Linfócitos T naive alojam-se nos órgãos linfáticos secundários, onde podem encontrar antigénios apresentados por células dendriticas maduras em moléculas MHC classe I ou classe II e serem activados. Isto resulta na expanção da pool de linfócitos especificos para um antigénio e na diferenciação destas células em linfócitos efectores e de memória:
Proteinas antigénicas que atravessam as barreiras epiteliais são capturadas por células dendriticas imaturas e transportadas para os nodos linfáticos, e os antigénios que entram no sangue são capturados pelas células dendriticas e levados para o baço. Se estes patogénios estiverem associados a PAMPs, como ligandos para os TLRs, as células dendriticas são activadas e induzidas a expressar co- estimuladores como proteinas B7 na superficie da célula. As células dendriticas que encontraram micróbios e interanlizaram os seus antigénios começam a maturar e a migrar para as zonas de células T dos órgãos linfáticos secundários como os nodos linfáticos.
Assim, a partir daqui, o processo de activação das células T ocorre do seguinte modo:
As células T naive a as células dendriticas são levadas para as zonas de células T por quimiocinas que activam o receptor de quimiocinas CCR7;
Quando alcançam estas áreas de células T, as células dendriticas apresentam antigénios em moléculas MHC e também expressam co-estimuladores que podem fornecer sinais secundários às células T naive;
Quando uma célula T naive com a especificidade correcta reconhece antigénios, na forma de complexos péptido-MHC, e recebe sinais via a interacção de B7 com receptores de co- estimuladores na célula T, essa célula T naive é activada.
Células T estimuladas por antigénios que receberam o sinal 1 através do receptor de antigénio e o sinal 2 via receptores de co-estimuladores podem ser induzidas a secretar citocinas e a expressar receptores de citocinas. A citocina interleucina-2 (IL-2) fornece sinais autocrinos a células T activadas, levando à
expansão de clones especificos para o antigénio, e, em conjunto com outras citocinas produzidas pelas células T e outras APCs, também estimula a diferenciação das células T em células efectoras e de memória. Algumas destas células T activadas deixam os órgãos linfáticos onde a activação ocorreu e entram na circulação. Outras células T CD4+ ficam no órgão linfático, onde ajudam linfócitos B a diferenciarem-se em plasmócitos.
Depois, as células T efectoras reconhecem antigénios em órgãos linfáticos ou em tecidos não-linfáticos periféricos e são activados a desempenhar as suas funções efectoras. Estas células são capazes de migrar para qualquer local de infecção ou inflamação. Aqui, estas células encontram de novo o antigénio para o qual são especificos e respondem de modo a eliminar a fonte de antigénio:
As células T efectoras CD4+ subgrupos expressam moléculas membranares e secretam citocinas que activam (ajudam) macrófagos a matar micróbios fagocitados. Algumas células T CD4+ helper continuam nos órgãos linfáticos e ajudam células B a diferenciar-se em células que secretam anticorpos para ligar a antigénios;
Linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTLs), as células efectoras do subgrupos CD8, matam células infectadas e tumores, células que apresentam antigénios associados a MHC classe I.
As células T de memória são uma população expandida de células T especificas para antigénios que são capazes de responder rapidamente a antigénios e diferenciar-se em células efectoras que eliminam o antigénio. Em geral, a activação de células T de memória dependenapenas da ligação do TCR, e sinais secundários co-estimuladores não são necessários nesta etapa de diferenciação.
A resposta das células T decai depois do antigénio ser eliminado. Este decaimento é importante para que o sistema imune retome o estado de descanso, ou homeostasia. Isto acontece principalmente porque a maioria das células T activadas por antigénio morrem por apoptose pois, enquanto o antigénio é eliminado, os linfócitos são privados de estimulos de sobrevivência que são normalmente fornecidos prlo antigénio e por co-estimuladores e citocinas produzidos durante as reacções inflamatórias ao
A sequência de eventos nas respostas das células T CD4+ e CD8+ são fundamentalmente semelhantes. No entanto, existem bastantes diferenças na iniciação e culminação destas respostas.
Activação dos Linfócitos T CD4
+A diferenciação dos linfócitos T CD4+ naive em células efectoras da imunidade mediada por células requer o reconhecimento do antigénio e co-estimulação. A iniciação das respostas imunes mediadas por células requer que as células T CD4+ e os antigénio que elas reconhecem estejam presentes no mesmo tecido linfóide ao mesmo tempo. Isto é alcançado pela recirculação de células T naive e pelo transporte de antigénios para os órgãos linfáticos:
Células T naive migram do sangue para órgãos linfáticos, de um órgão linfático para outro, e de novo para o sangue, até que encontrem o antigénio para o qual eles expressam receptores especificos;
O antigénio é entregue nos nodos linfáticos pela drenagem linfática e ao baço pelo sangue;
As células dendriticas têm um papel importante na recolha de antigénios nos locais de infecção e na migração através dos vasos linfáticos até aos nodos linfáticos. Durante a sua migração para os nodos linfáticos, as células dendriticas maturam e tornam-se eficientes células apresentadoras de antigénios (APCs).
Depois, a activação das células T CD4+ naives requer a apresentação de antigénios pelas células dendriticas. Assim que se encontram nos nodos linfáticos, as células dendritica apresentam péptidos derivados de proteinas antigénicas endocitadas em associação com moléculas MHC classe II a células T CD4+ naive:
Reacções imunes mediadas por células T CD4+ são elicitadas por proteinas antigénicas de micróbios extracelulares que são ingeridos pelas células dendriticas, ou por proteinas antigénicas soluveis que são administradas com adjuvates, no caso das vacinações, e recolhidas pelas células dendriticas;
Estes antigénios microbianos ou soluveis são internalizados em vesiculas pelas células dendriticas e apresentadas em associação com moléculas MHC classe II.
Alguns quimicos introduzidos atraves da pele também elicitam reacções de células T, deignadas “contact sensitivity reactinos”. Acredita-se que estes quimicos se ligam e modificam proteinas próprias, criando novos determinantes antigénicos que são apresentados a células T CD4+ ou CD8+.
Em adição à apresentação de antigénios, as células dendriticas respondem a estruturas microbianas pela expressão de altos niveis de co-estimuladores, como proteinas B7-1 e B7-2, que fornecem sinais secundários para a activação de células T, e pela secreção de citocinas como IL-2, que estimula a deiferenciação de células T. Os sinais co-estimuladores são geralmente essenciais para a activação e diferenciação das células T CD4+, sendo as CD8+ menos dependentes.
A proliferação das células T em resposta ao reconhecimento do antigénio é mediada principalmente por uma via de crescimento autocrina, na qual a célula T que responde secreta as sua citocinas promotoras do crescimento e também exprime receptores superficiais para essas citocinas. O principal factor de crecimento autocrino da maior parte das células T é a IL-2:
A produção de IL-2 e a expressão de receptores de alta afinidade para a IL-2 requer o reconhecimento do antigénio por células T especificas tal como co-estimulação;
Assim, as células que reconhecem antigénios produzem IL-2 e também respondem preferencialmente a esta citocina, assegurando que as células T especificas para o antigénio são as que mais proliferam.
O resultado da proliferação de células T naive é a expansão clonal, que gera a partir de uma pequena pool de linfócitos naive especificos o grande numero de células necessária para eliminar o antigénio. Estes numeros decaem rapidamente enquanto o antigénio é eliminado e, depois da resposta imune retroceder, o numero de células de memória sobreviventes especificas para o antigénio é na ordem de 1 em 104.
Enquanto os antigénios são eliminados, várias células T activadas morrem por apoptose, fornecendo assim um mecanismo homeostático que leva o sistema imune ao seu estado basal de descanso depois na infecção ser eliminada. Algumas das células T que proliferaram diferenciam-se em células efectoras e outra progenia de linfócitos T estimulados por antigénios diferenciam em células de memória, que apresentam grande tempo de vida e respondem rapidamente a antigénios.
Activação das Células T CD8
+A activação de células T CD8+ naive também requer reconhecimento de antigénios e sinais secundários, mas a natureza dos sinais secundários é diferente da das células CD4+. Para serem estimuladas a se proliferar e diferenciar em CTLs efectoras, células T CD8+ naive devem reconhecer péptidos antigénicos associados a MHC classe I e também encontrar co-estimuladores nas APCS ou sinais fornecidos pelas células T helper.
As células dendriticas também têm um papel importante na activação de células T CD8+ naive:
A resposta das células T CD8+ é elicitada por péptidos microbianos que estão presentes no citosol de células infectadas e são apresentados por moléculas MHC classe I. Os micróbios que produzem antigénios citosólicos são tipicamente virus, que expressam proteinas no citoplasma de células infectadas;
As células T CD8+ têm de responder também a algumas bactérias fagocitadas e virus se esses micróbios ou suas proteinas antigénicas forem transportadas para fora dos fagossomas para o citosol.
Células dendriticas que expressam esses antigénios citosólicos são capazes de activar células T CD8+ naives, do mesmo modo que iniciam as respostas das células T CD4+
Contudo, a indução da resposta das células T CD8+ tem um problema especial porque o antigénio que estas células reconhecem pode ser poduzido num tipo de célula que não é uma APC profissional e não é capaz de activar células T naive. De modo a iniciar a resposta, o antigénio tem acesso à via MHC classe I das células dendriticas. As células dendriticas têm a especial habilidade de capturar e ingerir células infectadas por virus ou tumorais, e apresentar os antigénios virais ou tumorais a células T CD8+ naives:
Nesta via, os antigénios ingeridos são transportados das vesiculas para o citosol, donde os péptidos entram na via classe I, uma caracteristica unica das células dendriticas e designada de
apresentação cruzada.
A activação completa das células T CD8+ e a sua diferenciação em CTLs funcionais pode requerer a participação de células TH CD4+. Isto é, as células TH fornecem “sinais secundários” às células T CD8+. O
requerimento de células TH pode variar de acordo com o tipo de exposição do antigénio:
No cenário de uma resposta imune inata forte a um micróbio, se APCs profissionais estão directamente infectadas pelo micróbio, ou se a apresentação cruzada de antigénios microbianos é eficiente, a ajuda das células TH CD4+ pode não ser necessária;
Células TH CD4+ podem ser necessárias para a resposta das CTLs a infecções de virus latentes,
transplantes de órgãos, e tumores, sendo que todos tendem a gerar reacções imunes inatas fracas.
As células TH podem promover a activação de células T CD8+ através de vários mecanismos:
Células TH podem secretar citocinas que estimulam a diferenciação de células T CD8+;
Células TH estimuladas por antigénios expressam um membro da familia de TNFs designado
ligando CD40 (CD40L), que se liga a CD40 nas APCs e activa estas APCs a serem mais eficientes na estimulação da diferenciação de células T CD8+.
Os efeitos das células TH parecem ser principalmente na diferenciação de células CD8+ em células de
memória mais funcioanis, e menores nas expansão clonal inicial e no desenvolvimento inicial das CTLs. Antes da exposição ao antigénio, a frequência de células T CD8+ naives especificas para qualquer antigénio de 1 em 105 a 106 linfócitos. A seguir à exposição ao antigénio, o numero de células T CD8+ especificas para esse antigénio aumenta para mais de 1 em 10.
Estudos em ratinhos revelaram uma grande expansão não esperada de células T CD8+ durante a fase aguda de infecções com micróbios intracelulares. Apesar de ter sido mais dificil quantificar a expansão de células T CD4+ estimulada por antigénios, ela parece ser muito menor à expansão clonal das células T CD8+:
Isto seria de esperar, porque CTLs CD8+ desempenham as suas funções efectoras atacando directamente células infectadas, enquanto células TH CD4+ unicas secretam citocinas que
activam várias células efectoras como macrófagos e, assim, um numero bastante maior de CTLs são necessárias para a imunidade protectiva.
Várias citocinas funcionam como factores de crescimento para dirigir a expansão clonal das células T CD8+. Estas incluem IL-12, IL-15 e IL-7.