Outras categorias de proteinas para além do complexo TCR na superficie das células T contribuem de um modo principal na activação e diferenciação dos linfócitos T:
Co-receptores – representam uma categoria de proteinas membranares que aumentam a sinalização do TCR. Os seus nomes referem-se ao facto de estes ligarem moléculas MHC e, assim, reconhecem uma parte dos mesmo ligandos (complexos péptido-MHC) como os receptores de antigénios;
Receptores de co-estimuladores – representam um grupo de proteinas que também apresentam sinais activadores a células T, mas estas proteinas, em contraste com os co- receptores, reconhecem moléculas nas APCs que não fazem parte dos complexos péptido-MHC. Os receptores de quimiocinas e citocinas são também de grande importância para as respostas das células T, por exemplo.
CD4 e CD8: Co-receptores Envolvidos na Activação das Células T Restritas a MHC
As CD4 e CD8 são proteinas das células T que ligam regiões não polimórficas das moléculas MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante a activação das células T:
As células T αβ maduras expressam ou CD4 ou CD8, mas não ambos;
As CD4 e as CD8 interagem com moléculas MHC classe II e classe I, respectivamente, quando os receptores de antigénios das células T reconhecem especificamente complexos péptido-MHC nas APCs.
A principal função das moléculas CD4 e CD8 encontra-se na tradução de sinal no momento de reconhecimento do antigénio. Para além disso, reforçam a ligação das células T às APCs. Como as CD4 e as CD8 participam em conjunto com os TCR no reconhecimento de moléculas MHC e na activação das células T, são designadas co-receptores.
As CD4 e CD8 são glicoproteinas transmembranares membros da superfamilia Ig, que medeiam funções semelhantes a estas:
CD4 – expressa como um monómero na superficie de células T periféricas e timócitos e está presente nos fagócitos mononucleares e em algumas células dendriticas. Apresenta quatro dominios Ig-like extracelulares, uma região hidrofóbica transmembranar e uma cauda citoplasmática altamente básica com cerca de 38 aminoácidos. Os dois dominios N-terminal Ig- like da proteina CD4 ligam ao dominio β2 não polimórfico das moléculas MHC classe II;
CD8 – a maior parte existe como heterodimeros mantidos por pontes dissulfito compostos por duas cadeias relacionadas designadas CD8α e CD8β. Ambas as cadeias apresentam um unico dominio Ig-like extracelular, uma região hidrofóbica transmembranar e uma cauda citoplasmática altamente básica com cerca de 25 aminoácidos de comprimento. O dominio Ig da CD8 liga-se ao dominio α3 não polimórfico das moléculas MHC classe I. Algumas células T expressam homodimeros CD8αα, mas este parece funcionar de modo semelhante.
A ligação selectiva das CD4 às moléculas MHc classe II e das CD8 às moléculas MHC classe I assegura que as células T CD4+ respondem a péptidos antigénicos associados a classe I e que as células T CD8+ respondem a péptidos antigénicos associados a classe II. A separação das respostas das células T CD4+ e CD8+ a estes diferentes grupos de antigénios ocorre devido às especificidades dos CD4 e CD8 a diferentes classes de moléculas MHC:
CD4 liga-se a moléculas MHC classe II e é expresso em células T cujos TCRs reconhecem complexos de péptidos e moléculas MHC classe II. A maior parte das células T CD4+ restritas a classe II são células TH produtoras de citocinas e funcionam na defesa do hospedeiro contra
micróbios extracelulares que são ingeridos por macrófagos ou são reconhecidos por anticorpos de modo a serem eliminados;
CD8 liga-se a moléculas MHC classe I e é expresso em células T cujos TCRs reconhecem complexos de péptidos com moléculas MHC classe I. A a maior parte das células T CD8+ restritas a classe I são CTLs, que servem para erradicar infecções por micróbios intracelulares que residem no citoplasma de células infectadas;
Algumas células T CD4+, especialmente em humanos, funcionam como CTLs, mas mesmo estas são restritas a classe II.
Os papeis essenciais das CD4 e CD8 nas respostas funcionais das células T foram demonstradas por vários tipos de experiências:
Anticorpos especificos para CD4 selectivamente bloqueiam a estimulação de células T restritas a classe II pos antigénios e APCs, e anticorpos para CD8 selectivamente bloqueiam a morte de células alvo por CTLs restritas a MHC classe I;
Se genes TCR α e β forem isolados de um clone de célula T CD4+ e transfectado para outra linha de células T que não expressam CD4, a linha transfectada não responderá a APCs que carregam o antigénio classe II relevante associado. A resposta é restaurada de o gene CD4 for cotransfectado com os genes TCR. O mesmo é observado relativamente à relação CD8/classe I;
Uma APC que não apresenta moléculas MHC não é capaz de apresentar antigénios a ou activar células T. A habilidade de activar células T é restaurada pela transfecção da APC com moléculas MHC normais mas não pela transfecção de moléculas MHC nos quais os locais de ligação de CD4 ou CD8 não polimórficos estão mutados;
Ratinhos KO que não apresnetam CD4 ou CD8 não contêm células T maduras restritas a classe II ou classe I, respectivamente, porque estes co-receptores têm um papel importante na maturação das células T no timo.
As CD4 e CD8 participam nos primeiros eventos da tradução de sinal que ocorre depois do reconhecimento pela célula T de complexos péptido-MHC nas APCs. Estas funções de tradução do sinal são mediadas por por tirosinas cinases especificas de células T que está não covalentemente mas fortemente associada com as caudas citoplasmáticas das CD4 e CD8. A associação destas cinases com estas moléculas é necessária para a maturação e activação das células T:
Quando uma célula T reconhece complexos péptido-MHC via os seus receptores de antigénios, interacções simultânea de CD4 ou CD8 com as moléculas MHC leva o co-receptor e a sua cinase associada para próximo do complexo TCR;
A cinase fosforila os residuos de tirosina dos ITAMs das cadeias CD3 e ξ, iniciando a cascata de activação das células T.
A N T I C O R P O S E A N T I G É N I O S
Os Anticorpos
Os anticorpos são as proteinas de ligação ao antigénio presentes nas membranas das células B e secretadas pelos plasmócitos:
Anticorpos ligados à membrana conferem especificidade antigénica às celulas B, sendo a proliferação especifica para antigénios das células B causada pela interacção deste anticorpo com os antigénios;
Anticorpos secretados circulam no sangue, onde servem como efectores para a imunidade humoral procurando e neutralizando antigénios ou marcando-os para eliminação.
Todos os anticorpos partilham caracteristicas estruturais, ligam-se ao atigénio e participam num numero limitados de funções efectoras. Aqueles que são produzidos em resposta a um antigénio
A maior parte dos antigénios são complexos e contêm diferentes determinantes antigénicos, e normalmente o sistema imune responde a estes pela produção de anticorpos para vários epitopos no antigénio. Esta resposta requer o recrutamento de vários clones de células B. As suas respostas são anticorpos monoclonais, sendo que cada um liga especificamente um unico determinante antgénico. Em conjunto, estes anticorpos monoclonais constituem a resposta por anticorpos séricos policlonal e heterogénea contra um antigénio imunizantes, no sangue.