R E V I S Ã O
CAUSAS DE EOSINOFILIA SANGUÍNEA
V i c e n t e A m a t o N e t o ( * ) e G u i d o C a r l o s L c v i ( * * )
E m ta re fa s d ia g n o stic a s re la tiv a s à fe b re de origem in d e te rm in a d a e re fe re n te s a v á ria s do en ças tra n sm issív e is, a ev id en - ciação de eo sin o filia sa n g ü ín e a é c irc u n s tâ n c ia que pode ser valiosa, re p re se n ta n d o subsídio m u ita s vêzes b a s ta n te 'ú t i l . Em face ao auxílio que essa a lte ra ç ã o é c£,paz de pro p iciar, co n sid eram o s judicioso e fe t u a r re la ç ã o de cau sas de a u m e n to d a ta x a de eosinófilos no san g u e, in c lu in d o c o m en tá rio s a prop ó sito delas, ap ro v e ita n d o , p a ra le la m e n te , in fo rm e s d e c o rre n tes de n o s sas ex p eriên cias pessoais sôbre o assu n to .
O eosinófilo é célula p e rte n c e n te , co m o o n e u tró filo , à série g ra n u lo c ític a ; po s sui, porém , g ra n u la ç õ e s m a is g ro sseiras e, em v irtu d e d a coloração p e la eosina, a d q u ire aspecto c a ra c terístic o .
R eferiu E sselier que os g ra n u ló c ito s eosi nófilos, em seu c o n ju n to , c o n stitu e m sis te m a ce lu la r in d e p e n d e n te e lem b ro u ta m bém , a resp eito , que no decurso de a g ra - n u lo c itc se s n e u tró fila s a ino cu lação de su b stâ n c ia s e o sin o tá tic a s pode m o tiv a r eo sin o filia san g ü ín e a .
De acôrdo com T hiers, os eosinófilos c o n stitu e m de 1% a 3% do to ta l de leu- cócitos do sangue, sendo de 100 a 300 e n u n c a su p erio res a 400 as c ifra s ab so lu ta s n o rm a is re sp e c tiv a s; Osgood a c e ita como n ú m e ro s m édios n o rm a is os se g u in te s: 2% a 4% e 150 a 240. Em geral, e n tre ta n to , os valores co n siderados válidos, com fin a lid a d e s p rá tic a s, são as p e rc e n ta g e n s de 1% a 4% ; h á eo sinofilia r e la tiv a q u an d o a ta x a fôr su p e rio r a 5% e
a m o dificação a b so lu ta e stá p re se n te q u a n do são e n c o n tra d o s m ais do que 400 ou 500 células p o r m m 3.
Os eosinófilos tê m origem n a m ed u la óssea, conform e a evolução a d ia n te a ssi
n a la d a : eosinoblastos, m ielócitos eosinó
filos, m e ta m ie ló c ito s eosinófilos e e le m e n to s e n c o n trá v e is no sa n g u e p eriférico.
O período m édio de v id a dos eo sin ó fi los é, p a ra T h iers, de q u a tro h o ra s a seis dias; Osgood a d m itiu que essa fase te m a d u ra ç ã o de 8 a 12 dias, m as h a b itu a lm e n te e la é in te r p r e ta d a como c o rre sp o n d e n te a seis dias.
A origem n ã o m e d u la r dos eosinófilos já m ereceu cogitações. Foi le m b ra d a p o r que n a vigência de alg u n s estad o s p a to lógicos, esp e c ia lm e n te de n a tu re z a a lé r gica, ocorre eosin o filia tecid u al, sem a s e m e lh a n te a lte ra ç ã o sa n g ü ín e a . A fim de ex p lic a r essas condições, c h e g a ra m a ser c itad o s dois m ecan ism o s: a) d iapedese de eosinófilos circ u la n te s, que vão a c u m u la r- se em tecidos, a tra íd o s por tro p ism o p a r tic u la r; b) elab o ração local, a p a r tir de ou tro tip o de célula. No e n ta n to , a gênese m e d u la r é f u n d a m e n ta l e acú m u lo s focais podem ser devidos a in te n so q u im io tatism o positivo, capaz de in flu ir sôbre eosinófilos sangüíneos.
Q u an to à s funções d e se m p e n h a d a s p e los eosinófilos, a lg u m as tê m sido a p o n ta d as com o d ig n as de m enção. Como poli- m o rfo n u cleares, re a liz a m d iapedese m as são péssim os íag ó cito s. De m a n e ira ig n o ra d a , se ria m cap azes de d e s tru ir su b stâ n c ia s tó
-(*) L i v r e - d o e e n t e d e C l í n i c a d e D oe,n ças T r o p i c a i s o I n f e c t u o s a s d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U n i v e r s i d a d e de. S ão P a u l o . M êd i eo -c lie fe d o S e r v iç o d e D o e n ç a s T r a n s m i s s í v e i s d o H o s p i t a l d o S e r v i d o r P ú b l i c o E s l a d u a l d e S ã o P a u l o . P r o f e s s o r d e D o e n ç a s T r a n s m i s s í v e i s d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U n i v e r s i d a d e d e C a m p i n a s .
5 2 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — 1
xicas ou e s tra n h a s ao o rg an ism o ; o e n c o n tro d essas células, em n ú m e ro apreciável, em fluidos tecid u ais, n a c a m a d a ep ite lia l dos in te stin o s, no a p a re lh o re sp ira tó rio e n a pele, re fo rç a a convicção de que ta l fu n ç ã o d e sin to x ic a n te se ja re a l, co n v in do a in d a le m b ra r que B u n tin g sa lie n to u que p ro d u to s p ro v e n ie n te s d a d e stru ição de lin fó cito s ag em esp e c ific am e n te como quim iotáxicos, em relação aos eosinófilos. T a re fa d essen sib ilizan te ta m b é m é a t r i b u íd a aos eosinófilos, o que é sugerido p e la d istrib u iç ã o que êles a p re s e n ta m ; ês- ses c o n stitu in te s sa n g ü ín e o s p a rtic ip a ria m de reações h u m o ra is de tip o im unológico e re fe re n te s à p re se n ç a de elem en to s e s tr a n h o s ao o rg an ism o e, em especial, às p r o te ín a s in tro d u z id a s p elas vias d igestiva, p a re n te ra l, c u tâ n e a ou re s p ira tó ria , co n v indo s a lie n ta r que a reação esonófila n o ta d a após in je ç ã o de su b stâ n c ia s p ro tê i- cas faz com que se considere viável a in te rfe rê n c ia d as célu las em q u estão n a d e sin te g ra ç ão e rem oção dos elem en to s citados. Code e V a u g h n co n sid eram que os eosinófilos conduzem a h is ta m in a , a p a r t ir de locais on d e estão p re se n te s a n o r m a lid a d e s de c a u sa s alérg icas, p a r a o u tro s te rritó rio s orgânicos, re p re se n ta d o s p ela m u co sa in te s tin a l por exem plo, nos quais e la so fre ria in a tiv a ç ã o , p o r p a rtic ip a ç ã o d a h ista m in a se . P a r tiu de A yres e S ta rk e y a su g e stã o n o se n tid o de c o n sid e ra r os c rista is de C h a rc o t-L e y d en p ro te ín a s de-
xÀN&tos Aos Aos, eosY£\ói\\n%.
D ia n te do exposto é fá c il p e rc e b e r que a eosin o filia é ex pressão b a s ta n te c a r a c te rís tic a de reaçõ es de c a r á te r alérgico, e s ta n d o re g u la d a p o r siste m a do q u al p a r tic ip a m a h ip ó fise e as s u p ra rre n a is ; no que diz resp eito a processos infecciosos, re g u la ç ã o ta m b é m ocorre e d ep en d e d a in
flu ê n c ia dos se g u in te s fa to re s: re a ç ã o de ala rm e , a d re n a lin a , hipófise, ACTH, có r- te x d a s s u p ra rre n a is e corticóides. Sob êste ú ltim o aspecto, como tê rm o fin al, m a n ife s ta -s e d im in u ição do n ú m e ro de eosi nófilos no sa n g u e c irc u la n te .
A p e n e tra ç ã o de su b stâ n c ia s eo sin o tá- tic a s n o o rg an ism o c a u sa eosinofilia te c i- d ual, a q u al d esen cad eia e o sin o p en ia i n i c ia lm e n te sa n g ü ín e a e, depois, m e d u la r; e s t a ú ltim a m o d ificação d e te rm in a ex citação d a m ielopoiese eosinófila, com co n seq ü en te s a tu ra ç ã o no te rritó rio onde e stá si tu a d o o estím u lo e p o ste rio r eosinofilia
s a n g ü ín e a , q u a lific a d a como “de exces so” e in ib id o ra d a re fe rid a m ielopoiese, h a v e n d o e n tã o reequilíbrio.
Após essas su c in ta s considerações in tr o d u tó ria s, farem o s m en ção , esp ecificam en te, às c a u s a s d e e o s i n o f i l i a s a n g ü í n e a . F a to res d e se n c a d e a n te s dessa m odificação, que e n c e rra in d iscu tív el in te rê sse diagnóstico, estão a d ia n te en u m erad o s.
1) F i s i o l ó g i c a — É re la c io n a d a com m e n stru a ç ã o , gravidez, p a rto , esforço f í sico, relação se x u a l e período digestivo.
2) C o n s t i t u c i o n a l — A lterações d u r a douras, n o ta d a s em relação a indivíduos co n sid erad o s n ã o d o en tes e d ia n te d a a u sên cia de m otivos d e te rm in a n te s, são r o tu la d a s com o dêsse tipo. E v id e n te m e n te , c o r r e ta in te rp re ta ç ã o d e p e n d e rá de c u id a d o
sas ta r e f a s de exclusão.
3) N e u r o v e g e t a t i v a s — S itu açõ es n a s q u ais h á estim u la ç ã o v a g a i d ire ta ou vago- tc n ia g e n e ra liz a d a podem ex p licar a v e rific a ç ão de eosinofilia sa n g ü ín e a .
4) D e v i d a a a f e c ç õ e s a l é r g i c a s — No decurso de crises de a sm a b rô n q u ica, V al- le ry -R a d o t n o to u eosinofilia sa n g ü ín e a em 76% dos casos; re fe riu porém , que em ocasiões in d e p e n d e n te s d a s m e n c io n a d a s crises, poucos asm á tic o s exibem a a lte r a ção. Na vig ên cia de u rtic á ria é e n c o n trá v e l a m odificação h em ato ló g ica, de a té 20% a 30%, m as h a b itu a lm e n te ela é m o d e ra d a . E stu d o c o n c e rn e n te à e n x aq u eca n ão evidenciou co rrelação n ítid a e n tre essa m o-
õoaAxcVaAfe M o m W m eiA o e. eo^YSXCsi^Va,
a p reciaçõ es le v a d a s a efeito p o r ocasião de crises ra ra m e n te c o n tra ria ra m essa v e rificação , de acôrdo com B ezançon e B e r- n a rd .
5) D e v i d a a a g e n t e s t ó x i c o s o u m e d i c a m e n t o s o s — N este ite m cabe c ita r, e n tre o u tra s, as in flu ê n c ia s de m ú ltip lo s f a to res: cobre, chum bó, tálio, fósforo, benzol, a n ilin a , arsênico, p ilo c a rp in a , iodeto de potássio, sa licilato de sódio, a n tip irin a , ácido pícrico, álcool, a g e n te s vagotônicos re p re se n ta d o s p o r exem plo p e la d ig ita l e p ela acetilco lin a, h is ta m in a , em etin a, d ro gas b alsâm icas, tu b e rc u lin a , e stre p to m ic i- n a e c lo rp ro p am id a. M erecem m en ção es p ecial a propó sito d êste ite m os m e d ic a m e n to s à b ase de e x tra to s h ep ático s, que c o m u m e n te d e te rm in a m eosinofilias s a n g ü ín e a s d isc re ta s ou in te n sa s.
J a n . / F e v . , 1 9 7 0 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 5 3
sos de leu cem ia m ielóide crônica, p o d e n do se r e n c o n tra d a s inclusive fo rm a s jo v ens no sa n g u e periférico. T h ie rs c o n sid era que, n e ssa s situações, os p a c ie n te s fre q ü e n te m e n te e n c o n tra m -s e em fases a v a n ç a d a s da doença.
E osinofilia pode ser n o ta d a no sa n g u e de p a c ie n te s com policitem ia, como p a rte do a u m e n to global de d ife re n te s elem en to s figurados.
Após esplenectom ia,, ta m b é m é eviden- ciável eosin o filia sa n g ü ín e a , e sta n d o o fa to ju stific a d o , por M ays e M oncorps, pela co rrelação já c o n s ta ta d a e n tre h ip o fu n - ção esp lên ica e a u m e n to do n ú m e ro de eosinófilos circ u la n te s.
A a n o rm a lid a d e com põe o q u ad ro h e - m atológico d a leu cem ia eosinófila a g u d a ou crô n ica. M esm o à evolução de acom e- tim e n to s de c a r á te r agudo existe a b u n d â n c ia de fo rm a s m a d u ra s, as q u ais c h e gam , às vêzes, a p re d o m in a r sôbre as im a tu ra s , em tê rm o s n u m érico s. D am esh ek e G u n z c h a m a ra m a a te n ç ã o p a r a a possível o c o rrê n c ia de casos de le u cem ia eosinó fila a g u d a com p e rc e n ta g e m n o rm a l ou a p e n a s pouco ele v a d a de eosinófilos no san g u e , o n d e h á p ro e m in ê n c ia de e le m e n tos im a tu ro s; n a m e d u la óssea é viável que su ced a c irc u n s tâ n c ia id ê n tic a , se bem que a í a te n d ê n c ia ao c la ro p red o m ín io dos d ife re n te s tip o s de eosinófilos se ja m aio r. É n ecessário fris a r que le u cem ia eo sin ó fila é afecção c o n sid e ra d a r a r a e que p r e cisa ser m u ito c rite rio sa m e n te d ia g n o s tic a d a , após exclusão de d iv ersas e n tid a d e s m ó rb id as c o n fu n d ív eis e adoção de p a r â m e tro s rig o ro sa m e n te válidos, ta is com o v erificação de leucocitose com ou sem eo- sin c filia sa n g ü ín e a p e rs is te n te e p ro g re s siva, e x istê n c ia de a u m e n to g ra d u a l da im a tu rid a d e dos eosinófilos, d im in u ição do n ú m e ro de elem en to s m e d u la re s n o rm a is e c o n firm a ç ão an áto m o p a to ló g ic a .
7) D e v i d a a n e o p l a s i a s , r e t i c u l o c i t o s e s e h i s t i o c i t o s e s — Afecções neo p lásicas, p u l m o n ares, ósseas, o v a ria n a s ou que c o m p ro m e te m serosas, p o r exem plo, são m o ti- v a d o ra s de eosinofilia s a n g ü ín e a m as, a respeito, d u a s e v e n tu a lid a d e s p re c isa m ser d e sta c a d a s: as m e tá sta se s h e p á tic a s e a ex istê n c ia de necroses a c e n tu a d a s , no t u m o r in ic ia l ou em su as rep ercu ssõ es se c u n d á ria s. N essas situ a ç õ e s h á re a b so r- ção de p ro te ín a s d e sin te g ra d a s e a eosi
n o filia pode c o rre sp o n d e r a m a u p ro g nóstico.
M a ra n o n assin a lo u que eosinofilia é às vêzes p ercep tív el no sa n g u e de p a c ie n te s com c â n c e r in fectad o , de localização re ta l, fic a n d o viável a co n fu são d ia g n o stic a com d is e n te ria a m e b ia n a .
E n tre as reticu lo cito ses e as h istio c ito ses, a lg u m a s doenças, com o a m o léstia de H a n d -S c h u le r-C h ris tia n , a m icose fu n g ó i- de, de d e te rm in a d a s h istio rre tic u lo c ito se s e o lin fo g ra n u lo m a m aligno, são citáv eis como cap azes de g e ra r eosinofilia s a n g ü í n e a ; a ú ltim a m e n c io n a d a é d e sta c á v e l sob ta l p o n to de v ista, m as n a v e rd a d e n ã o c a u sa a a lte ra ç ã o c o n s ta n te ou co stu m ei- ra m e n te . H a v e ria eosinofilia, in te rp re ta d a a té m esm o como d e c o rre n te de estím u lo v agai, em 20% dos casos de do en ça de H odgkin, sendo que e la ,em geral, n ã o s u p e ra a ta x a de 20%, re fe re n te aos d i versos elem en to s fig u rad o s e leu co citário s
do sangue.
8) D e v i d a a i r r a d i a ç õ e s — No san g u e de in d iv íd u o s tra ta d o s p o r meio de ra d io te ra p ia , ocorre eosinofilia h a b itu a lm e n te d u ra d o u ra e p e rsiste n te e d a o rd em de 4% a 5%, às vêzes a tin g in d o n íveis de 8%. P a r a A u b ertin , em ta is condições o h e m o - g ra m a re v e la leu co p en ia, com n e u tro p e n ia e d isc re ta eosinofilia; n a v ig ên cia de a n e m ia .in d ic a tiv a de dep ressão m ed u lar, f r e q ü e n te m e n te é v erificáv el ta m b é m eosino- p en ia.
9) D e v i d a a, a f e c ç õ e s d e r m a t o l ó g i c a s — De in te n sid a d e v a riá v e l, eosinofilia é p erc e p tív e l com o d ec o rrê n cia de m ú ltip la s doen ças c u tâ n e a s , com o o pên fig o fo liá- ceo, a p soríase, o p ru rig o , o im petigo, o eczem a, a esporo trico se e a b lastom icose s u l-a m e ric a n a . De acôrdo com a opinião de Rocco, a a n o rm a lid a d e s a n g ü ín e a r e la cio n a d a com o pên fig o foliáceo é c o n s ta n te e p ro n u n c ia d a e n ão m a n té m coerência cem o período de d u ra ç ã o do processo m ó r bido.
eosinofi-5 4 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N<? 1
lia e o m esm o sucede q u a n to à m o d alid ad e c o n g ê n ita dêsse processo m órbido. O u tra s e n d c c rin o p a tia s são causas, o c a sio n a lm e n te. de eo sinofilia: a fo rm a v a g o tô n ica da doença de B asedow , a d istro fia adiposa h ip c fisá ria e a acro m eg alia.
11) D e v i d a a a f e c ç õ e s d i f u s a s d o t e c i d o c c n e c t i v c — P e ria rte rite nodosa, fe bre re u m á tic a em a tiv id a d e e d e rm a to m io - site são doen ças que podem d e te rm in a r eosinofilia sa n g ü ín e a e a p rim e ira m e n cio n ad a condiciona, fre q ü e n te m e n te , o a p a re c im e n to d essa a lte ra ç ã o , que ch eg a a a ssu m ir proporções sig n ificativ as.
12) D e v i d a a a f e c ç õ e s r e n a i s — Eosi- n c íilia sa n g ü ín e a às vêzes v ig en te no d e curso de n efro ses in d ic a ria a tiv id a d e da doença e, tam b ém , p a ra le la m e n te à d im i n u ição do te o r de co m p lem en to no sôro, o c a rá te r im unológico dêsse co m p ro m e ti m e n to re n a l. G lo m e ru lo n e frite s d ifu sas a g u d a s estão o ca sio n a lm e n te asso ciad as a eo sin c íilia s discretas, assim como n e fri- tes in te rstic ia is, devidas a re a ç ã o de h i- p ersen slb ilid ad e, com v ascu iite alérgica, e co m u m e n te d e se n c a d e ad a s pelo uso de d ro gas, com o a fe n a c e tin a .
13! D e v i d a a a f e c ç õ e s e c o n d i ç õ e s d i v e r s a s — N este item , co n sid eram o s in te re ssa n te c ita r a eosinofilia re la c io n a d a com a m ia ste n ia , a osteo m alácia, o r a q u i tism o, a an o x e m ia e x p e rim e n ta l e as fases pós-in íeccio sas.
Após processos infecciosos, p ercep ção de eosinofilia, a c o m p a n h a d a de lin focitose e de d u ra ç ã o fugaz, re p re s e n ta ria evidência de evolução favorável, e sp e cialm en te se e s teve p re se n te a n a e o sin o filia a n te rio r.
14i D e v i d a s a i n f e c ç õ e s — a) V iroses — No sa n g u e de. alg u n s d o en tes com i n fecções v iró tic a s h á eosinofilia, e sta n d o adiar*le co n signados co m e n tá rio s a re sp e i to: sa ra m p o — n a fase de in cu b ação e às vezes a c e n tu a d a ; v aric e la — de in te n s i dad e variáv el; p a ro tid ite ep idêm ica, h e r- pes z csier e doença de B o rn h o lm — g e ra l m e n te d isc re ta ; h e p a tite infeccio sa por vi::us-presente, em c e rta s o p o rtu n id a d e s, no p eríed o de cura.
b) P r o t c z o o s e s — No estágio agudo d a doença de C hagas eosinofilia s a n g ü ín e a é m u itc com um e m ais fre q ü e n te , h a b itu a l m en te, no fin a l do p rim e iro m ês em r e la ção ao início d as m a n ife sta ç õ e s clínicas; n ã o u ltra p a ssa , em geral, a p e rc e n ta g e m
de 20%. De acôrdo com a o pinião de Eze- quiel D ias, h a v e ria ta m b é m a u m e n to do teo r de eosinófilos no sa n g u e de ch a g á si- cos em fa se c rô n ica com. inclusive, v e rifi cação d a ex istê n c ia de m ielócitos c o rres p o n d e n te s n a circu lação p e rifé ric a ; ta is fa to s n ão são, e n tre ta n to , c o n sta ta d o s de m a n e ira ro tin e ira ou c o n sta n te m e n te .
A toxoplasm ose ad q u irid a , fo rm a lin - fo g la n d u la r, é ta m b é m c a u sa de eosino filia sa n g ü ín e a , g e ra lm e n te n ão m u ito p ro n u n c ia d a .
M aeffer, B illet e D o p ter re fe rira m -s e à o co rrên cia de eosinofilia sa n g ü ín e a , a té m esm o d u ra d o u ra e p e rsiste n te após a cu ra, ííin casos de d ise n te ria am e b ia n a .
Q u a n to à d is e n te ria b a la n tid ia n a , é lí cito le m b ra r que, no decurso d a m esm a, a eosinofilia s a n g ü ín e a pode c o n s titu ir in c o n sta n te m a s exclusiva c a ra c te rís tic a p e r tin e n te ao h e m o g ra m a .
A tias, ao a b o rd a r as relações e n tre eo~ sinofilia sa n g ü ín e a e e n fe rm id a d e s p a r a sitá ria s, friso u que a isosporose é a ú n ic a prctozcose in te s tin a l capaz de d e te rm in a r essa a lte ra ç ã o h em ato ló g ica. P esquisadores chilenos, e n tre os quais lem b ram o s Ja rp a , ju lg a m que eosinofilia c o n s ta n te e a c e n tu a d a faz p a rte do c o n ju n to de elem entos que com põem o c o n ju n to de a n o rm a lid a des c lín ic o -la b o ra to ria is c o n stitu in te s i a isosporose.
C h ag as re la to u que h á d im in u ição dc n ú m e ro de eosinófilos c irc u la n te s no i n í cio d as ascensões té rm ic a s em p a c ie n te s com m a iá ria e, peio c o n trá rio , elevação no fin a l dessas crises e nos períodos de ap i- rexia. P a r a g ch illin g , no d e co rrer dessa infecção os teo res de eosinófilos s a n g ü í neos so frem as m esm as a lte rn â n c ia s que d s
perceb id as a propó sito de doen ças in fe c ciosas feb ris em geral, h av e n d o d im in u i ções q u a n tita tiv a s p o r ocasião das elev a ções té rm ic a s e n o rm alizaçõ es ou a u m e n tos nos in te rv a lo s de a u sên cias de febre e n a s épocas de convalescença.
De acôrdo com K nowles, deve ser e n c a ra d a ccm o viável a p ercep ção de eosi- n o filia, inclusive m u ito n ítid a , no san g u e de pessoas com c a ia z ar, in d e p e n d e n te m e n te d a ex istê n c ia c o n c o m ita n te de h e lm in - loses.
fec-J a n . / F e v . , 1 9 7 0 K e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p .
cão fúngica. pode ser n o ta d a d isc re ta eo- sin o filia sa n g ü ín e a ; id ên tico fa to tem r e la ção com a ag ressão esp o ro tric ó tic a da pele.
d) E sp iroquetoses — Apenr.s a títu lo
de co m p lem en taeão , co n sid eram o s judícioso m e n c io n a r que o h e m c g ra m a de indivíduos com infecções esp ircq u etó sicas n ão m o stra h a b itu a lm e n te , eosinofilia.
e> Infecções b a c te ria n a s — E osinofilia é com am e m u ito e x u b e ra n te no san g u e de do en tes com e s c a rla tin a , m as assum e feição de a n o m a lia m o d e ra d a em casos de b le n o rra g ia , e sp ecialm en te no que co n cern e a m u lh e re s, e nos de h a n se n ía se , so b re tu d o após fase algo p ro lo n g a d a de evo lução.
15) D e v i d a a h e l m i n t o s e s — No que diz resp eito a êste item , ju lg am o s a p ro p ria d o tecer, de início, a lg u m as a p re c ia ções de c a r á te r geral, a n te s de a b o rd a r- m cs aspectos específicos a d ife re n te s h e l m intoses.
Após a in fe sta ç ã o , te m lu g a r leucoci- tcse, d e p e n d e n te de a u m e n to do n ú m ero de n eu tró filo s, e em seg u id a ocorre eo sin o filia, que ev id en cia te n d ê n c ia no sen tid o cie d im in u ição ou d e sap arecim en to , com o p a s sa r do tem po.
Em alg u m a s o p o rtu n id a d e s, em têrm o s tã o so m en te didáticos, podem os s a lie n ta r que o o rg an ism o como que se h a b itu a aos p a ra site s, pois m esm o em face a re in fe s- taçõ es co n tín u a s, são re g istra d a s eosinofi- lia s m enos in te n s a s que as e sp erad as.
O tem p o que m ed eia e n tre a in fe sta ç ã o e o início do a p a re c im e n to d a eosinofilia sa n g ü ín e a n ão é u n ifo rm e e d ep en d e do período de d esenvolvim ento e tipo do ciclo evolutivo dos d ife re n te s h elm in to s, por exem plo. Como ilu stra ç ã o , p a re c e o p o rtu n o re fe rir que, q u a n to à verm in o se devida ao A s c a r i s i u m b r i c o i ã e s , ela su rg e no sexto dia, m ais ou m enos, e n q u a n to que a r e la tiv a à ancilostom ose é p e rc e p tív e l no v i gésim o.
A n a tu re z a do p a ra sito é re a lm e n te f a to r m u ito im p o rta n te e d estacáv el. Os que d e te rm in a m agressões te c id u a is sem d ú v i d a g eram eosinofilias bem m a is a c e n tu a d a s que os que se localizam fu n d a m e n ta lm e n te n a luz in te stin a l.
A in te n sid a d e do p a ra sitism o in d is c u ti v elm en te c o n stitu i c irc u n s tâ n c ia d ig n a de
ênfase, m as condiciona a le m b ra n ç a do fen ô m en o p a ra d o x a l de Scíiiiling, que põe em foco a a u sê n c ia de c o m p o rta m e n to li n e a r, u m a vez que a tin g id a d e te rm in a d a situ ação , a m a io r d en sid ad e p a ra s itá ria po de c o í'ie sc o n d e r d im in u ição da eosinofilia.
A inda no â m b ito d êstes c o m en tário s p re lim in a re s, convém n ã o esquecer que in fecções a g u d a s c o n c o m ita n te s te n d e m a to r n a r m en o res eosinofilias p ré -e x iste n te s e que dro g as a n tip a r a s itá r ia s ativ as, sem nexo ccm su as e s tru tu ra s quím icas, d e te r m in a m às vêzes exacerbações eosinofílicas, a n te s de p o sterio res e com uns aten u a ç õ es.
A d ian te co m e n ta re m o s o que em geral sucede, sob o p o n to de v ista d a eosino filia sa n g ü ín e a , em relação a v á ria s h e l m in to se s: a) asc a rid ic se — d iscreta e co- m u m e n te in fe rio r a 1 2 % (Pessoa e M elra; F a ig u e n b a u m e e c l.) ; b) entero b io se ~ m o d e ra d a e h a b itu a lm e n te n ão su p e rio r a 10v- 'P e sso a e M eira; C osta e C o p p o );
c) estrcn g ilo id o se — no estágio crônico
tíessa verm in o se c o stu m e ira m e n te é da c rd e m de 15%; d) trico celafo se — n a o p i nião de B ecker e col. é p eq u en a, m as A tías d esta c o u que, em face a cases graves c h e ga a a tin g ir n íveis que su p la n ta m a ta x a de 30%; e) in fe sta ç õ e s por p la te lm in to s — so m en te a d ev id a à H y m e n o l e p i s n a n a m o tiv a ria a alte ra ç ão , co n fo rm e sa lie n to u Atías,- em c o n trap o sição ao que ocorre a prop ó sito das doenças c a u sa d a s por H y m e n o l e p i s d i m i n u t a , T a e n í a s o l i u m e T a e n i a s a g i n a t a , convindo le m b ra r que as p e rc e n ta g e n s atin g ív e is v a ria m de 8% a 15% e d ep en d em das id ad es dos p a c ie n te s (P e s soa e C o rrê a ); f) ancilo sto m o se — de a c o r do com F a ig u e n b a u m e R ieux é com um e o sc ila n te e n tre 10% e 25% .sofrendo a i n flu ê n c ia de protozooses associadas, como a m a lá ria e o ca la z ar, que a tu a ria m no s e n tid o de d im in u í-la (Mc V a il); g) esquistos- som ose m a n sô n ic a — no período toxêm ico é m u ito ele v a d a e p e rsiste n te , ch eg an d o , pelo c o n trá rio , a ser pouco expressiv a em fa se s p o steriores.
P a re c e necessário, n e s ta o p o rtu n id a d e , co n sig n a r o p o n to de v ista de V a rle ta e col, a resp eito d a cisticercose, que c a u s a ria a p e n a s eosin o filia liquórica, no d e curso de c o m p ro m e tim e n to do siste m a n e r voso, sem e s ta r re la c io n a d a com id ê n tic a
5 6 R e v . S c c , B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N ? 1
À evolução da ascaridiose, a in te n sid a d e m á x im a d a eosinofilia sa n g ü ín e a tem lu g a r, h a b itu a lm e n te , no vigésim o dia, m ais Ou m enos; a a lte ra ç ã o sofre c la ra a te n u a ção ou a té m esm o d e sa p a re ce p o ste rio r m e n te , q u an d o com eça a elim in ação de ovos de A s c a r i s l u m b r i c o i d e s p elas fezes. Q u an to à ancilostom ose, o início d a eosi n o filia é m ais tard io , como já referim o s; ao re d o r do trig ésim o d ia a a n o rm a lid a d e ê g e ra lm e n te m á x im a e, a p a r t i r do t e r ceiro mês, q u an d o su rg e a an e m ia , te n d e a diminuir e em algumas circunstâncias to rn a -s e au se n te , conform e m e n c io n a ra m
B oycott e H ald an e. No que co n cern e à
estrongiloidose, a eosin o filia sa n g ü ín e a co m eça a ser n o ta d a no fin a l do p rim eiro m ês e c o stu m e ira m e n te é m ais in te n s a p o r v o lta do q u ad rag ésim o dia, em re la ç ã o à época n a qual oco rreu a in fe sta ç ã o .
Às agressões te c id u a is m o tiv a d a s por h e lm in to s estão associadas, m u ito m ais co~ m u m e n te , eosinofilias sa n g ü ín e a s e x p re s sivas e a c e n tu a d a s . E n tre essas situações, é lícito d e s ta c a r alg u m a s: a d isto m ato se h e p á tic a , a triq u in elo se, a ascarid io se h e p á tic a de d ife re n te s m o d alid ad es e devidas à p a ssa g e m de la rv a s e à p re se n ç a de g ra - n u lo m a s ou atacessos, a h id a tid o se e os vário s tip o s de filarioses. A inda em co n e xão com essas p a ra sito se s que se a c o m p a n h a m de n ítid o s co m p ro m e tim e n to s de tecidos, co n sid eram o s valioso le m b ra r d uas c irc u n stâ n c ia s : o possível e n c o n tro de f o r m a s jo v en s de eosinófilos, n a c irc u la ç ão p e rifé ric a de indivíduos com triq u in e lo se e, tam b ém , a e v e n tu a l ascen são d a eosin o fi lia sa n g ü ín e a em v irtu d e de “d e sc a rg a s” de m ic ro filá ria s no sangue.
Nas m o d alid ad es re fe rid a s como a g u d as ou la rv á ria s de h elm in to se s, in te n s a s eo sin o filias sa n g ü ín e a s são p erceb id as e isso te m sucedido, p o r exem plo, no que diz re s p eito à ascaridiose, à estrongiloidose e à ancilostom ose.
O u tra c a u sa n o tó ria de expressivas eo sin o filias é a la rv a “m ig ra n s ” visceral, condição clín ic a m a is p e rtin e n te a c r ia n ças e a trib u ív e l à in g estão de ovos de n e - m a tó id e s do cão e do gato, d e n o m in ad o s T o x o c a r a c a n i s e T o x o c a r a c a t t i . Como m a n ife sta ç õ e s re la c io n a d a s com êsse p ro b le m a m édico, ocorrem , e n tre o u tra s, h e p a to - m egalia, esp lenom egalia, eru p ção c u tâ n e a , p n e u m o n ite e convulsão. As la rv a s dêsses
verm es são en c o n trá v e is em vários órgãos e os eosinófilos p re se n te s no sa n g u e podem ex ib ir c a ra c te re s dignos de m enção, pois, além de serem g ran d es, possuem c ito p la s- m a vacuolizado, no in te rio r do q u a l ficam visíveis g râ n u lo s de dim ensões v ariáv eis e m enos num ero so s que os p re se n te s em cé lu la s n o rm ais.
E o sinofilia sa n g ü ín e a d isc re ta e stá a s so ciad a à la rv a “m ig ra n s ” c u tâ n e a , que é afecção d e te rm in a d a por vários a g e n te s a n i m ados que lesam a pele e re p re se n ta d o s, inclusive, p o r la rv a s de h e lm in to s, ta is com o o A n c y l o s t c m a b r a z i l i e n s e e o A n c y -l o s t o m a c a n i n u m . Q u an d o ao processo está associado c o m p ro m e tim e n to p u lm o n a r ro - tu lá v e l com o sín d ro m e de L oeffler, o n ú m ero de eosinófilos no sa n g u e é, en tão , g e ra lm e n te b e m m aior.
16) D e v i d a a m i í a s e s — É de i n te n sid a d e c o n sid e ra d a como m u ito variável.
17) D e v i d a a d i f e r e n t e s c o n d i ç õ e s c l í n i c a s — N este item e fe tu a rem o s c o m en tá rio s relativ o s a m ú ltip la s situações, r e fe rid a s com o p n e u m o p a tia a lé rg ic a eosi- nofílica, p le u risia eosinofílica, a sc ite fugaz eosinofílica, sín d ro m e d a eosinofilia fa m i liar, eosinofilia id io p á tic a infecciosa, m e- n in g e n c e fa lite com eosin o filia re c id iv a n te e e n d o c a rd ite p a rie ta l fib ro p lástica.
A p n e u m o p a tia alé rg ic a eosinofílica, c la ra m e n te c a ra c te riz a d a por M endes e col., m a n ife s ta -s e m e d ia n te a p a re c im e n to de p n e u m o n ia de tip o in te rstic ia l, de esp le no m e g a lia em alg u m a s o p o rtu n id a d e s e de elev ad a eosinofilia sa n g ü ín e a . D iversas e n tid a d e s são tid a s como resp o n sáv eis p o r essa p n e u m o p a tia , m erecen d o c itação as seg u in te s: sín d ro m e s de L oeffler, de L eit- n e r e de W e in g a rte n ou eosinofilia tro p i cal ,a sm a b rô n q u ica, colagenoses re p re s e n ta d a s pelo lu p u s e rite m a to so dissem in ad o e feb re re u m á tic a , p re se n ç a de a c a ria n o s n a árv o re re s p ira tó ria e aco m e tim e n to s g e ra d o s p o r dro g as ou p o r su b stâ n c ia s in a la das.
J a n . / F e v . , 1 9 7 0 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 5 7
ções, m as é viável a verificação d a p r e se n ç a de e ste rto re s c re p ita n te s, como a in d a a e x istên cia de fe b ríc u la e de tosse c o n stitu i c irc u n s tâ n c ia reg istrá v e l. A eo sin o filia é m á x im a do oitavo ao décim o dias de doença, q u an d o a im ag em p u lm o n a r c o n s ta ta d a ao exam e radiológico está em fase de d e sa p a re cim e n to . Êste s ín d ro m e e stá v in cu lad o à p a rtic ip a ç ã o de u m a p a ra sito se , m a is fre q ü e n te m e n te re p re s e n ta d a p ela ascaridiose, se bem que v árias o u tra s h e lm in to se s possam ser, ta m b é m , r e la c io n a d a s com êle. E n tre ta n to , infecções m icro b ian as, a d m in istra ç õ e s de soros a n - titó x ico s e reações alé rg ic a s ao uso de m e d ic a m e n to s tê m sido, p o r seu tu rn o , co n sid e ra d a s com o e v e n tu a is fa to re s d e te rm i n a n te s . P a r a a devida elucidação do s ín drom e, a b o rd a g e n s de n a tu re z a p a ra sito ló - g icas devem ser s is te m à tic a m e n te re a liz a d as; lem bram os, porém , que elas podem r e s u lta r n eg a tiv a s, em face a ciclos h e lm ín - ticos a b o rta d o s ou à a tu a ç ã o de verm es in c a p a z es de desen v o lv er-se n a espécie h u m a n a .
Com põem o sín d ro m e de W e in g a rte n i n filtra d o s p u lm o n a re s crônicos eosinofílicos, m a n ife sta ç õ e s clín icas su g estiv as de b ro n q u ite ou de c a r á te r a sm a tifo rm e , evolução p ro lo n g ad a, episódios feb ris re c id iv a n te s, in te n s a p ro stra ç ã o , leucocitose, a c e n tu a d ís- sim a eosinofilia sa n g ü ín e a , e v e n tu a l m e lh o ra após te ra p ê u tic a a rse n ic a l e in s u cesso m ed icam en to so m e d ia n te em prêgo de com postos piperazín ico s. E ssa sín d ro m e foi ro tu la d a por W e in g a rte n como eosinofilia tro p ic a l ,em v irtu d e de fa to r de ordem geo g ráfica. A afecção é de c a rá te r a lé r gico e de etiologia in c e rta . H elm intoses, ta is como a estrongiloidose, a ascaridiose, a esquistossom ose e a filariose já fo ra m a p o n ta d a s como os processos d e te rm in a n tes, como a in d a a in flu ê n c ia de ac a ria n o s, do T o x o p l a s m a g o n d i i e a g e n te s do g ê n e ro T o x o c a r a chegou a ser m en cio n ad a. No d e term in ism o do síndrom e, im plicações raciais, reg io n ais e endocrinológicas, r e la tiv a s à s g lâ n d u la s su p ra rre n a is , m e re c e ra m p a ra le la m e n te re fe rê n cia s. P a r a M ohr, é m a is adequado d a r à eosinofilia tro p ic a l a d e n o m in a ç ã o que põe em relêvo o nom e de W ein g arten .
P le u rísia eosinofílica é e n c o n trá v e l no decurso de ac o m e tim e n to asm á tic o grave, do sín d ro m e de L oeffler e de infecções
fa rin g e a n a s pelo bacilo de F ried lü n d er. A êsse processo estão re la c io n a d a s eosinofi- lias sa n g ü ín e a d isc re ta e p le u ra l e x u b e ra n te .
A scite fugaz eosinofílica co rresp o n d e a processo a b d o m in a l agudo, m u ito doloroso, de etiologia n ã o esta b e le c id a e reg ressão rá p id a ; recid iv â n c ias são viáveis e, la b o ra to ria lm e n te , h á eosin o filias san g ü ín ea, a sc ític a e m e d u la r.
E x istê n c ia de a u m e n to do n ú m e ro de eosinófilos no sa n g u e de v ário s m em bros de u m a m e sm a fa m ília, sem que e ste ja m p re se n te s m a n ife sta ç õ e s clínicas, é v e r if i cação e n q u a d rá v e l no sín d ro m e de eosino filia fa m ilia r, a n a lisa d o , e n tre outros, por B astai.
S ín d ro m e febril, de etiologia a té ag o ra n ã o d e te rm in a d a e co m p o sta de b ro n q u i te, ex am e radiológico do tó ra x n o rm al, e le vados n ú m ero s de eosinófilos no sa n g u e e n a m ed u la óssea e d iscreto e n fa rta m e n to g a n g lio n a r, h e p a to m e g a lia e esp len o m eg a- lia, pode ser ro tu la d a como eosinofilia idio- p á tic a infecciosa. A evolução dêsse tip o de a c o m e tim e n to p a r a a c u ra é e sp o n tâ n e a .
Em alg u n s d o en tes ocorre m e n in g o en ce- fa lite eosinofílica rec id iv a n te , re la c io n a d a com a p a rtic ip a ç ã o de a g e n te s alerg izan tes, como o A n g i o s t r o n g y l u s o a n t o n e n s i s , como ta m b é m à in g estão de peixes nos quais ic tio to x in a s são a b u n d a n te s.
E o sinofilia sa n g ü ín e a é a lte ra ç ã o à s v e z e s p erc e b id a em p a c ie n te s com e n d o c a r- d ite p a rie ta l fib ro p lá stic a de Loeffler, co n s titu íd a p o r g rav e in su fic iê n c ia c a rd ía c a , ta q u ic a rd ia , sôpro sistólico ap ical, ritm o de galope, a u m e n to d a á re a c a rd ía c a, h e p a to m e g a lia e e sta d o de a n a s a rc a . O a u m e n to do n ú m e ro de eosinófilos e s ta ria
vin cu lad o à etiologia de n a tu re z a p a r a s i tá ria , sendo que filarioses ou d oença de C h ag as são condições a p ro p ó sito le m b rá - veis.
5 8 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N ° 1
FED ERA ÇÃ O LA TINO-AM ERICANA
DE PA R A SíTÕ LG G O S (FL A P )
SEGUNDO CONGRESSO LA TIN O -A M ER I CANO DE PARASITOLOGIA
17 a 19.de setem bro, 1970
CIDADE DO MÉXICO
A F e d eração L a tin o -a m e ric a n a de P a - rasitólogos teve seu p rim eiro C ongresso em S a n tia g o do C h i l e em 1967 sobre a P re s i
dência do D r. A m a d o r N egiim e. Os n o v o s •
d ire to re s da F e d eração fo ra m nom eados n e s ta o p o rtu n id a d e :
P re sid e n te : D r. F ran cisco B iagi, México V ice-P resid en tes: D r. D avid B otero, Co
lôm bia
D r. H ugo L u m b reras, P e ru
S e c r e t á r i o - T e s o u r e i r o: D r. Jo rg e Tay, M é
xico
Devido ao fa to do D r. B iagi e s ta r no m o m en to a tu a l tra b a lh a n d o n a O rg a n iz a ção M u n d ial de S aúde, U n id ad e de E n fe r- d m iad es P a r a s itá r ia s em G en eb ra, o D r. D avid E otero, da F a c u ld a d e de M edicina, U niversidade de A ntioquia, M edellin, Co lôm bia, a ssu m iu a p re sid ê n c ia .
O próxim o C ongresso L a tin o -a m e ric a n o no México (17-19 de setem b ro de 1970) re a - liz a r-se á logo depois do segundo C o n g res so In te rn a c io n a l de P a ra sito lo g ia em W a s h in g to n (6 a 12 de setem b ro de 1970), p a ra fa c ilita r a a ssistê n c ia a am bos.
T ôda a c o rre sp o n d ê n c ia e os resum os o’os tra b a lh o s devem ser dirigidos a:
D r. Jo rg e T ay
U n iv ersid ad e N acio n al de Mexico E scuela de M edicina
A p a rta d o : 20372 M exico 20, M EXICO.
I I C O N G R ESSO B R A SIL E IR O DE M íC R O B IO L O G IA
R e a liz a r-s e -á em São Paulo, n a Cidade u n iv e rs itá ria — C o n ju n to das Químicas, de 27 a 30 de ju lh o de 1970, o II C ongres so Brasileiro de M iero b io lo g ia. É a se g u in te a p ro g ra m a ç ã o :
S i m p ó s i o s
— En sinod e Mierobiologia P r o í . AMADEU CURY
— Aspectos microbioiógicos da I n d ú s tr ia de alim ento s
P r o í . P AS C HO AL MUCTOLLO
— Ecologia m ic ro b ia n a
— P ro í. V7ÍLSON CHAGAS D 5 ARAÚJO — M ieotoxinas
D r. ADHEMAR PURCHIO
— Poliomielite
D r. ROBERTO ARAÚJO MOURA
— Fisiologia e Bioquímica dos m ic ro o rg a nism os
P i o í . L. R. TRAVASSOS
C o n f e r ê n c i a s
— T um ores e vírus
D r. MÁRIO V. FERNANDES
— Im unolo gia dos T r a n s p la n te s D r. NELSON F . MENDES
— Iso la m e n to e P u rificação de gens em b a c té ria s
D r. WALTER COLLI
T e m a s l i v r e s
I n f o r m a ç õ e s:
A T U A L I Z A Ç Ã O
FUNDAMENTOS BIOQUÍM ICOS DA HEREDITARIEDADE
IV — M odo
d e
A ç ã odo M a te ria l H e re d itá rio *
P . A . O t t o * *
b) C ontrole q u a lita tiv o d a sín tese p ro tê ic a
N um a p rim e ira fase d a sín te se p ro tê i ca o DNA serv iria como m olde p a r a a fo r m ação de u rn a su b s tâ n c ia de alto pêso m o le c u la r d e n o m in a d a ácido ribonuclêico m en sag eiro (m R N A ).
A h id ro ltse do mRNA fornece as se g u in te s su b stâ n c ia s (fig. 20):
O mRNA consiste n u m e n c a d e am e n to de 5’-rib o n u cleo tíd io s (ácido 5’-ad en ílico , ácido 5’-citidí!!co. ácido 5’-g u a n ílic o e á c i do 5’-u rid ilic o ). Não possui, como o DNA, u m a e s tr u tu r a d u p la, sendo co n stitu íd o so m en te por um fila m e n to de a ç ú c a r-ío s - fa to (R P n), a c a d a -molécula de a ç ú c a r se p re n d e n d o u m a base n itro g e n a d a (fig. 21):
C ada resíd u o de a ç ú c a r (D -ribose) l i g a-se a dois g ru p a m e n to s fo sfa to a tra v é s de seus átom os de carb o n o 3’ e 5’; as p e n - toses lig a m -se ao n itro g ê n io d a posição 9 dos a n é is p u rín ico s ou ao n itro g ê n io d a posição 3 dos a n éis p irim id ín ico s a tra v é s de seu átom o de carb o n o 1’. Ligações de
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Fig. 20
Fig. 21
1 " 1 T r a b a l h o cio S e r v i ç o d e P e s q u i s a s e E x p e r i m e n t a ç ã o d o I n s t i t u t o N a c i o n a l tío C â n c e r — S e c ã o d e I m u n o l o g i a e S e l e ç ã o d e A n i m a i s d e A n i m a i s d e L a b o r a t ó r i o ( C h e f e : D r. S y l v i o T h a l e s T ô r r e s ) . ( * * ) — P r o f e s s o r C o n f e r e n c i s t a d e G e n é t i c a d a F a c u l d a d e d e C i ê n c i a s M é d i o a s d a U .E .G . — M é d i c o d o
6 0 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N ° l
re sso n â n c ia podem se e stab elecer e n tre b ases ou g ru p o s de b ases co m p le m e n ta res d a m esm a ca d e ia p o lirrib o n u c le o tíd ic a (o p a re a m e n to se d á de m odo se m e lh a n te ao rue ocorre e n tre as d u as hem im o lécu las do DNA, sendo que a u ra c ila — an álo g o - e s tru tu ra l p re c u rso r d a tim in a — p a re ia com a a d e n in a ) .
N um a fase im e d ia ta m e n te a n te rio r à m oldagem do mRNA pelo DNA, 5’-rib o n u - cleotídios e x iste n te s n o n ú cleo d a célula e sin te tiz a d o s p rè v ia m e n te p o r e sta a p a r tir de n u trie n te s são a tiv a d o s sob a fo rm a de 5’-trifo sfo rrib o n u c le o síd io s n a p re se n ç a
de um siste m a fo rn e c e d o r de e n e rg ia e de en zim as específicas.
N a fase de sín te se p ro p ria m e n te d ita do mRNA (Weiss, Stevens, H urw itz, 1961), os 5’-trifo sfo rrib o n u c le o síd io s são polim e- riz a d c s sob a fo rm a de 5’-rib o n u cleo tíd io s p o r u m a enzim a, a R N A -polim erase, se rv in do como m olde p a ra ta l p o lim erização u m a h em im o lécu la de DNA; essa h em im o lécu la de DNA o rig in a u m a m olécula de mRNA que lh e é e x a ta m e n te c o m p le m e n ta r em seq ü ên cia de b ases.
P a r a ex em p lificar, to m e -se o se g u in te exem plo (fig. 22):
1 /2 DNAS. X - L 1
□ z z r x i z n
C J T T X I
s—** — -""N
h
r r r m .. J...I. i i 1 J. 1
mRNA'__
J a n . / F e v . , 1 9 7 0 R e v , S o c . B r a s . M e d . T r o p . 6 1
Como se vê n o esquem a a n te rio r, u m a d a s m e ta d e s do DNA serve com o m olde p a r a a in c o rp o ra ç ão dos 5’-trifo sfo rrib o n u - cleosídios. A R N A -polim erase prom ove a co n d en sação do p rim eiro g ru p a m e n to fo s fa to de c a d a 5’-trifo sfo rrib o n u cleo síd io com a o x id rila do carb o n o 3’ d a p en to se do trifo sfo n u cleo síd io a n te rio r j á in c o rp o ra d o sob a fo rm a de 5’-rib o n u cleo tíd io , após as bases dos trifo sfo n u cleo síd io s h a verem p a re a d o com as b ases c o m p le m e n ta - res d a h em im o lécu la do DNA. Os dois ú l tim o s g ru p a m e n to s fo sfa to de c a d a trifo s fonucleosídio são lib erad o s sob a fo rm a de p iro fo sfato .
N a sín te se in vivo so m en te u m a h e m i m o lécu la do DNA serve como m o ld ad o r p a r a o mRNA, o que pode ser p ro v ad o ele g a n te m e n te p ela se g u in te ex p eriên cia: ro m p e n d o -se a m o lécu la do DNA de um d e te rm in a d o o rg an ism o pelo calor em dois fila m e n to s e a d ic io n a n d o -se mRNA dêsse m esm o organism o, so m en te u m a d as m e ta d e s do DNA se com plexifica com o mRNA
(h íb rid o s mRNA-DNA) m e d ia n te o p a re a - m e n to de bases c o m p lem en tares.
O mRNA obtido i n v i t r o nesse siste m a s in te tiz a n te D N A -d ep en d en te d ifere do mRNA obtido in vivo por p o ssu ir u m a es tr u t u r a h elico id al se m e lh a n te à do DNA. N as ex p eriên cias de h ib rid iz a ç ã o com o DNA que lh e serviu como te m p la te fo rm a com plexos com am bos os fila m e n to s do DNA.
O mRNA possui um pêso m o lecu lar que v a ria de 150.000 a 2.000.000, c o rre sp o n d e n te a u m a seq ü ên cia de v á ria s c e n te n a s de resíd u o s de nucleo tíd io s. O d iâ m e tro de su a m olécula v a ria de 10 a 15 A e o seu c o m p rim en to to ta l a tin g e v alo res g e ra l m e n te ac im a de 1.000 A. P ossui u m a c o n s ta n te de se d im e n ta ç ã o g e ra lm e n te m en o r que 30s e co n stitu i, em b a c té ria s, cêrca de 5-10% do RNA to ta l da célula.
A sín te se in v itro do RNA foi o b tid a p e la p rim e ira vez em 1955 p ela equipe de O choa, u sa n d o -se u m a en zim a e x tra íd a de b a c té ria s A zotobacter v in elan d ii, a fosfo- rila se p o lin u cleo tíd ica, en zim a essa que d isp e n sa um D N A -tem p late e que u tiliz a 5’-difosfonucleosídios. E ssa en zim a polim e- riz a n ã o só m is tu ra s d ife re n te s dos q u a
tro 5’-difosfonucleosídios como ta m b é m
difosíonucleosídios de um só tipo. A f u n ção d a enzim a no vivo p ro v a v e lm e n te está
re la c io n a d a com a d e g ra d a ç ão de p o lirri- bonucleotídios, já que a re a ç ã o é re v e rsí vel.
Após h a v e r sido sin te tiz a d o (n a cro n ia - tin a ) , o mRNA, c u ja seq ü ên cia de bases se ria c o m p le m e n ta r à a p re s e n ta d a pelo seg m en to de DNA que lh e o rie n to u a s ín
tese, u n ir-s e -ia , no c ito p la sm a d a célula, aos ribossom as, g râ n u lo s de ribo n u cleo - p ro te ín a s resp o n sáv eis p ela sín te se p ro - têica.
Os ribossom as são e s tru tu ra s globulares
co m p o stas de p ro te ín a s (40%) e RNA
(60% ). O RNA ribossôm ico de b a c té ria s E. coli, c u ja sín te se é ta m b é m d irig id a por a lg u m a região c o m p le m e n ta r de DNA, p o s
sui pêsos m o lecu lares de 500.000 ou
1.200.000 (c o n sta n te s de se d im e n ta ç ã o de 16s e 23s re sp e c tiv a m e n te ) e c o n stitu i cêrca de 85-90% do RNA to ta l d a célula (o mRNA c o n stitu i, como j á foi dito, so m e n te cêrca de 5-10%, m a s isto devido à su a in sta b ilid a d e , já que a p ro d u ção de m RNA e a de RNA ribossôm ico são q u a n tita tiv a m e n te s e m e lh a n te s ) .
Os ribossom as ativos n a biossíntese
p ro tê ic a em b a c té ria s são os d en o m in ad o s ribossom as 70s, c u ja s u n id a d e s (30s e 50s) p odem se r dissociadas m e d ia n te v a ria ç ã o n a c o n c e n tra çã o de íons M g + -|-; g e ra l m e n te d a sín te se de u m a ú n ic a p ro te ín a p a rtic ip a m n ã o ribossom as sim ples, m as agreg ad o s ribosso m ais (polissom as ou po- lirrib o sso m as) cujo m eio de u n iã o seria um fila m e n to de mRNA (fig. 23):
Fig. 23
6 2 R e v . S e c . B r a s . M e d . T r o p . V o i . I V — N " 1
duzindo u m a cad eia p o lip ep tíd ica co m p le ta . m e d ia i'te um siste m a b a s ta n te com plexo.
As bases do mRNA ligado aos rib o sso m as estabelecem , n u m a seg u n d a fase d a sín te se p ro tê ic a (a p rim e ira fase co m p re e n d e ria a rnoldagem d irig id a do mRNA e su a m ig ração p a r a os rib o sso m a s), lig a ções de re sso n â n c ia com bases com ple- m e n la re s de um o u tro tipo de RNA, o sRNA (RNA solúvel ou de tra n s fe rê n c ia ) .
O sRNA é um ácido ribonuclêico de baixo yêso m o lecu lar (c êrca de 24.000) e c o n s ta n te de se d im e n ta ç ã o 4s, co n ten d o u m a seqüência de cêrca de 70 resíd u o s de 5’-rib o n u cleo tíd io s e c o n stitu in d o cêrca de 5-10% do RNA to ta l de células b a c te ria - n a s. D iversas bases pouco com uns nos á c i dos ribonuclêicos tê m sido e n c o n tra d a s fre q ü e n te m e n te no sRNA e p ro v av elm en te re su lta m de m odificações in d u zid as enzi- m à tic a m e n te d a s q u a tro b ases A, C, G e U após a fo rm a ç ã o d a cad eia p o lirrib o n u - ::e o tíd ic a (c u ja sín te se ta m b é m é d irig i d a por a lg u m a reg ião g e n é tic a co m p le m e n ta r de D N A ): p se u d o -u rid in a , 6 -m etil- a m in o -p u rin a , 5 -m e til-u ra c ila ( tím in a ) , etc.
Èsse tipo cie ENA c a ra c te riz a -se f u n d a m e n ta lm e n te p o r possuir u m a seq ü ên cia te rm in a l -C-C-A , cujo resíd u o de ácido
5’-ad en ílico pode se p re n d e r a um a m in o á c i- do, a tra v é s d a co n d en sação do g ru p a m e n to oxidrílico d a carfcoxiía d este com a oxi- d rila lig a d a ao carb o n o 3’ d a D -rib o se. O tipo de am in o ácid o que se lig a ao sRNA está n a d ep e n d ê n c ia de u m a seqüência de nucleo tíd io s (p ro v àv elm en te trê s) em a l g u m a p a rte d a cad eia p o lirrib o n u e le o tid i- ca. P a ra e x p licar a especificidade sRN A / am inoácido, Zubay, b asead o no fa to de que o sRNA possui u m a e s tr u tu r a (p a rc ia l m e n te ) helicoidal, propôs que o sRNA f u n
cional (sRNA capaz de se lig a r a um
am in o á c id c ) re s u lta de um d o b ra m e n to a p ro x im a d a m e n te ao meio de u m a cad eia p o lirrib o n u cleo tíd ica, fican d o trê s n u c le o tídios de localização m é d io -c a te n a r com as •'ases expostas e capazes de p a r e a r com as bases c o m p le m e n ia res do mRNA e tíe "sco n h ecer o tipo de am in o ácid o que se lig a ao resíd u o te rm in a l de ácido 5’-a d e - nílico de su a cadeia. As dem ais b ases f i c a ria m in a tiv a d a s por p o n tes de h id ro g ê nio eme se esta b e le c eria m e n tre as bases e o m p ie m e n ta res d a alç a a ç ú c a r-fo s fa to e a cad eia fe c h a r-s e -ia m e d ia n te o p a re a - m e n to d a c íto sin a do te rc e iro resíduo de n u cleo tíd io d a seq ü ên cia te rm in a l -C -C -A com a g u a n in a que f a r ia p a r te do re sí- iiio de n u cleo tíd io te rm in a l d a o u tra e x tre m id a d e d a c a d eia (fig. 24):
ferceío codificador meaio cat enâr complementar ao
tric UUU do mRNA
resíduo P- mina!
íercet o RfOH)—"fer— m
ina!---cadeia pcíirribonucleot
í-dica dobrada funcional mente e contendo cêrca d s 70 resíduos de nuclec
íídios
g H J sítio de união com
oarni-í f coacido phe
J a n . / F e v . , 1 9 7 0 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 6 3
A ligação do sRNA ao a m in o ácid o d á - se a tra v é s d a s seg u in tes reações (fig. 25): A en zim a (a m in o a c il-R N A -sin te tase ) resp o n sáv el pela a tiv ação e p e la tr a n s f e rê n c ia de am in o ácid o s é a lta m e n te espe c ífica n ã o só p a r a o tipo de am in o ácid o como ta m b é m p a r a o tipo de sRNA (um sRNA d is tin g u ir-s e -ia fu n d a m e n ta lm e n te de o u tro pela seq ü ên cia de bases no t e r -c e t o f u n -c i o n a l situ a d o h ip o tè tic a m e n te n o meio d a c a d e ia ) .
E stab elecid as as ligações e n tre os te r- cetos fu n c io n a is dos diversos sRNA (c a r regados c a d a u m com u m tip o de am in o - ácido) com as bases e x p o stas do mRNA nos ribossom as, fin a lm e n te , n u m a te rc e ira fase d a sín tese p ro tê ic a , devido à ação d a enzim a p e p tíd io -p o lim erase, te r - s e - ia o e n c a d e a m e n to o rd en ad o dos am in o ácid o s
(fo rm ação d as ligações c a rb a m ín ic as,
crescim en to d a ca d e ia p o lip e p tíd ic a e li b eração d a p ro te ín a em su a e s tr u tu r a p r i m á ria ) .
E studos re c e n te s sugerem que a fo rm a ção do com plexo (ribossom a-m R N A -sR N A / aa) é u m a re a ç ã o en z im á tic a , sendo n e cessário, além d a enzim a, G T P (cujo p a pel n êsse m ecan ism o a in d a p e rm a n e c e o b s c u ro ).
Fig. 25
6 4 R e v . S o e . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N ,: 1
O crescim en to d a c a d eia p o lip ep tíd ica d á -se a p a r tir do a m in o ácid o N -te rm in a l, sendo o últim o am in o ácid o in c o rp o ra d o o C -te rm in a l; a c a d eia p o lip e p tíd ic a in c o m p le ta que se e stá fo rm a n d o p erm a n e c e p rê sa ao sRNA cujo am in o ácid o foi o ú l tim o (n) a ser con d en sad o a té o m o m e n to em que o g ru p a m e n to am ín ico do a m i noácido seg u in te (n + 1 ) tra z id o p o r o u tro sRNA (n + 1 ) se c o n d en sa com o g ru p a m e n to carboxílico do am in o ácid o (n ), q u an d o e n tã o o sRNA (n) pode se so lta r
e sp o n ta n e a m e n te do com plexo (mRNA-
rib o sso m a ), p e rm a n e c en d o a cad eia
poii-mRNA) a d ic io n a ra m u m a m is tu ra dos i n g re d ie n te s n ecessário s p a r a a sín te se p ro - tê ic a : c o n stitu in te s de E. coli obtidos p o r u ltra c e n trifu g a ç ã o (fraçõ es co n ten d o r i- bossom as, sRNA e e n z im a s ), siste m a fo r n e c e d o r de e n e rg ia (ATP, e tc .) , íons m e tálico s (Mg + + , K + , e tc .), G T P e a m in o á - cidos ro tu la d o s com Cxl; e stu d a n d o depois a in c o rp o ra ç ão re la tiv a dos am inoácidos m a rc a d o s n a s cad eias p o lip e p tíd ic a s o b ti d as, o código genético foi sendo d e c ifra do, ao m esm o tem p o que se re c o n h e c ia a ig u a ld a d e 3 b ases = 1 a m in o ácid o n a sua
tra d u ç ã o (fig. 28):
mi s t u r a de d i f o s - t or r i bonuc l eos í di oE
f r e q ü ê n c i a t eór i c a dos t er c et os
URPP ( 5 n / 6 )
5/ 6 x 5/ 6 x 5/ 6 = 3. 25/ 216
25/ 216
25/ 216
5/ 216
5/ 216
5/ 216
1/ 216
5 /6 x 1 /6 x 1 /6 =
1 /6 x 1 /6 x 1 /6
p e p tíd ic a p rê sa ag o ra ao sRNA ( n + 1 ) ; q u an d o te rm in a a le itu ra do código mRNA pelos sRNA (q u an d o n ã o h á m a is a m in o á cido p a ra ser in c o rp o ra d o ), é lib e ra d a a c a d e ia p o lip e p tíd ic a c o m p le ta Oíig. 26).
P o lim erizan d o u m a m is tu ra de d ifo s- fonucleosídios de proporções conhecidas, u sa n d o a en zim a fo sforilase p o lin u cleo tí- dica, as equipes de N iren b erg e O choa co n
se g u ira m sin te tiz a r ácidos ribonuclêicos
c u ja seq ü ên cia de bases po d ia ser d e te r m in a d a te o ric a m e n te . P o r exem plo (fig. 27) :
Às cad eias p o lirrib o n u c le o tíd ic a s s in te tiz a d a s in v itro (e que fu n c io n a m como
No exem plo c itad o a n te rio rm e n te (s ín tese de um RNA fo rm ad o pelo e n c a d e a - m e n to de resíd u o s de ácido u ridílico e ácido gu an ílico n a s proporç,es de 5/6 e 1/6 re sp e c itv a m e n te ) foi observado que a in c o rp o ra ç ão re la tiv a de fe n ila ia n in a e ra se m e lh a n te à fre q ü ê n c ia UUU; UUG. UGU e GUU fo ra m resp o n sab ilizad o s p ela codi ficação dos a m in o ácid o s cisteín a, v a lin a e leu c in a ; UGG, GU G e GGU in c o rp o ra v a m g licin a e trip to fa n o ; G G G n ão in c o rp o ra va am in o ácid o algum .
J a n . / F e v . , 1 9 7 0 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 6 5
c ompos i ç ão ar bi t r ár i a da mi s t ur a de di f os f or r i bo-
nuc l eos í di os
-nXRPF
f
f os f or i l as e pol i nuc l eo
t í di c a
pr ev i s ão t eór i c a das s e qüênc i as nuc l eot í di c as
no pol í mer o
pr opor ç ão de c ada t i po de ami noác i do i nc or po
r ado
c él ul a ( E. c ol i )
homogenei z aç ão
f
ul t r ac ent r i f us r aç ão
J
ami noác i dos mar c ados ( G1^)
ae.r
GTP
ATP, et c ( s . f . e. )
i n c u b a ç ã o a 3 7 ° C
( t 3 0 m i n ) 7aa- ^- aa2- a a j - a a ^ - . . . - et c
c adei a pol i pept í di c a
J
am in o ácid o s
a rg ala asp apN cys gl u gluN
giy
h is ileu leu lys m e t p h e pro ser t h r try ty r vaite rc e to s fu n c io n a is (mRNA) CUG CAG CCG GUC GAA GCC CUA GCA
UAA CUA CAA GUU
AUG AAG UAC AAC GU G GAG GCG AUC ACC UUA AAU CAU
UUC CCU UGU UAU
AUA AAA AGU UUU UCU CUC CAC CCC CUU ACG UCC UCA ACA CCA UG G
AUU ACU UUG
A o rd em e x a ta dos n u cleo tíd io s em c a da te rc e to n ã o é co n h ecid a (exceto, o b v ia m e n te , p a r a UUU, AAA e CCC) e os re s u l ta d o s a p re se n ta d o s n a ta b e la são a p e n a s e x p e rim e n ta is (N irenberg e t ai., R oberts, W a h b a e t a l . ) .
Como se vê, existem vários te rc e to s p a r a c a d a am in o ácid o , o que n ão é de se e s tr a n h a r m uito, já que existem so m en te 20 am inoácidos codificados g e n è tic a m e n te e 64 tip o s diversos de a rra n jo s d as q u a tro bases n itro g e n a d a s, q u a n d o to m a d a s trê s a três!
AAA AAC AAG AAU ACA AGA AUA CAA GAA UAA CCC CCA CCG CCU CAC CGC
CUC GAG ACC GCG GCC GUG UCC AGG G G G CGG GGA UGG GGC UUU GGU UUA
UUC ACG UUG ACU UAU AGC UCU AGU
UGU AUC AUU AUG ’CUU CAG GUU CAU
6 6 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I V — N ? 1
O processo de re c o n h e c im en to n e m por c a u sa disso deix a de ser específico: só não se ria específico se existissem v ário s am i- noácidos capazes de se c o m b in arem com um único sRNA.
Um asp ecto in te re s s a n te que foi n o ta do, n a q u estão de e x istire m v ário s te r c e - tos co d ificadores p a r a c a d a tipo de am i- noácido, é que tu d o se p a ssa com o se o rec o n h e c im en to fôsse deg en erad o d e n tro de certo s p a d rõ e s: n ã o im p o rta ria m r e a l m e n te os terceto s, m as sim d u p las “m o d i fic a d a s ” de n u cleo tíd io s: p o r exem plo, em p a la v ra s de mRNA, o am in o ácid o ácido g lu tâm ico eqüivale aos te rc e to s AAG ou AUG; é como se o que im p o rta sse r e a l m e n te p a ra re c o n h e c er o a m in o ácid o fô s se n ã o a seq ü ên cia AAG ou AUG, m a s so m e n te a d u p la “m o d ific a d a ” A.G.
As p rin c ip a is e ta p a s d a b io ssíntese p ro - têic a podem ser re su m id a s no se g u in te e s q u em a (fig. 29):
Foi d ito no início do p re se n te tra b a lh o que o DNA e ra a su b s tâ n c ia resp o n sáv el pelo a p a re c im e n to e p e la tra n sm issã o dos c a ra c te re s biológicos n a q uase to ta lid a d e dos o rg an ism o s vivos. Os o rg an ism o s vivos onde o DNA n ã o é o m a te ria l genético são a lg u n s v íru s (m osaico do tab aco , poliom ie- lite, etc.) que n ã o o possuém , sendo nêles e n c o n tra d o som ente, a lé m do envoltório protêico, u m tip o de RNA d e n o m in ad o RNA v iral, que fu n c io n a ria como mRNA p a ra a sín tese de c áp su las p ro tê ic a s e que, n a p re se n ç a de u m a en zim a m ed ia d o ra , se ria capaz de o rig in a r, p o r u m processo de m oldagem , u m a m olécu la de RNA com
p le m e n ta r, m olécu la e sta cap az p o r su a vez de serv ir como te m p la te p a ra a p ro dução de n o v as p a rtíc u la s do RNA viral.
