JPediatr(RioJ).2017;93(1):1---3
www.jped.com.br
EDITORIAL
Sepsis-associated
acute
kidney
injury
---
is
it
possible
to
move
the
needle
against
this
syndrome
夽
,
夽夽
Lesão
renal
aguda
associada
a
sepse
---
é
possível
fazer
a
diferenc
¸a
contra
essa
síndrome?
Prasad
Devarajan
e
Rajit
K.
Basu
∗UniversityofCincinnati,CincinnatiChildren’sHospitalMedicalCenter,CenterforAcuteCareNephrology,Cincinnati, EstadosUnidos
De um lado, a sepse é a principal causa de óbito não
relacionado atraumaem pacientespediátricosem todoo mundo, em nac¸õesdesenvolvidas e em desenvolvimento.1 Por outro lado, os dados epidemiológicos demonstram a contribuic¸ãoindependentedalesãorenalaguda(LRA)para a morbidade e mortalidade em adultos e crianc¸as.2,3 A mortalidade,amorbidade eo custofinanceirodaLRAsão significativoselevaramainiciativasglobaisexclusivaspara eliminar a LRA prevenível e minimizar os efeitos da LRA existente.4 Infelizmente, a sepse e a LRA, juntas, siner-gizam o ‘‘pior dos doismundos’’ --- incitam umaladainha derespostasnegativasdohospedeiroe,em última instân-cia,levamaresultadosruinsdopaciente.Nestaedic¸ãodo
JornaldePediatria,Riyuzoetal.5relatam dadossobreos fatorespreditivosdeóbitoempacientescomLRAassociada asepse.Emsuaavaliac¸ãoretrospectivade77crianc¸ascom sepseeLRA,ataxadeLRAgrave(pRIFLE)estágioI-Fe/ou
DOIoforiginalarticle:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.09.001
夽 Comocitaresteartigo:DevarajanP,BasuRK.Sepsis-associated
acutekidneyinjury---isitpossibletomovetheneedleagainstthis syndrome?JPediatr(RioJ).2017;93:1---3.
夽夽VerartigodeRiyuzoetal.naspáginas28---34. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:Rajit.basu@cchmc.org(R.K.Basu).
estágio2-3ficouacimade75%eataxademortalidadegeral foisubstancial(33,7%).
Os determinantes da lesão e progressão na sepse e LRA são similares. A sepse é propagada pelos principais mediadores de isquemia, hipóxia, inflamac¸ão e morte celular.Afisiopatologia multidimensional dasepse exerce perturbac¸ões do nível celular até a homeostase geral do hospedeiro. Os dados de modelos animais e humanos corroborama desregulac¸ãodo sistemaimunológicoinato, odesequilíbriodaproduc¸ão/degradac¸ãodacitocinapró-e anti-inflamatória, a desestabilizac¸ão das vias apoptóticas e a interrupc¸ão daestabilidadeendotelial. De modo par-alelo,a LRAétipificadaporumconjunto derespostasdo hospedeiro, incluindo isquemia, inflamac¸ão desregulada, hipóxiaelesãotubularrenal.6Alémdisso,aLRAresultaem efeitosprejudiciaisautócrinos,parácrinose endócrinosda citocinasobreestruturasvitaisextrarrenais,comocérebro, corac¸ão, pulmões e fígado.7 Portanto, a sepse e a LRA, individualmente, são maisadequadamente caracterizadas como síndromes (em comparac¸ão com ‘‘doenc¸as’’ ou ‘‘lesões’’), pois levam à desestabilizac¸ão da homeostase porumavariedadedemecanismosglobais.
Alesão renalagudaassociada asepse grave(LRASG) é comum, dispendiosa e prejudicial. A sepse é a principal causa de LRA em adultos e crianc¸as, representa 33-50% de toda a LRA em adultos e 25-50% em crianc¸as.8 Como síndromeúnica,aLRASGcontribuiparaaaltamortalidade,
2 DevarajanP,BasuRK
omaiorusode recursos(suporte ventilatório,diálise)e o aumentona morbidadedepacientes(aumentonadurac¸ão da internac¸ão). Além disso, as sequelas de longo prazo da LRASG são significativas: uma notável proporc¸ão de pacientessobreviventes(adultos e crianc¸as) sofre doenc¸a renal crônica, doenc¸a renal em estágio final precoce e óbitoprecoce.9,10Infelizmente,afisiopatologiadaLRASGé poucoentendida.Demaneirasemelhanteàsepsee àLRA (consideradasdemaneiraindependente),osdeterminantes daLRASGincluemalterac¸ões hemodinâmicasintrarrenais, disfunc¸ão endotelial, desregulac¸ão da homeostase infla-matória, necrose/apoptose e lesão isquêmica-hipóxica.11 No nível do hospedeiro, a sepse e a LRA se propagam simultaneamente por meio de efeitos independentes sobre o tônus vascular sistêmico, o volume intersticial, a distribuic¸ão alterada de albumina sérica e a induc¸ão de produc¸ão de óxido nítrico. Provou-se que separac¸ão dos efeitos independentes da LRAda sepse é difícil,pois ambascompartilhamviascomuns queenvolvemdisfunc¸ão circulatória, desconexão de bioenergia e problemas nas viasnitrosativaseoxidativas.12 Aslimitac¸õesàcapacidade de modelos animais reproduzirem uma doenc¸a humana e umaescassezdedadossobreotecidohumanodescreditam as suposic¸ões de que a sepse diminui automaticamente o fluxo sanguíneorenal e leva à necrose tubular.13 Tanto em homens quanto em ratos, a lesão multidimensional é potencializadanos pacientesmuito jovense muitovelhos enaquelescomdoenc¸acrônica.3Poressesmotivos,asepse e a LRA andam ‘‘lado a lado’’ --- e provavelmente con-tribuemdemaneirasinérgicaparaorápidoacometimento depacientesquesofremdeambasassíndromesdaslesões. Riyuzo et al.5 descobriram, em seu estudo de crianc¸as comLRASG,umparaleloclínicocomessesachados fisiopa-tológicos. Em seu estudo, as crianc¸as com LRASG eram jovens(mediana dequatro meses),diagnosticadas preco-cemente(primeirodiadeinternac¸ãonaunidadedeterapia intensiva)e sofriam delesãograve (>75% daclasse I-Fe estágio2-3dapRIFLE). Osfatores de risco independentes associadosao óbitoincluíram características depacientes gravemente doentes (ventilac¸ão mecânica, terapia de diálisee hipoalbuminemia).Em seuestudo, aLRAnãofoi associadademaneiraindependenteàmortalidade,achado esperadonocontexto dedoenc¸agrave geraldepacientes incluídos noestudo. É importante ressaltar que nenhuma gravidadedos parâmetrosda doenc¸a (Risco Pediátricode Mortalidade,ÍndicePediátricodeMortalidade) foiincluída em seu estudo para comparar pacientes sobreviventes e falecidos.Contudo,existeumaassociac¸ãoóbviaentrelesão renal aguda em pacientes com sepse (estágio 2-3 e/ou queprecisedediálise)eóbito---corroboradapelareduc¸ão significativademonstradanasestimativas desobrevivência Kaplan-Meier.
Considerandoascontribuic¸õessinérgicas dasepsee da LRA,como,então,podemos fazeradiferenc¸apara melho-rarosresultadosdospacientescomLRASG?Umaabordagem multifacetada,oportuna,racionalesistemáticaénecessária
(tabela 1). O primeiro passo é a identificac¸ão oportuna
dos pacientes em rico por LRASG. É óbvio --- tratar a sepse!Oinícioprecocedeantibióticoséassociado à mor-talidadereduzida --- um achado que tem sido lentamente valorizadoeincorporadoaocuidadoderotinadepacientes gravementedoentes.14Estudosincidentaiscomapopulac¸ão
Tabela1 Fazendoadiferenc¸anotratamentodaLRASG.
1. Identificac¸ãodepacientesedetecc¸ãoprecoce delesão
A.Reconhecimentoetratamentodasepse(uso antecipadodeantibióticos!)
B.Estudosdeassociac¸ãodogenoma(antesda doenc¸a)
C.Testedebiomarcadoresdeacordocomoíndice deanginarenal
2. Adjudicac¸ãodaprogressãodalesão
A.Progressãodebiomarcadores B.Avaliac¸ãoda‘‘fasedefluidos’’
3. CuidadodeapoioepacotesdeLRA
A.Avaliac¸õesregulares,diáriasehoráriasdafunc¸ão renal
B.Aprimoramentodaterapiacontra sepse/hemodinâmica
C.PacotesdeLRA
i.Reduc¸ãooueliminac¸ãodenefrotoxinas
ii.Ajustedemedicamentosparaliberac¸ãorenal
4. Terapiadapróximagerac¸ão/terapêuticadirecionada
A.Imunomodulac¸ão
B.Destinac¸ãoacélulasespecíficas(quelac¸ãode ferro)
C.Dispositivosextracorpóreos
i.Dispositivoseletivodecitaferese
Sepsis-associatedacutekidneyinjury 3
faz sentido.22,23 Em terceiro lugar, o cuidado de suporte consistente e sistemático é essencial. A terapia precoce orientada a objetivos da sepse se tornou comum em pacientesgravementedoentes,porém anoc¸ãodecuidado de suporte para LRA (avaliac¸ões regulares de creatinina, atenc¸ão à diurese e ao peso, limitac¸ões de nefrotoxinas, dosagem renal de medicamentos, evitac¸ão de contraste etc.)nãoéconsistentenomundo.Asevidênciasprecocesda apresentac¸ão docuidado daLRAacopladasao manejosão promissoras.24Porfim,aterapiadirecionadaestáàvista.A atenuac¸ãodainflamac¸ãoprecocecomousode endocanabi-noideseterapiascelulares,direcionamentocelular especí-ficocomousodeagentesquelantesdoferroemediadores dehemeoxigenaseestãoemestágiosavanc¸adosdoestudo clínico.25 Terapiasextracorpóreas,comoodispositivo sele-tivodecitafereseparaatenuac¸ãodainflamac¸ão,podemser anovaondaparapacientesmaisgravementedoentes com LRASG.26
A lesão renal aguda associada a sepse grave é uma combinac¸ãodesíndromesindependentes esinérgicas com efeitos negativos consideráveis sobre o resultado nos pacientes. Nesta edic¸ão do Jornal de Pediatria, Riyuzo etal.5relataramarelevânciadoproblemadaLRASG, prin-cipalmenteem crianc¸as.Afisiopatologiaintercaladatorna essencial a identificac¸ão adequada e a reduc¸ão de riscos para esses pacientes. Cuidar desses pacientes exige um entendimentodaimportânciadaabordagemoportuna, coer-enteemultidimensionaldomanejo.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.WeissSL, FitzgeraldJC,Pappachan J, WheelerD, Jaramillo-BustamanteJC,SallooA,etal.Globalepidemiologyofpediatric severesepsis:thesepsisprevalence,outcomes,andtherapies study.AmJRespirCritCareMed.2015;191:1147---57.
2.BasuRK,KaddourahA,TerrellT,MottesT,ArnoldP,JacobsJ, et al. Assessment of worldwide acute kidney injury, renal anginaandepidemiologyincriticallyillchildren(AWARE):study protocolfor aprospective observationalstudy.BMCNephrol. 2015;16:24.
3.HosteEA,BagshawSM,BellomoR,CelyCM,ColmanR,CruzDN, et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients:themultinationalAKI-EPIstudy.IntensiveCareMed. 2015;41:1411---23.
4.LewingtonAJ,CerdáJ,MehtaRL.Raisingawarenessofacute kidneyinjury:aglobalperspectiveofasilentkiller.KidneyInt. 2013;84:457---67.
5.Riyuzo MC, Silveira LV, Macedo CS, Fioretto JR. Predictive factors of mortality in pediatric patients with acute renal injury associated with sepsis. J Pediatr (Rio J). 2017;93: 28---34.
6.BasileDP,Anderson MD,SuttonTA. Pathophysiologyofacute kidneyinjury.ComprPhysiol.2012;2:1303---53.
7.GramsME,RabbH.Thedistantorganeffectsofacutekidney injury.KidneyInt.2012;81:942---8.
8.Alobaidi R, Basu RK, Goldstein SL, Bagshaw SM. Sepsis-associatedacutekidneyinjury.SeminNephrol.2015;35:2---11.
9.GreenbergJH,CocaS,ParikhCR.Long-termriskofchronic kid-neydiseaseandmortalityinchildrenafteracutekidneyinjury: asystematicreview.BMCNephrol.2014;15:184.
10.LopesJA,FernandesP,JorgeS,ResinaC,SantosC,PereiraA, etal.Long-termriskofmortalityafteracutekidneyinjuryin patientswithsepsis: a contemporaryanalysis. BMC Nephrol. 2010;11:9.
11.ZarbockA,GomezH,KellumJA.Sepsis-inducedacutekidney injuryrevisited:pathophysiology,prevention,andfuture ther-apies.CurrOpinCritCare.2014;20:588---95.
12.ZarjouA,AgarwalA.Sepsisandacutekidneyinjury.JAmSoc Nephrol.2011;22:999---1006.
13.LangenbergC,BagshawSM,MayCN,BellomoR.The histopath-ologyofsepticacutekidneyinjury:asystematicreview.Crit Care.2008;12:R38.
14.Levinson AT, Casserly BP, Levy MM. Reducing mortality in severe sepsisand septic shock. SeminRespirCrit CareMed. 2011;32:195---205.
15.Bagshaw SM, Bennett M, Haase M, Haase-Fielitz A, Egi M, Morimatsu H, et al. Plasmaand urineneutrophil gelatinase-associated lipocalininseptic versus non-septic acutekidney injury in critical illness. Intensive Care Med. 2010;36: 452---61.
16.LuJC,CocaSG,PatelUD,CantleyL,ParikhCR, Translational ResearchInvestigatingBiomarkersandEndpointsforAcute Kid-ney Injury (TRIBE-AKI) Consortium. Searchingfor genes that matterinacutekidneyinjury:asystematicreview.ClinJAm SocNephrol.2009;4:1020---31.
17.Basu RK, Wang Y, Wong HR, Chawla LS, Wheeler DS, GoldsteinSL.Incorporationofbiomarkerswiththerenalangina indexforpredictionofsevereAKIincriticallyillchildren.Clin JAmSocNephrol.2014;9:654---62.
18.BasuRK,ZappitelliM,BrunnerL,WangY,WongHR,ChawlaLS, et al.Derivationand validationof therenalangina indexto improve thepredictionofacutekidneyinjuryincritically ill children.KidneyInt.2014;85:659---67.
19.Menon S, Goldstein SL, Mottes T, Fei L, Kaddourah A, TerrellT,etal.Urinarybiomarkerincorporationintotherenal anginaindexearlyinintensivecareunitadmission optimizes acute kidney injury prediction in critically ill children: a prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2016;31: 586---94.
20.DavisonD,BasuRK,GoldsteinSL,ChawlaLS.Fluidmanagement inadultsandchildren:corecurriculum2014.AmJKidneyDis. 2014;63:700---12.
21.BellomoR,ProwleJR,EcheverriJE, LigaboV,RoncoC.Fluid managementinsepticacutekidneyinjuryandcardiorenal syn-dromes.ContribNephrol.2010;165:206---18.
22.GoldsteinSL.Fluidmanagementinacutekidneyinjury.J Inten-siveCareMed.2014;29:183---9.
23.HosteEA,MaitlandK,BrudneyCS,MehtaR,VincentJL,YatesD, etal.Fourphasesofintravenous fluidtherapy:aconceptual model.BrJAnaesth.2014;113:740---7.
24.KolheNV,ReillyT,LeungJ,FluckRJ,SwinscoeKE,SelbyNM, etal.Asimplecare bundleforuseinacutekidneyinjury:a propensityscorematchedcohortstudy.NephrolDialTransplant. 2016;31:1846---54.
25.SwaminathanS, RosnerMH,OkusaMD.Emerging therapeutic targetsofsepsis-associatedacutekidneyinjury.SeminNephrol. 2015;35:38---54.
