Tese
REVERSÃO
DA
CONSTRIÇÃO
DO
DUCTO
ARTERIOSO
FETAL
APÓS
RESTRIÇÃO
DA
INGESTA
MATERNA
DE
ALIMENTOS
RICOS
EM
POLIFENÓIS
INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL/ FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Área de Concentração: Cardiologia
Doutorado
REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO
ARTERIOSO FETAL APÓS RESTRIÇÃO DA INGESTA
MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS
Autor: Antonio Luiz Piccoli Júnior Orientador: Dr. Paulo Zielinsky
Tese submetida como requisito para obtenção do grau de Doutor ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Área de Concentração: Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia.
Porto Alegre 2011
“If you can dream it, you can do it”.
Walter Elias Disney
DEDICATÓRIA
Aos meus grandes amores,
Antônio, Beatriz e Marcelo.
À minha amada e musa inspiradora,
Andrea.
AGRADECIMENTOS
Finalizada esta etapa significativa de minha vida, gostaria de expressar o mais profundo agradecimento a todos aqueles que me apoiaram nessa longa caminhada e contribuíram à realização deste trabalho.
Ao grande amigo Paulo Zielinsky, o meu sincero agradecimento por toda a confiança e dedicação, pela disponibilidade e orientação, pelo apoio incondicional e compreensão que sempre manifestou durante o passeio pela alma e coração do feto. Foi uma excelente oportunidade poder desfrutar de uma parceria frutífera, baseada em carinho e respeito, com um profissional exemplar e referência na área da Cardiologia Fetal mundial.
Aos meus familiares, pelo constante apoio e suporte. Aos meus pais, Antônio e Beatriz, que me deram a oportunidade de desfrutar de seu amor, carinho e ensinamentos. Aos meus irmãos, Marcelo e Davi, pelo convívio e pela amizade. Em especial, gostaria de agradecer ao Marcelo o exemplo da busca do novo, da cultura diversificada e da quebra de paradigmas.
À minha eterna namorada e musa inspiradora, Andrea, por seu carinho e amor intensos. A compreensão, dedicação e gratificante convívio. Tenho a felicidade de conviver com uma alma iluminada que irradia alegria.
Aos queridos Rubem e Eva, pelo carinho, suporte e incentivo. À minha sobrinha Maria Eduarda pelo sorriso cativante e afeto.
Aos colegas de trabalho e pesquisa Luiz Henrique Nicoloso, João Luiz Mânica e demais integrantes do grupo de pesquisa da Unidade de Cardiologia Fetal, pelo incansável apoio, empenho e auxílio na realização deste trabalho.
À nutricionista Izabele Vian e às bolsistas de iniciação científica da nutrição pela amizade, auxílio e orientações que permitiram ampliar os conhecimentos necessários à realização das avaliações dietéticas.
Aos orientadores e colegas da Cardiologia Pediátrica e aos professores do programa de pós-graduação em ciências da saúde do Instituto de Cardiologia pelas orientações e pelos conhecimentos compartilhados.
À comissão coordenadora do programa de pós-graduação, em especial à Profa. Dra. Lúcia Campos Pellanda, pelo incentivo e apoio no transcorrer do desenvolvimento desta tese.
À Unidade de Pesquisa, coordenada pela estimada Maria Del Carmen S. de Stefani e composta pelos funcionários Ângelo de Souza, Cristina Cassal, Mauricio da silva Hoffmann, Maurício Mesquita Reche e Stephanie Schlatter Pilotti Martins, por acreditar e estimular profissionais a se aventurarem na área científica, de forma tão competente e cordial.
Às funcionárias do programa de pós-graduação Débora Fraga de Campos Velho, Madalena Cristina Francisco dos Santos Espíndola e Fernanda Poester Oliveira da Costa, pelo carinho, auxílio e dedicação na superação dos obstáculos enfrentados.
Aos estatísticos Sérgio Kakuta Kato e Vânia Hirakata pelas orientações e serviços prestados.
Aos funcionários da Unidade de Cardiologia Fetal, Fátima Freire, Mateus Eggers Franco, Vera Monteiro e Desirré Ribeiro Fonseca, exemplos de dedicação no manejo dos pacientes, sempre serei grato pelo convívio, amizade e auxílio no cotidiano hospitalar.
À coordenação de aperfeiçoamento de pessoal de nível superior – CAPES, pela concessão de bolsa de estudos e estímulo de produção científica neste país, tornando possível a concretização do trabalho de um jovem pesquisador.
Enfim, os agradecimentos aqui registrados dão conta da magnitude da pesquisa que suplanta as páginas a seguir escritas. É com muita satisfação e imensa alegria que compartilho com todos os envolvidos nesta jornada a conclusão deste trabalho.
1. INTRODUÇÃO ...1
1.1. CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS E FUNCIONAIS DA CIRCULAÇÃO FETAL ...1
1.2. CARACTERÍSTICAS DO DUCTO ARTERIOSO ...8
1.3. FATORES QUE ATUAM SOBRE O DUCTO ARTERIOSO ... 13
1.4. CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO NA VIDA FETAL ... 21
1.5. O PAPEL DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NA GÊNESE DA CONSTRIÇÃO DUCTAL PREMATURA... 28
1.6. ALTERAÇÕES RESULTANTES E REPERCUSSÕES CLÍNICAS DA CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO ... 34
1.7. CONSTRIÇÃO DUCTAL “IDIOPÁTICA”... 44
2. ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA DE SUBSTÂNCIAS DE USO COMUM E SEU PAPEL NA INIBIÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS ... 46
2.1. CONSTRIÇÃO DUCTAL ASSOCIADA À INGESTÃO MATERNA DE SUBSTÂNCIAS RICAS EM POLIFENÓIS ... 55
3. ESTUDOS CLÍNICOS E EXPERIMENTAIS DO GRUPO DE PESQUISA SOBRE CONSTRIÇÃO DUCTAL FETAL RELACIONADA À INGESTÃO MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS ... 58
4. HIPÓTESE CONCEITUAL ... 62 5. OBJETIVOS ... 64 5.1. OBJETIVO GERAL ... 64 5.2. OBJETIVO ESPECÍFICO... 64 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 65 ARTIGO EM PORTUGUÊS ... 82
REVERSÃODACONSTRIÇÃODODUCTOARTERIOSOFETALAPÓS RESTRIÇÃODAINGESTAMATERNADEALIMENTOSRICOSEM POLIFENÓIS ... 83 RESUMO ... 84 INTRODUCÃO ... 86 MÉTODOS... 87 RESULTADOS ... 91 DISCUSSÃO ... 92 CONCLUSÃO ... 95 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 96 ARTIGO EM INGLÊS ... 106
REVERSAL OF FETAL DUCTAL CONSTRICTION AFTER MATERNAL RESTRICTION OF POLYPHENOL-RICH FOODS ... 107
ABSTRACT ... 108 INTRODUCTION ... 109 METHODS... 110 RESULTS ... 113 DISCUSSION... 114 CONCLUSION... 117 REFERENCES ... 118 APÊNDICES ... 127
1. INTRODUÇÃO
1.1. CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS E FUNCIONAIS DA CIRCULAÇÃO FETAL
A circulação fetal apresenta características anatômicas e funcionais singulares. É estruturada para atender as necessidades de um organismo em crescimento rápido, num ambiente de hipóxia relativa, apesar de apresentar altas taxas de fluxo sanguíneo
1
. O fluxo sangüíneo é ejetado em paralelo através dos ventrículos, perfundindo a circulação pulmonar e sistêmica fetal 2. Na vida intra-uterina, os pulmões não são aerados, apresentam baixo fluxo e oferecem elevada resistência vascular. Nessas circunstâncias, a placenta , com baixa resistência ao fluxo sistêmico, tem a função de nutrir o feto, retirar os produtos de degradação e promover as trocas gasosas 3.
O conteúdo de oxigênio presente no sangue fetal é menor comparado ao neonato e à criança. Esse achado é resultante de uma menor eficiência placentária comparado aos pulmões de realizar as trocas gasosas, ou seja, captar O2.
Normalmente o sangue, rico em oxigênio, oriundo da placenta através da veia umbilical, retorna ao feto e se divide no fígado com saturação de aproximadamente 70% e pressão parcial de oxigênio de 32 a 35 mmHg, 4. Cerca de metade do fluxo sanguíneo placentário é direcionado para as veias hepáticas e para o sistema porta-hepático e o restante é desviado do fígado para o ducto venoso, sendo encaminhado diretamente para a veia cava inferior próximo à junção com o átrio direito. O sangue do ducto venoso, devido as características anatômicas fetais, apresenta maior
saturação de oxigênio, em torno de 70% 5. Na porção proximal do ducto venoso existem fibras musculares que podem funcionar como esfíncter regulando a distribuição do fluxo da veia umbilical entre a circulação hepática e a veia cava inferior. Esse mecanismo tem como função proteger a circulação fetal de variações tensionais determinadas pela contratilidade uterina, acelerar o fluxo sanguíneo e impulsioná-lo através do forame oval para o lado esquerdo do coração, além de contribuir para o fechamento funcional dessa estrutura após o nascimento. Essa aceleração do fluxo, associada a uma anatomia característica do átrio direito e ao posicionamento do orifício da veia cava inferior voltado para a fossa oval, possibilita o direcionamento do fluxo do ducto venoso preferencialmente para o átrio esquerdo 6. O sangue oriundo da veia cava inferior alcança o átrio direito já misturado com o sangue dessaturado dos órgãos abdominais e membros inferiores. No átrio direito, o sangue proveniente da veia cava inferior é dividido pela crista dividens, situada na parede póstero-lateral dessa cavidade, de tal modo que aproximadamente 40% do sangue é direcionado através do forame oval diretamente para o átrio esquerdo, onde se une com o retorno venoso pulmonar dessaturado. O principal motivo que mantém o forame oval patente na vida fetal é a energia cinética do fluxo de sangue que provém da veia cava inferior, uma vez que a diferença de pressões entre os átrios é mínima 6, 7. O sangue cursa através da valva mitral até o ventrículo esquerdo. Esse sangue que chega ao ventrículo esquerdo apresenta pressão parcial de oxigênio de 26 a 28 mmHg e saturação de O2 de aproximadamente 65%. É bombeado através da aorta
ascendente suprindo as artérias coronárias, as carótidas e as subclávias, com aproximadamente 1/3 desse fluxo (cerca de 10% do débito ventricular combinado) passando através do arco aórtico até a aorta descendente 8.
O restante do fluxo da veia cava inferior une-se à drenagem da veia cava superior e do seio coronário antes de ser direcionado através da valva tricúspide até o ventrículo direito e posteriormente para a artéria pulmonar, com uma saturação de oxigênio em torno de 50% e pressão parcial de O2 de 20 a 22 mmHg (Figura 1).
Fonte: Modificado de Rudolph e colaboradores 3.
Figura 1 – Circulação Fetal.
Conforme descrito anteriormente, os pulmões no período fetal encontram-se repletos de fluidos e apresentam constrição de suas arteríolas, gerando elevada
resistência ao fluxo. A maior parte do sangue ejetado do ventrículo direito, aproximadamente 90%, é direcionado pelo canal arterial para a aorta descendente e placenta.
Aproximadamente metade do sangue da aorta descendente é direcionado através das duas artérias umbilicais, que emergem das ilíacas externas, para a placenta, retornando o sangue menos oxigenado para a circulação placentária. O restante desse volume irá suprir as vísceras e a porção inferior do corpo 9. (Figura 1 – Circulação Fetal)
Outra característica singular da circulação fetal é a presença de intercomunicações fisiológicas intracardíacas e extracardíacas. Sabe-se que o ducto arterioso integra a circulação fetal como componente vascular normal do trato de via de saída do ventrículo direito formando o “arco pulmonar” com a artéria pulmonar e a aorta torácica descendente. Segundo Fouron, o ducto arterioso se comporta como um shunt somente no período pós-natal, quando os ventrículos estão dispostos em série, e o ducto arterioso desvia sangue tanto da circulação sistêmica como da pulmonar, dependendo da impedância ao fluxo nessas circulações 10. O conceito de circulação funcionando com um arranjo em paralelo é incompatível com a definição de shunt para o ducto arterioso. Na vida fetal, se o sangue proveniente do tronco da artéria pulmonar que alcança a aorta torácica descendente for considerado como um shunt direita-esquerda desviando o sangue dos pulmões, os dois ventrículos deveriam receber a definição de arranjo em série, como na vida pós-natal. Percebe-se que o ducto arterioso, no período fetal, compõe e permite o adequado funcionamento da circulação. Na vida intra-uterina, o segmento vascular arterial que atende as definições de um shunt, e se comporta como tal, é o istmo aórtico. Na verdade, o istmo aórtico, localizado após a emergência da artéria subclávia esquerda e a inserção
do ducto arterioso, estabelece comunicação entre as duas vias de saídas arteriais que perfundem em paralelo a porção superior e inferior do corpo do feto 11.
Durante a gestação, a circulação fetal está em contínua maturação, tanto nos aspectos morfológicos quanto funcionais. O débito cardíaco e a distribuição do fluxo sanguíneo foram bem documentados em experimentos animais, reforçando a predominância do ventrículo direito cardíaco fetal 1. Estudos com Doppler em fetos humanos também sugerem a dominância do ventrículo direito. Entretanto, a razão entre o débito cardíaco do ventrículo direito e do ventrículo esquerdo varia de 1 a 1.5
12, 13
. Essa diferença se deve ao maior diâmetro do ventrículo direito e à maior velocidade de fluxo nessa cavidade. O ventrículo direito demonstra dominância sobre o esquerdo, que gradualmente diminui até o termo, provavelmente devido ao aumento da resistência placentária e do fluxo sangüíneo cerebral 13. O débito ventricular combinado calculado, próximo do termo, é de aproximadamente 1735 ml/min, conforme demonstrado em fetos de ovelhas 14.
A utilização do ecocardiograma com Doppler em cores permitiu demonstrar o papel da circulação pulmonar na distribuição do débito cardíaco fetal no segundo trimestre de gestação. O fluxo nas artérias pulmonares direita e esquerda duplica da 20ª à 30ª semana de gestação, proporcionalmente ao débito cardíaco combinado, mantendo-se inalterado durante o terceiro trimestre. Nesse período entre a 20ª e a 30ª semana, há uma redução de aproximadamente 1,5 vezes na resistência vascular pulmonar 15. Esse achado sugere que o crescimento e o desenvolvimento do parênquima e da vasculatura pulmonar estão associados com a diminuição da resistência vascular pulmonar e com o aumento do fluxo pulmonar durante o final do segundo trimestre e o início do terceiro trimestre 16. Durante o final do terceiro trimestre, diversos fatores, incluindo as prostaglandinas, atuam na regulação da
resistência pulmonar 17. A circulação pulmonar fetal apresenta vasoconstrição pulmonar mediada, que regula a distribuição de fluxo cardíaco fetal da circulação pulmonar para a circulação sistêmica 15. Esse achado confirma a evidência de que a impedância vascular pulmonar fetal não se altera nesse período da gestação 16.
Os fetos apresentam limitações para o ajuste do débito cardíaco. As determinantes primárias do débito cardíaco fetal são a frequência cardíaca, a pressão de enchimento (pré-carga), a impedância ao fluxo ou resistência contra a qual os ventrículos bombeiam sangue (pós-carga) e a contratilidade miocárdica. A utilização de medidas contínuas do débito cardíaco ventricular direito e esquerdo evidenciou que mudanças espontâneas na frequência cardíaca estão associadas com aumento do débito cardíaco ventricular. Entretanto, o decréscimo da frequência cardíaca resulta em uma considerável queda do débito de ambos os ventrículos 18. A estimulação elétrica do átrio direito acima de 160 a 180 batimentos por minuto aumenta o débito ventricular esquerdo em cerca de 15% acima dos níveis de repouso. Entretanto, a redução da frequência cardíaca em 50% através de estímulo vagal origina um decréscimo de aproximadamente 30% no débito ventricular. Ao contrário dos importantes efeitos da oscilação da frequência cardíaca sobre o débito cardíaco fetal, o aumento da pré-carga produz apenas um pequeno aumento no débito ventricular 19, indicando que o ventrículo cardíaco fetal normal funciona próximo do limite superior de sua capacidade e apresenta pouca reserva para aumentar o débito cardíaco. O aumento da pós-carga, por estímulo mecânico ou medicamentoso 20, gera uma queda dramática no débito ventricular direito, sugerindo que o coração fetal é bastante sensível ao aumento da impedância ao fluxo. Foi constatado aparecimento de cardiomiopatia dilatada e regurgitação das valvas atrioventriculares na presença de obstrução das vias de saída, sugerindo que o feto responda de forma inadequada a
diferentes graus de obstrução 21. Estudos morfométricos do miocárdio fetal evidenciaram significativa redução do conteúdo miofibrilar, indicando que o miocárdio do feto apresenta menos tecido contrátil que o do adulto 22. Estudos em ovelhas demonstraram que a complacência ventricular do coração fetal é diminuída em comparação à do coração do recém-nascido ou do adulto 23. Esses achados sugerem que o coração fetal é estruturalmente e funcionalmente imaturo comparado ao coração da criança e do adulto.
1.2. CARACTERÍSTICAS DO DUCTO ARTERIOSO
O ducto arterioso é um vaso incomparável na fisiologia da circulação humana, tendo em vista que no transcorrer de algumas horas entre o período pré-natal e o pós-natal há uma drástica mudança em sua funcionalidade. Essa estrutura vascular, que atua como um órgão vital à circulação fetal, no recém-nascido, é programada para tornar-se obsoleta.
A estrutura anatômica singular da circulação fetal foi pela primeira vez descrita por Galeno (130-200), que em seus relatos fez menção a um vaso com as características do ducto arterioso. A primeira descrição desse vaso foi mais tarde atribuída a Leonardo Bottalio (1530-1600). O entendimento funcional da circulação fetal se deu após os estudos de Harvey e a descoberta de Malpighi e Walaeus da existência dos capilares. A primeira visualização do ducto arterioso “in vivo”, utilizando técnica de raios-X, ocorreu em 1939 24.
Durante a embriogênese, os arcos branquiais desenvolvem-se durante a quarta semana de gestação e recebem artérias do saco aórtico, denominadas arcos aórticos. O ducto arterioso é um vaso originado a partir da porção distal do sexto arco aórtico esquerdo, que liga a artéria pulmonar esquerda à aorta dorsal. Esse vaso segue um programa de diferenciação peculiar visando o fechamento no período pós-natal. Ao contrário da predominância de camadas elásticas das artérias que o circundam, ele apresenta um fenótipo muscular singular 25. A parede do ducto arterioso, em geral, é formada pela camada íntima, média muscular, que apresenta espessura variável e aumenta com a idade gestacional, e a adventícia. Uma membrana elástica interna encontra-se presente entre a íntima e a média. A camada adventícia é uma camada de tecido fibroso que contém a vasa vasorum e as fibras nervosas. A camada muscular média apresenta uma zona avascular adjacente ao lúmen e é composta por arranjos de
fibras de músculo liso embebidas em tecido conjuntivo 26. As fibras musculares do terço externo da camada média estão arranjadas em espiral, e são penetradas por pequenos grupos de fibras longitudinais. Os dois terços internos dessa camada tendem a apresentar fibras com orientação longitudinal e oblíqua, dependendo do estado de contração do vaso. Quanto mais contraído o vaso, mais as fibras musculares assumem orientação longitudinal. A camada íntima consiste em células endoteliais revestidas por tecido conjuntivo avascular subendotelial 27.
O processo de constrição ductal resulta na formação de uma zona de profunda hipóxia na camada muscular média do ducto arterioso devido ao aumento da espessura da zona avascular. O O2 normalmente alcança essa porção do vaso através
do lúmen ou através da vasa vasorum intramural 28. A profundidade da penetração da vasa vasorum na camada muscular média depende da espessura da parede do vaso 26. A espessura da zona avascular é influenciada pelo grau de constrição do ducto arterioso 28.
O ducto arterioso apresenta terminações nervosas advindas do sistema nervoso simpático e parassimpático. A inervação simpática provém do tronco torácico e do nervo simpático cervical inferior. Há descrição de inervação que deriva do nervo vago
29
. Foi demonstrado em estudos experimentais a presença de fibras e gânglios nervosos na camada adventícia e na camada média 30 e foram identificados terminais nervosos contendo norepinefrina ao longo da camada média do ducto arterioso em fetos humanos 31.
O ducto arterioso é uma estrutura anatômica que, na vida fetal, se posiciona entre a artéria pulmonar e a aorta, e geralmente se insere na artéria pulmonar próximo à emergência da artéria pulmonar esquerda e na aorta em sua zona ístmica (Figura 2). No plano do arco pulmonar, cerca de 80% do sangue pobre em oxigênio ejetado pelo
ventrículo direito na artéria pulmonar passa pelo ducto arterioso, dirigindo-se para a aorta descendente (75ml/min), conseqüentemente se misturando com o sangue proveniente do ventrículo esquerdo. Devido à alta resistência pulmonar, somente 20% (15ml/min) são recebidos pelos pulmões. Cerca de 40-50% do sangue da aorta descendente passa pelas artérias umbilicais e retorna à placenta para ser efetuada a hematose. O restante do sangue vai suprir as vísceras e a metade inferior do corpo 32,
33
.
Figura 2: Corte ecocardiográfico bidimensional do arco ductal fetal. O ducto arterioso conecta a artéria pulmonar à aorta descendente.
Durante a gestação, o ducto arterioso fetal encontra-se amplamente patente, embora próximo do termo possa haver uma discreta constrição fisiológica 34. Há uma relação entre a idade gestacional e a maturação histológica do ducto arterioso 35. O
processo de espessamento intimal no feto inicia no segundo trimestre de gestação, caracterizando-se por ser um processo contínuo. Esse mecanismo de espessamento intimal parece estar ligado à prostaciclina sintase (PGI2 sintase) que possui papel regulador na patência ductal 36. O ducto arterioso em fechamento apresenta níveis de PGI2 sintase mais elevados nas células musculares lisas nos locais de espessamento intimal do que em outros sítios. Esses achados demonstram existir relação da morfologia ductal com a presença de PGI2 sintase 37. O remodelamento vascular parece também estar associado à desdiferenciação das células musculares lisas e à apoptose encontrada em áreas das camadas íntima e média 38.
A partir do momento do nascimento, a circulação fetal passa por súbitas mudanças que incluem a oclusão e secção do cordão umbilical, aeração e vasodilatação pulmonar, fechamento do canal arterial e forame oval. Essas alterações fazem cessar o circuito sanguíneo umbílico-placentário e se inicia a respiração pulmonar, separando a circulação pulmonar da sistêmico-corpórea. A hipóxia sanguínea fetal parece ser o primeiro processo no mecanismo da circulação neonatal transicional 39. O estado hipoxêmico gera excitação dos centros nervosos respiratórios, gerando o mecanismo precursor da respiração espontânea com conseqüente aeração dos alvéolos pulmonares. A queda da resistência vascular pulmonar resulta da expansão dos vasos e da vasodilatação químio-reflexa das artérias pulmonares causada pelo alto nível de oxigênio no gás alveolar. O aumento súbito da resistência vascular sistêmica e a queda da resistência vascular pulmonar geram um fluxo reverso através do ducto arterioso e um aumento no fluxo pulmonar. Alguns minutos após o nascimento, 90% do fluxo sanguíneo ejetado pelo ventrículo direito é direcionado para as artérias pulmonares, com um aumento do volume de 35ml/kg/min para 160 a
200ml/kg/min 40. Com a diminuição da resistência vascular pulmonar ocorre um aumento de fluxo sanguíneo pelos pulmões, que culmina na oclusão ductal.
Geralmente o ducto arterioso permanece patente por algumas horas ou dias no período neonatal. O fechamento fisiológico do ducto arterioso no recém-nascido a termo caracteriza-se por uma fase de obliteração funcional secundária à constrição muscular da parede do vaso. Esse processo é gradual e se completa aproximadamente 10 a 15 horas após o nascimento. Observações em neonatos indicam que o ducto arterioso começa a fechar na extremidade arterial pulmonar e a constrição se estende em direção à aorta 41. Posterior a essa fase, no período entre a primeira semana e o primeiro mês de vida, ocorre um remodelamento anatômico da parede vascular do ducto arterioso, com formação neointimal causada por proliferação e migração das células musculares lisas da camada média para o subendotélio. Freqüentemente, ocorrem pequenas hemorragias e necrose da região subintimal, seguidas de formação de tecido conjuntivo e fibrose, resultando em oclusão permanente do ducto. A constrição muscular inicial determina o remodelamento anatômico ao produzir uma região de hipóxia na camada média muscular do ducto arterioso. A hipóxia da parede do ducto parece ser necessária para haver o remodelamento anatômico e o posterior fechamento definitivo 42. Forma-se, por fim, o ligamento arterioso 24.
O feto prematuro apresenta um atraso no remodelamento da camada muscular e menor resposta ao oxigênio, provavelmente devido à imaturidade das estruturas 43. Constata-se que os bebês com peso de nascimento inferior a 1750g apresentam ducto arterioso patente nas primeiras 24 horas de vida pós-natal. A permanência do ducto arterioso patente num bebê a termo é considerada uma entidade patológica. A oclusão do ducto arterioso é um processo influenciado por diversos fatores.
1.3. FATORES QUE ATUAM SOBRE O DUCTO ARTERIOSO
O tônus do ducto arterioso sofre influência de fatores constritores e relaxantes
44
. Dentre os que contribuem para a constrição ductal, temos o aumento da pressão parcial de O2 (PO2), níveis reduzidos de prostaglandinas, aumento da endotelina-1,
decréscimo dos receptores de prostaglandina E, a bradicinina e a ação do sistema nervoso simpático e parassimpático 45-47. A resposta vasoconstritora é dose-dependente a vários neurotransmissores, como a acetilcolina, a histamina, a serotonina e as catecolaminas 31, 41. Os fatores relaxantes incluem as prostaglandinas, hipoxemia, o óxido nítrico e a bradicinina, que causa liberação de prostaglandinas e de óxido nítrico 48, 49. Em concentrações maiores, entretanto, as bradicininas têm efeito constritor sobre o ducto (Quadro I).
QUADRO I
Fatores que influenciam o tônus do ducto arterioso fetal.
Constritores Relaxantes
PO2 ↓ PO2
↓ Prostaglandinas Prostaglandinas Bradicinina ↓ Bradicinina Sistema Nervoso Óxido nítrico
Dentre os fatores constritores do ducto arterioso podemos citar o O2, entretanto
ele atua de forma primordial no período pós-natal. Embora o mecanismo de constrição induzido pelo O2 não esteja completamente esclarecido, especula-se que o aumento da
um rápido influxo de íons de cálcio dentro dessas células resultando em contração 50. Os efeitos do oxigênio sobre a musculatura do ducto podem ser diretos ou mediados pelo controle do metabolismo das prostaglandinas 51.
Os receptores da endotelina atuam como mensageiros na constrição do ducto arterioso secundária à concentração de oxigênio no período neonatal. Sem a endotelina, ainda ocorre oclusão ductal, provavelmente devido à diminuição das propriedades relaxantes da prostaglandina E2 52. O efeito constritor das drogas inibidoras da ciclo-oxigenase sobre o ducto arterioso, assim como a constrição induzida pelo oxigênio, pode ser inibido in vitro quando são utilizados antagonistas dos receptores de endotelina 53.
O sistema nervoso simpático e o parassimpático atuam na patência do ducto arterioso através de estímulos centrais ou locais, secundários à liberação local de agentes vasoativos. Foi demonstrada resposta contrátil dose-dependente do ducto arterioso à acetilcolina em fetos humanos e constatado que os mecanismos responsáveis pela constrição estavam plenamente desenvolvidos com 12 semanas de gestação 54. A constrição produzida por acetilcolina foi maior do que a produzida por catecolaminas. A resposta constritiva ductal aos agentes simpaticomiméticos, como a epinefrina e a norepinefrina, é dose-dependente e relacionada à idade gestacional, sendo a intensidade da constrição consistentemente menor em fetos mais jovens 55.
O fechamento pós-natal do ducto parece ser mediado também pela bradicinina, substância liberada pelos pulmões durante sua insuflação inicial. A bradicinina apresenta resposta contrátil dose-dependente sobre o ducto arterioso in vitro 56. Vale ressaltar que a bradicinina atua originalmente como um fator relaxante, porém com o aumento da concentração dessa substância, a influência sobre o ducto arterioso torna-se constritiva. Essa resposta bifásica acontece mediante PO2 baixa ou alta, indicando
que o efeito ocorre independente da tensão de oxigênio. A extensão da contração frente a altas concentrações de bradicina é maior na presença de PO2 alta, sugerindo
que o mecanismo contrátil apresenta maior efeito com os estímulos do período pós-natal 57. Secundário à constrição ductal ocorre hipóxia tecidual local, que inibe a produção de prostaglandina e óxido nítrico, assim prevenindo a reabertura do ducto arterioso 58. Sua função como fator relaxante se dá através da estimulação da produção de óxido nítrico endotelial 59 e ativação de receptores específicos, classificados como B1 e B2. Esses receptores foram identificados em células de
músculo liso e células endoteliais 60 e colaboram para o comportamento bifásico dessa substância. Os receptores B2 estão associados com o processo de relaxamento, e os
receptores B1 atuam na contração ductal. É importante ser ressaltado que os
bloqueadores da rota da ciclo-oxigenase aboliram , em estudo experimental, a ação de relaxamento da bradicinina no ducto arterioso 57.
Dentre os fatores relaxantes do ducto arterioso, a prostaglandina desempenha um papel essencial. Durante a vida fetal, a abertura do ducto arterioso é controlada pela produção endógena de prostaglandinas, que atuam sobre as células musculares do ducto, mantendo-as relaxadas. Logo, a patência ductal se dá de forma ativa pela ação da prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2, que também atua na regulação da vasculatura pulmonar, é produzida no ducto arterioso, na placenta e nos vasos umbilicais 61. Com o aumento da idade gestacional, especialmente próximo do termo, o ducto arterioso torna-se menos sensível aos efeitos dilatadores das prostaglandinas e mais sensível aos fatores constritores, como os inibidores da síntese das prostaglandinas. Conseqüentemente, aumenta o catabolismo pulmonar da PGE2, intensificando-se a resposta vasoconstritora ao
oxigênio, preparando o feto para o nascimento 62, 63, sendo também a constrição parte de um processo ativo 41.
As prostaglandinas são eicosanóides, sintetizadas e atuantes em todos os órgãos, assim chamadas por terem sido descobertas na secreção da próstata. Derivam do ácido aracdônico e outros ácidos graxos poli-insaturados de estrutura similar 64. O ácido aracdônico é liberado a partir de depósitos de armazenamento de fosfolipídeos pela fosfolipase A2 65. O ácido aracdônico gera prostaglandinas através das ciclo-oxigenases (COX). A COX é responsável pela produção de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano e existe em pelo menos duas isoformas. A ciclo-oxigenase-1 (COX-1) é uma enzima constitutiva, destinada a funções fisiológicas decorrentes da síntese das prostaglandinas 66. A ciclo-oxigenase-2 (COX-2) é gerada por processos inflamatórios 67. A ciclo-oxigenase converte o ácido aracdônico a uma prostaglandina intermediária G2 (PGG2). A PPG2, pela ação da COX-1 ou COX-2, é convertida em diversas prostaglandinas (Prostaciclina, PGE2, PGE1, PGI2, PGF2 , PGD2) e em tromboxano. Esse processo catalítico é mediado por inúmeras enzimas. A nomenclatura adotada para as prostaglandinas baseia-se no tipo de anel de cinco membros apresentado. Já foram identificadas 10 classes de prostaglandinas de acordo com esse sistema, nomeadas de A a J. A indometacina e outros anti-inflamatórios não-esteróides podem bloquear a ação da ciclo-oxigenase.
As prostaglandinas são responsáveis pela manutenção da patência ductal, entretanto não dilatam o ducto além de sua dimensão de repouso. Todas as prostaglandinas, exceto a PGF2 , apresentam efeito relaxante sobre o ducto. A PGE2 apresenta maior efeito relaxante em menores concentrações quando comparada com outras prostaglandinas 63. Embora seja a prostaglandina produzida em menor escala, a marcada sensibilidade do tecido ductal à PGE2 a torna a mais responsável pela
regulação da patência do ducto arterioso 68, 69. Há produção intrínseca da PGE2 nesse vaso devido à existência de um sistema enzimático local 63. Não são conhecidos todos os diferentes fatores que atuam sobre a produção local de PGE2.
A PGE2 intrínseca e a PGE2 produzida nos pulmões contribuem para a manutenção do tônus ductal e a diminuição de suas concentrações pode resultar em fechamento do ducto. É reconhecida a associação entre a imaturidade pulmonar, manifesta pela síndrome do desconforto respiratório, e a persistência da patência do canal arterial no período pós-natal. Essa relação é fundamentada pela constatação de que o ducto arterioso fecha precocemente em neonatos prematuros sem síndrome do desconforto respiratório 70. A imaturidade pulmonar atenua a redução de produção e o catabolismo pulmonar da PGE2 necessário para o adequado fechamento do ducto arterioso no período pós-natal. Há fechamento precoce também em neonatos prematuros expostos a estresse crônico intra-uterino devido à associação com produção fetal de glicocorticóides. Os glicocorticóides aceleram o fechamento ductal em fetos prematuros, inibindo a produção de prostaglandinas 71. O cortisol é normalmente encontrado em baixas concentrações no feto e somente apresenta altas concentrações no período perinatal 72. Esses achados reforçam a atuação da PGE2 produzida no parênquima pulmonar sobre o tônus ductal.
A PGI2 apresenta concentrações até dez vezes maiores que a PGE2 na circulação fetal e atua como potente vasodilatador pulmonar, entretanto sua ação é menos potente sobre o ducto comparada à PGE2 73, 74. Foi evidenciado que fetos de cordeiros apresentam taxa de “clearance” plasmático de PGE2 diminuída e menor metabolismo pulmonar em comparação a animais próximo do termo. Esses fetos apresentam elevadas concentrações plasmáticas de PGE2 no transcorrer da gestação 62,
69
Tendo em vista que as prostaglandinas não são armazenadas no compartimento intracelular, sua atuação é dependente da produção contínua e das suas concentrações. Fatores que modulam a síntese e a degradação das prostaglandinas, consequentemente, regulam suas concentrações e seus efeitos sobre os tecidos. O O2,
por exemplo, exerce sua função contrátil sobre o ducto diminuindo as concentrações endógenas de prostaglandinas e acelerando sua degradação, embora não atuem na dessensibilização do ducto à atuação das prostaglandinas. A resposta ductal às prostaglandinas em experimentos animais foi independente das concentrações de O275.
Não há evidências de que o O2 iniba os efeitos das prostaglandinas, entretanto os
diferentes níveis de O2 modulam a concentração dessas substâncias 74. Esses achados
foram reforçados pelas evidências de estudos animais com o uso de doses crescentes de indometacina, inibidor da ciclo-oxigenase, atuando sobre a constrição ductal. Foi demonstrada correlação entre a magnitude da constrição e a redução das concentrações de PGE2 circulantes 76. Como as prostaglandinas apresentam uma diversidade de funções, os agentes que interferem na sua formação ou no seu mecanismo de ação poderão causar diversos efeitos, dentre eles a constrição ductal.
O óxido nítrico funciona como fator relaxante ductal atuando de forma significativa no período inicial da gestação. Estudos em fetos de ratos demonstraram que inibidores da síntese de óxido nítrico possuem efeito constritivo sobre o ducto arterioso 77. Momma e cols. demonstraram, em estudo experimental, que as prostaglandinas possuem um papel mais importante que o do óxido nítrico na dilatação do ducto arterioso em fetos a termo. Em contrapartida, em fetos prematuros, o óxido nítrico apresentou efeito vasodilatador mais importante do que as prostaglandinas. Nesse estudo, altas doses de indometacina causaram constrição grave do ducto arterioso em fetos próximos do termo, apesar do uso concomitante de óxido
nítrico. Foi evidenciado que o óxido nítrico, por si só, não é suficiente para manter a patência ductal no terceiro trimestre de gestação e que a sua inibição gerou mínima constrição ductal 78. Esse achado foi reforçado pelos estudos realizados por Clyman e cols. 42, 79. A mudança do óxido nítrico para as prostaglandinas na mediação da dilatação ductal fetal poderia ser um processo preparatório para o fechamento pós-natal. Foi descrito, em estudo experimental, que há aumento da produção uterina de óxido nítrico durante a gestação estimulada pela progesterona e o aumento de estrogênio próximo do termo inibe essa produção 80. Esse mecanismo pode ser responsável pela mudança funcional do óxido nítrico e da prostaglandina de acordo com o período gestacional.
Novos avanços estão sendo realizados no sentido de identificar outras substâncias que interferem nos mecanismos que atuam sobre o tônus ductal. Estudos experimentais evidenciaram que o uso materno de vitamina A acelera o mecanismo de sensibilidade do ducto arterioso ao oxigênio. Em associação com indometacina diminui a incidência de ducto arterioso patente em recém-nascidos prematuros. Pode representar um papel importante no desenvolvimento da sensibilidade do ducto arterioso à indometacina 81, 82. O ácido retinóico é uma forma ativa do retinol, ou vitamina A, sendo importante na regulação do desenvolvimento de uma variedade de órgãos, incluindo o sistema cardiovascular. O ácido retinóico endógeno pode estar envolvido na indução da diferenciação das células de músculo liso da parede do ducto arterioso 83 e consequentemente atuar na patência desse vaso.
Foi demonstrado que o sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase tipo-5, dilatou o ducto arterioso constrito de coelhos recém-nascidos. Esse efeito foi comprovadamente mais potente nos fetos, mesmo em doses mais baixas, do que nos recém-nascidos. Sugere-se que o sildenafil possa ser útil clinicamente para o
tratamento da constrição ductal fetal idiopática e secundária a agentes diversos, diferentemente dos casos neonatais, em que o efeito dilatador não foi o esperado 84.
Levin e cols. demonstraram em ductos arteriosos de recém-nascidos prematuros de ovelhas que o aumento de marcadores de hipóxia HIFalpha e VEGFmRNA e a diminuição da concentração de glicose e ATP no ducto estão relacionados a uma resposta contrátil induzida por O2 diminuída. Diferentemente da
constrição ductal em fetos a termo, em que a depleção de ATP se correlaciona com morte celular e remodelamento da parede 85, em fetos prematuros a depleção de ATP é insuficiente para induzir a morte celular e o remodelamento. Essa depleção inadequada de ATP diminui a capacidade contrátil pós-natal. Esse fato pode explicar a resposta contrátil inadequada ao O2, à indometacina e a outros agentes no período
1.4. CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO NA VIDA FETAL
A constrição prematura do ducto arterioso é caracterizada pelo estreitamento vascular transitório que pode variar de intensidade, desde uma discreta redução de calibre ductal até seu completo fechamento. A resposta constritora do ducto arterioso depende da idade gestacional e habitualmente não ocorre antes de aproximadamente 27 semanas de gestação, apesar desse vaso já estar histologicamente maduro previamente 78. Essa anormalidade cardiovascular funcional, na ausência de conhecidos fatores desencadeantes, é considerada uma alteração infrequente, sendo incipiente a experiência com essa patologia, tanto no período gestacional, quanto no pós-natal.
A determinação ecocardiográfica das dimensões cardíacas fetais fornece uma importante referência quantitativa utilizada na avaliação do coração fetal. Em fetos normais ocorre um aumento gradual do diâmetro ductal a partir do segundo trimestre de gestação até o termo. Estudos morfométricos evidenciaram que o diâmetro do ducto arterioso é de aproximadamente 2.75 mm na 20a semana de gestação, 5 mm na 30 a semana e cerca de 6.5 mm próximo do termo. O diâmetro ductal é menor do que os vasos adjacentes e o menor diâmetro ductal encontra-se na sua porção medial. Em fetos próximos do termo, o comprimento do ducto arterioso é de aproximadamente 1cm 86.
A utilização da ecocardiografia fetal para a detecção intra-uterina de anormalidades funcionais e estruturais do coração fetal permitiu a identificação e o planejamento antecipado do manejo a ser adotado no período neonatal imediato. O ecocardiograma com Doppler de fluxo em cores constitui o mais sensível recurso não-invasivo para a visibilização do fluxo sanguíneo e sua dinâmica dentro das câmaras
cardíacas e vasos. A aferição do fluxo e do gradiente de pressão pelo ducto arterioso através da técnica Doppler ecocardiográfica permitiu a identificação e a monitorização dos fetos com risco de desenvolvimento de constrição prematura do ducto arterioso e a realização de intervenção precoce, quando necessária 34, 87, 88. Os critérios diagnósticos utilizados para definir constrição ductal são baseados na avaliação do fluxo ao Doppler, não sendo utilizada a medida do diâmetro ductal como parâmetro de escolha.
No segundo e no terceiro trimestre de gestação, fetos normais apresentam aumento linear das velocidades de fluxo ductal com o aumento da idade gestacional 34, mas a relação entre as velocidades sistólica e diastólica é constante 89. O aumento da velocidade de fluxo ductal é resultante de inúmeras variáveis, incluindo o diâmetro ductal, a complacência da parede do vaso, os fluxos sistólico e diastólico ductais e a função ventricular direita. Não houve correlação, entretanto, com a frequência cardíaca fetal. Por conseguinte, as velocidades de fluxo do ducto arterioso fetal devem ser relacionadas com a idade gestacional para uma adequada avaliação 90.
Em estudos experimentais, foi demonstrado que a constrição mecânica do ducto arterioso gerou aumento da velocidade sistólica, diastólica e da pressão arterial média pulmonar, enquanto a pressão da aorta descendente permaneceu inalterada. O gradiente transductal aferido pelo Doppler pulsado ao ecocardiograma foi similar ao gradiente sistólico de pressão pico a pico hemodinâmico durante a constrição ductal. Essa excelente correlação reforça a possibilidade de detecção ecocardiográfica de alterações na dinâmica do ducto arterioso. O ducto arterioso fetal apresenta velocidade de fluxo sistólico maior do que qualquer outro vaso do sistema cardiovascular. A velocidade normal do fluxo sistólico ductal varia de 0.5 a 1.4 m/s,
com média de 0.8 m/s e a velocidade diastólica entre 0.06 a 0.3 m/s 34 podendo ser identificada após a 13a - 16 a semana gestacional 24 (Figura 3).
Figura 3: Doppler pulsado do fluxo ductal fetal com parâmetros dentro do limite da normalidade. Observa-se velocidade sistólica de 1.28 m/s e velocidade diastólica de 0.25 m/s.
O índice de pulsatilidade é uma medida de variabilidade da velocidade do sangue em um vaso, igual à diferença entre o pico sistólico e velocidade diastólica mínima dividida pela velocidade média durante um ciclo cardíaco. O aumento do índice de pulsatilidade sugere aumento de resistência vascular e é utilizado para monitorizar a impedância ao fluxo em vasos periféricos. Os valores normais do índice de pulsatilidade ductal encontram-se entre 2.2 e 3; quando maior do que 3 sugere
aumento do débito ventricular direito e quando menor ou igual do que 2.2, considera-se constrição ductal. O uso do índice de pulsatilidade na avaliação do fluxo ductal é útil por ser independente da angulação do ultra-som 34, 87, 91, 92.
Estudos Doppler ecocardiográficos sugerem um aumento do débito cardíaco e do volume de fluxo sanguíneo associado à redução da pós-carga à medida que evolui a gestação, podendo esses achados serem resultantes da diminuição gradativa da resistência vascular placentária ou do aumento do fluxo vascular pulmonar 90. O índice de pulsatilidade também é útil no diagnóstico diferencial nos casos em que há aumento do fluxo ductal sem constrição concomitante 87. Essa situação também pode ocorrer após o uso de simpaticomiméticos para o tratamento do trabalho de parto prematuro, gerando aumento da velocidade sistólica no ducto arterioso resultante de um aumento do débito ventricular. O aumento do débito ventricular direito gera aumento do volume de sangue bombeado da artéria pulmonar para a aorta descendente, com consequente aumento da velocidade máxima de fluxo ductal. Se apenas a velocidade de fluxo máxima ductal é aferida, a avaliação pode ser mal interpretada como constrição ductal fetal. A forma da onda de fluxo ao Doppler, entretanto, é diferente daquela observada nos casos de estreitamento do ducto. Na constrição ductal, as velocidades de fluxo através do ducto diminuem gradativamente do pico sistólico até o final da diástole, entretanto o fluxo aumentado através de um ducto amplamente patente demonstra um rápido descenso após o pico de velocidade sistólica e torna a aumentar durante a diástole. Essa diferença pode ser evidenciada com a aferição da velocidade média de fluxo, ou seja, o cálculo do índice de pulsatilidade permite fazer um diagnóstico adequado, pois considera a medida de velocidade média de fluxo transductal como uma de suas variáveis 93, 94.
Os fetos com constrição ductal apresentam velocidades de fluxo maiores e um índice de pulsatilidade significativamente menor do que os fetos normais, entretanto o aumento do débito ventricular direito que cursa com aumento da velocidade máxima e com velocidade média de fluxo normal resulta em aumento do índice de pulsatilidade. O índice de pulsatilidade não se altera com a idade gestacional e deve ser usado, conforme descrito anteriormente, para firmar o diagnóstico de constrição ductal 87.
Alguns autores sugerem que o aparecimento de insuficiência tricúspide possa ser utilizado como fator preditor de constrição ductal. Pode ser mais facilmente identificada tecnicamente e ser detectada de forma mais precoce do que a constrição ductal. A insuficiência tricúspide em fetos com anatomia cardíaca normal é um achado freqüente durante o exame de rastreamento ecocardiográfico e pode indicar alterações fisiológicas características, como o aumento da pré-carga ou pós-carga, insuficiência miocárdica ou arritmia. A associação com alteração na dinâmica ductal pode refletir um aumento marcado na resistência ao fluxo ventricular direito e provável isquemia do músculo papilar subvalvar tricuspídeo 95, 96. Especula-se que os músculos papilares da válvula tricúspide sejam particularmente sensíveis à isquemia, e que a isquemia subendocárdica leve possa resultar em disfunção valvar 97, 98. A progressão da constrição ductal pode resultar no aparecimento de regurgitação tricúspide holossistólica com velocidade de até 2 m/s 99. É necessário excluir dentre os diagnósticos diferencias da insuficiência tricúspide, afastada a presença de cardiopatia congênita, o diabetes materno, anormalidades extra-cardíacas, infecções, arritmia cardíaca fetal, hidropisia não-imune, aneurisma do “septum primum”, alteração da complacência ventricular secundária à hipertrofia e o retardo do crescimento intra-uterino 100.
A constrição ductal fetal tem uma apresentação ao Doppler similar aos achados do pós-natal da coarctação da aorta. O diagnóstico diferencial da constrição ductal fetal com a coarctação da aorta é considerado difícil, já que ambos cursam com alteração das câmaras direitas, devendo ser visibilizados e avaliados os arcos ductal e aórtico. Pode-se confirmar ao diagnóstico de constrição ductal tendo como base os critérios estabelecidos e passíveis de aferição previamente descritos, enquanto que na coarctação aórtica não se observa alteração no fluxo ductal 34.
Nos pacientes que apresentam oclusão total do ducto arterioso, considera-se diagnóstica a ausência de fluxo transductal. A ecocardiografia com Doppler em cores mostra-se um método sensível para a avaliação desse diagnóstico e permite detectar o restabelecimento do fluxo no vaso após interrupção do estímulo mecânico, permitindo uma análise fidedigna do fluxo no ducto arterioso 34.
A constrição ductal leve cursa com acentuada alteração da onda de fluxo do ducto arterioso com aumento da pressão na artéria pulmonar de aproximadamente 15mmHg e ausência de regurgitação tricúspide. O aumento em 50% da pressão na artéria pulmonar em relação à pressão inicial e a aferição de um índice de pulsatilidade menor do que 1 na vigência de alterações no desempenho ventricular direito caracterizam constrição ductal grave 96. Entre esses extremos do espectro da constrição ductal, podem ser observados diferentes graus de repercussão.
O tratamento fundamental da constrição ductal, além da óbvia suspensão das substâncias potencialmente responsáveis pela sua instalação, é a interrupção da gestação quando indicado. No período neonatal imediato, o fechamento fisiológico do ducto, associado às modificações hemodinâmicas próprias dessa fase, permitem que sejam normalizadas as alterações cardio-circulatórias secundárias ao aumento da pós-carga ventricular direita. Entretanto, como já referido, o aumento prolongado da
pressão ventricular direita pode, ao ser transferido aos pulmões, causar uma vasoconstrição arteriolar pulmonar reativa, especialmente em neonatos predispostos, com a instalação de um quadro de hipertensão arterial pulmonar, que irá exigir tratamento intensivo 101, 102.
Na prática clínica, evidenciada a constrição ductal associada ao uso de substâncias inibidoras da prostaglandina, deve-se orientar a suspensão das mesmas. A imediata interrupção do uso dessas substâncias pode reduzir as velocidades sistólica e diastólica ductais e aumentar o índice de pulsatilidade, com possibilidade de normalização das alterações hemodinâmicas.
Os casos leves podem ser tratados somente com a diminuição da dose da substância causadora da constrição, mas está indicado em todos esses fetos o acompanhamento ecocardiográfico seriado 103, 104. Deve-se avaliar e monitorizar cada um dos fetos em caso de gestações múltiplas, tendo em vista que somente um concepto pode estar comprometido 105-107. Nos casos graves, pode haver necessidade de interrupção da gestação.
A evolução clínica, após o nascimento, depende da severidade da insuficiência cardíaca direita intra-uterina e da resposta à elevação da resistência vascular pulmonar
108
. O diagnóstico precoce possibilita a imediata intervenção terapêutica, com melhora do prognóstico.
1.5. O PAPEL DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NA GÊNESE DA CONSTRIÇÃO DUCTAL PREMATURA
A ação dos anti-inflamatórios não-esteróides (AINES) decorre da inibição da síntese de prostaglandinas, efetuada mediante inativação da ciclo-oxigenase. O sítio catalítico dessa reação pode ser inibido irreversivelmente pelo ácido acetilsalicílico ou reversivelmente por indometacina e outros AINES que competem com o ácido aracdônico. A COX-1 e a COX-2, conforme já referido, são enzimas envolvidas na biossíntese das prostaglandinas, da prostaciclina e do tromboxano. Esse mecanismo inibitório faz com que não seja sintetizada a prostaglandina intermediária G2, precursora das prostaglandinas 109, 110. A ação inibitória dos glicocorticóides sobre o metabolismo das prostaglandinas ocorre devido à inibição da fosfolipase A2, resultando em diminuição da produção do ácido aracdônico e bloqueio subsequente da biossíntese dos eicosanóides. A ingestão materna dos inibidores da produção das prostaglandinas durante o terceiro trimestre da gestação está relacionada com a constrição ductal intra-uterina 111. (Quadro II)
O uso de drogas anti-inflamatórias durante a gestação para o tratamento do trabalho de parto prematuro, da pré-eclâmpsia ou do retardo do crescimento intra-uterino, através da inibição da síntese das prostaglandinas, permitiu o estudo da relação entre a constrição ductal e os inibidores da ciclo-oxigenase. A indometacina é a droga inibidora da síntese das prostaglandinas usada na terapia tocolítica mais amplamente descrita na literatura 109. A indometacina atua inibindo as contrações uterinas e prolonga o trabalho de parto por pelo menos 24 à 48 horas, tempo necessário para ser feito uso de corticóide buscando o benefício dessa intervenção 112. Pode ser administrada por via oral ou retal, atingindo o pico da concentração sangüínea na gestante em aproximadamente 2 horas. A metabolização ocorre no
fígado e cerca de 15% são excretados diretamente na urina 113. A meia vida é de aproximadamente 14 horas no neonato a termo e maior ou igual a 24 horas no feto pré-termo devido à imaturidade hepática.
QUADRO II
Mecanismo de Ação dos Anti-Inflamatórios
Fonte: Modificado de Macones e colaboradores 114.
Foi demonstrado, em contraste com estudos experimentais, que a transferência através da barreira placentária da indometacina ocorre durante o transcorrer de toda a gestação, entretanto há aumento da sensibilidade do ducto arterioso à droga à medida que aumenta a idade gestacional 115. A droga atravessa a placenta rapidamente, sendo documentada na circulação fetal após cerca de 15 minutos da ingestão materna 116. Em aproximadamente 2 horas, o nível sérico fetal corresponde a 50% do materno e após cerca de 5 horas os níveis materno e fetal se equilibram. Esse achado corrobora a
observação de que a constrição ductal ocorre cerca de 4 horas após a administração dessa droga 117.
A constrição prematura do ducto arterioso após o uso da indometacina é um efeito adverso conhecido 118, 119. Aproximadamente 25 a 50% dos fetos expostos à indometacina irão apresentar constrição ou potencial fechamento ductal 120. O efeito constritor da indometacina sobre o ducto arterioso inicia aproximadamente com 27 semanas de gestação e não há correlação entre a incidência de constrição ductal e o nível sérico fetal de indometacina 115. O menor valor sérico da droga necessário para gerar esse efeito é desconhecido 99. O ducto torna-se mais sensível à indometacina com o aumento da idade gestacional, ocorrendo constrição ductal em 5 a 10% dos fetos com menos de 27 semanas, 15 a 20% dos fetos entre 27 e 31 semanas, 50% dos fetos na 32a semana, podendo chegar em 100% acima da 34a semana de gestação. A ocorrência de constrição ductal antes da 27a semana é incomum, porém há casos descritos em fetos com até 22 semanas 121.
A indometacina inibe a enzima ciclo-oxigenase reversivelmente, persistindo a inibição até que a droga seja excretada 122. Pode ocorrer constrição ductal transitória mesmo após curto período de exposição à droga e há reversão do quadro na maioria dos casos em aproximadamente 24 horas após suspensão da medicação 99, 117, 123, 124. Entretanto, há relatos de irreversibilidade com evolução para hidropisia e óbito fetal
120
. A resposta é individual em cada feto, podendo somente um feto ser acometido em gestações gemelares, sugerindo suscetibilidade individual ou diferenças na maturação do ducto arterioso 105, 107, 114, 116, 121.
Em ensaio clínico randomizado comparando indometacina com um agente simpaticomimético, a incidência de constrição ductal foi de 86% e a incidência de regurgitação tricúspide foi de 22% no grupo exposto à indometacina. Houve relação
linear significativa com a exposição à indometacina e o avanço da idade gestacional
89
. Sugere-se que seja realizada monitorização ecocardiográfica fetal semanal seriada em todos os fetos expostos a inibidores das prostaglandinas com o objetivo de diagnosticar precocemente a constrição ductal e suspender imediatamente o uso da medicação 105, 125.
Existem diversos anti-inflamatórios não-esteróides, além da indometacina, que são potenciais causadores de constrição do ducto arterioso, como a nimesulida 126, o diclofenaco 127, a aspirina, o metamizol, o ibuprofeno 128, entre outros. Momma e colaboradores realizaram estudo experimental, avaliando a ação dos anti-inflamatórios não hormonais sobre o ducto arterioso fetal. O efeito constritivo é dose-dependente na maioria dos anti-inflamatórios e há progressão da constrição com a manutenção do uso da medicação 111. A potência das diferentes drogas foi definida conforme a magnitude do efeito constritor sobre o ducto arterioso fetal. Dentre os anti-inflamatórios que apresentaram potência severa estavam a indometacina, o diclofenaco, o ibuprofeno, o naproxeno, o cetoprofeno e o ácido mefenâmico. Os considerados com potência moderada foram a betametasona, o piroxicam e o sulindaco. Por fim, os medicamentos com potência leve incluíam o acetaminofeno, a aspirina, a hidrocortisona e a prednisolona 111.
Foi observado em um estudo subsequente realizado em ratos que o diâmetro ductal diminui em até 70% após o uso de ibuprofeno e em cerca de 30% após uso de indometacina. A ação da indometacina, entretanto, foi mais duradoura do que a do ibuprofeno. Nos casos que apresentaram constrição ductal após uso de ibuprofeno ou indometacina, houve aparecimento de sinais de insuficiência cardíaca com dilatação e posterior hipertrofia de ambos os ventrículos. O efeito constritivo após a
administração de aspirina ou acetaminofeno foi leve e houve diminuição de apenas 10% no diâmetro ductal 129.
Outras drogas inibidoras das prostaglandinas, como o sulindaco, têm sido usadas para tratamento do trabalho de parto prematuro de forma experimental e também causam constrição ductal, com efeitos aparentemente mais leves do que a indometacina 117. Inibidores seletivos da COX-2, como o rofecoxib, também têm demonstrado efeito constritivo sobre o ducto arterioso de fetos em estudos experimentais 67, 130.
Glicocorticóides são hormônios sintéticos que mimetizam ações do cortisol endógeno, hormônio secretado pela zona glomerular da glândula adrenal. Os glicocorticóides também apresentam efeito sobre a patência ductal 131. Assim como a maioria dos outros anti-inflamatórios, o efeito dos glicocorticóides sobre o ducto arterioso é dose-dependente. A constrição ductal ocorre cerca de 1 a 4 horas após infusão da droga 132. Ocorre inibição da fosfolipase A2, com consequente redução da liberação enzimática de ácido aracdônico, bloqueando a síntese de prostaglandinas 133, e aparente redução na sensibilidade do ducto arterioso à PGE2. A infusão por 48 horas de hidrocortisona, em estudo experimental, resultou em constrição ductal. O ducto era mais amplamente patente nos fetos controles. Nesse experimento, não houve redução significativa das concentrações da PGE2 sérica em ambos os grupos 63. Apesar de ocorrer tendência ao fechamento prematuro do ducto arterioso, o mecanismo de ação parece estar relacionado com uma alteração primária do vaso, diminuindo a reatividade vascular aos efeitos relaxantes da PGE2, sem alterar a sua síntese 134, 135.
Foi demonstrado que os anti-inflamatórios não esteróides, seletivos ou não para as ciclo-oxigenases, possuem efeito sinérgico se usados em associação com os glicocorticóides 67. A betametasona pode causar constrição ductal leve, em cerca de
20% dos fetos, 4 a 5 horas após sua administração, regredindo esse efeito dentro de aproximadamente 30 horas. A associação de corticóide com indometacina demonstrou um efeito sinérgico na frequência e na severidade da constrição ductal. A incidência de constrição ductal pode até dobrar quando essas drogas são associadas 136.
A atuação dos anti-inflamatórios na rota de formação e atenuação da ação das prostaglandinas confere a essas substâncias papel importante na gênese da constrição ductal prematura fetal.
1.6. ALTERAÇÕES RESULTANTES E REPERCUSSÕES CLÍNICAS DA CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO
A constrição prematura do ducto arterioso, com consequente alteração da dinâmica ductal, pode gerar repercussão importante na circulação fetal, causando insuficiência cardíaca, hidropisia e hipertensão pulmonar neonatal persistente, podendo resultar, até mesmo, em óbito fetal ou neonatal nos casos com evolução prolongada 108, 137.
A maior resistência no ducto arterioso ocasiona turbilhonamento do fluxo sanguíneo, evidenciado pelo aumento das velocidades sistólica e diastólica, e diminuição do índice de pulsatilidade ductal. Como consequência, ocorre dilatação do tronco da artéria pulmonar, do ventrículo e do átrio direito, insuficiência tricúspide e pulmonar, com disfunção sistólica e diastólica dos ventrículos 96, 138, 139.
Conforme descrito anteriormente, o ducto arterioso redireciona cerca de 90% do fluxo sanguíneo ejetado pelo ventrículo direito para a aorta descendente do feto 4. A constrição ductal prematura causa aumento da pressão da artéria pulmonar e do ventrículo direito e aumenta a pós-carga do ventrículo direito. Tendo em vista que a reserva cardíaca fetal é limitada 20, 140, o aumento da pós-carga resulta em diminuição do volume ventricular ejetado, aumento da pressão diastólica ventricular e atrial direita e consequente aumento do volume e hipertrofia do ventrículo direito 141.
A redistribuição de fluxo sanguíneo é caracterizado pela redução do fluxo ejetado do coração direito e aumento do shunt através do forame oval 137. O fluxo é direcionado através do forame oval para o átrio e o ventrículo esquerdo, causando sobrecarga volumétrica das cavidades esquerdas e dilatação da cavidade ventricular esquerda 89, 142. Há um aumento no débito do ventrículo esquerdo e no fluxo arteriolar pulmonar. Essa redistribuição de fluxo mantém a perfusão periférica e pode explicar
os achados da experiência clínica que demonstram que a constrição ductal grave é bem tolerada por 2 a 3 dias no feto humano. Entretanto, pode haver evolução para descompensação cardíaca, uma vez que o aumento compensatório do débito ventricular esquerdo é menor do que a redução no débito ventricular direito 87, 129, 143,
144
. O débito ventricular direito diminui aproximadamente 70% e o débito ventricular esquerdo aumenta cerca de 20%, com queda no débito ventricular combinado em torno de 35% 98. Na constrição ductal aguda e grave, a área diastólica e sistólica final dos ventrículos pode estar aumentada, associado à diminuição na fração de ejeção ventricular direita 96, 138.
Os ventrículos, durante o período fetal, apresentam menor complacência 22 e qualquer estado patológico que resulte em aumento de volume ou pressão nas cavidades direitas cardíacas pode estar associado com hipertensão venosa sistêmica e contribuir para o desenvolvimento de edema sistêmico 144. A relação de hidropisia fetal não-imune e a constrição prematura do ducto arterioso foi descrita em necropsia realizada em feto com diagnóstico de constrição ductal e sinais de insuficiência cardíaca, além de marcada dilatação das cavidades direitas e da artéria pulmonar 142.
A constrição parcial do ducto arterioso fetal pode aumentar a pós-carga do ventrículo direito e causar alterações transitórias na fração de encurtamento e diâmetro do ventrículo. O aumento na pós-carga do ventrículo direito, que está associada em alguns casos com regurgitação tricúspide 100, pode interferir no balanço hemodinâmico entre os ventrículos e através desse mecanismo causar dilatação do ventrículo esquerdo 117. O aumento nas dimensões cardíacas em fetos com constrição ductal parece ser mais proeminente nos casos que cursam com regurgitação tricúspide concomitante 94. A constrição ductal intra-uterina pode causar insuficiência tricúspide transitória ou permanente. Sugere-se que o aumento súbito da pressão e da demanda
