards. Environ Health Perspect. 2000;108:375---81.
96.Sreedharan R, Mehta DI. Gastrointestinal tract. Pediatrics. 2004;113:1044---50.
97.CapitaniEM.Metabolismoetoxicidadedochumbonacrianc¸a enoadulto.Medicina(RibeirãoPreto).2009;42:278---86. 98.Chaudhuri N, Fruchtengarten L. Where the child lives and
plays:aresourcemanualforthehealthsector.In: Pronczuk--Garbino J, editor. Children’s health and the environment: a global perspective. Geneva: World Health Organization; 2005. p.29---39 [cited10/03/2015].Available from:http:// whqlibdoc.who.int/publications/2005/9241562927 eng.pdf 99.Agency for Toxic Substances & Disease Registry --- ATSDR.
Principlesofpediatricenvironmental health. Whatare spe-cial considerations regarding toxic exposures to young and school-age children, as well as adolescents?; 2012 [cited 15/03/2015]. Available from: http://www.atsdr.cdc.gov/ csem/csem.asp?csem=27&po=10
100.Miller MD,Marty MA,Arcus A, Brown J,Morry D,Sandy M. Differences between children and adults: implications for risks assessment at California EPA. Int J Toxicol. 2002;21: 403---18.
101.TheNationalAcademiesPress---NAP.Adversehealtheffects ofexposuretolead.In:Measuringleadexposureininfants, children,andothersensitivepopulations.Washington,DC:The NationalAcademyPress;1993.p.31---93.
102.PaustenbachK,FinleyB,LongT.Thecriticalroleofhousedust inunderstandingthehazardsposedbycontaminatedsoils.Int JToxicol.1997;16:339---62.
103.BucaretchiF,BaracatEC.Acutetoxicexposureinchildren:an overview.JPediatr(RioJ).2005;81:S212---22.
105.Ramos CL, Targa MB, Stein AT. Perfil das intoxicac¸ões na infância atendidas pelo Centro de Informac¸ão Toxicológica do Rio Grande do Sul (CIT/RS),Brasil. Cad Saúde Pública. 2005;21:1134---41.
106.AltemaniJM.Dimensões renaisem recém-nascidosmedidas pelo ultrassom: correlac¸ão com idade gestacional e peso. Campinas:Unicamp.ProgramadePós-Graduac¸ãoemCiências Médicas;2001.Dissertac¸ão.
107.Hoy WE, Ingelfinger JR, Hallan S, Hughson MD, Mott SA, BertramJF.Theearlydevelopmentofthekidneyand impli-cations for future health. J Dev Orig Health Dis. 2010;1: 216---33.
108.IngelfingerJR,Kalantar-ZadehK,SchaeferF.Intime:averting thelegacyofkidneydisease---Focusonchildhood.RevPaul Pediatr.2016;34:5---10.
109.Vogt BA,AvnerED.Insuficiência renal.In: BehrmanRE, Kli-egmanRM,JensonHB,editors.Nelson,tratadodepediatria, vol.2,17thed.RiodeJaneiro:Elsevier;2005.p.1875---8. 110.NoronhaL,MedeirosF,SepulcriRP,FillusNetoJ,LuizFernando
Bleggi-TorresLF.Manualdedermatologia.Curitiba:PUC-PR; 2000.
111.ManciniAJ.Skin.Pediatrics.2004;113:S1114---9.
112.Selevan SG, Kimmel CA, Mendola P. Windows of sus-ceptibility to environmental exposures in children. In: Pronczuk-GarbinoJ, editor. Children’s health and the envi-ronment. A global perspective. Geneva: World Health Organization;2005.p.17---25.
